注射用盐酸川芎嗪冻干制剂的冷冻干燥方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种注射用盐酸川芎嗪冻干制剂的冷冻干燥方法，属于医药制剂领 域。
【背景技术】
[0002] 注射用盐酸川芎嗪具有抗血小板聚集，并对已聚集的血小板有解聚作用。此外本 品尚有扩张小动脉、改善微循环和增加脑血流量，从而产生抗血栓和溶血栓的作用。临床上 用于治疗缺血性心脑血管病如脑供血不足、脑血栓形成、脑栓塞及其它缺血性血管疾病如 冠状动脉粥样硬化性心脏病、脉管炎等。
[0003] 盐酸川芎嗪最先是从中药川芎中提取具有活血化瘀功能的有效成分，为一种生物 碱单体的盐酸盐，其化学结构为四甲基吡嗪，现已经实现人工合成，川芎嗪具有对已聚集的 血小板有解聚作用。能够扩张小动脉、改善微循环和增加冠脉、脑血流量，提高心肌耐缺氧 能力等，盐酸川芎嗪在中国药典中类别为血管扩张药。
[0004] 盐酸川芎嗪疗效确切、安全，在上世纪八十年代先后有片剂和注射液上市，广泛用 于临床，治疗各种缺血性心脑血管疾病，能够改善微循环、改善血液流变学等，另外还具有 治疗肾衰、妊娠高症、眼底病等多方面的作用。
[0005]中国药典在1977版就已收载了盐酸川芎嗪的原料及小容量注射剂；规格为2ml; 40mg，随着冷冻干干燥工艺的逐渐成熟，冻干制剂的优点越来越突出，注射用盐酸川芎嗪冷 冻干燥工艺能够更好的保障产品稳定性。因此冷冻干燥技术在盐酸川芎嗪制剂上产得到广 泛的应用。
【发明内容】
[0006] 本发明的一个目的是提供注射用盐酸川芎嗪冻干制剂的冷冻干燥方法。
[0007] 本发明的第二个目的在于提供注射用盐酸川芎嗪冻干制剂的制备方法。
[0008] 本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
[0009] -种注射用盐酸川芎嗪冻干制剂冷冻干燥方法，该方法包括如下顺序的步骤 a_c:
[0010] 步骤a，预冻；
[0011] 步骤b，(TC以下的升华，去除83%以上的水分；
[0012] 步骤c，(TC~30°C的升华，保温时间不能超过2小时。
[0013] 进一步，所述步骤a预冻过程包括快速降温及升温及保持温度恒定的步骤；更进 一步，所述步骤a预冻过程包括先快速降温，然后升温，再降温的过程，该过程重复1~3 次；其中优选，在一次降温、升温再降温的过程中，首次降温过程为温度由50°C至20°C之间 降至-30°C至_50°C之间，降温速率为0. 2~1°C/min;升温过程为温度由-30°C至_50°C之 间升温至升至_24°C，升温速率为1~2°C/min;第二次降温过程为温度由-24°C降至_30°C 至-50°C之间，降温速率为0. 2~1°C/min，更进一步优选升温后保温20~40min，第二次 降温后保温180~300min。
[0014] 进一步，步骤b过程中要去除90 %以上的水分；
[0015] 进一步，步骤b升华过程加入惰性气体；
[0016] 进一步，步骤b包括以预冻步骤的温度为起点的多次升温及保持温度恒定的步 骤，也可以包括再降温的过程；更进一步优选为，先以1~2°C/min的速度的升温至-20°C， 保温30~40min，再以2~5°C/min的速度升温至-10°C，保温10~12h，最后以0. 01~ 0. 1°C/min的速度升温至-6°C，升华结束。其中，步骤b真空度为10~30pa;所述惰性气 体可以为氮气。
[0017] 进一步，步骤c为0°C~25°C的升华，保温时间不能超过1小时；
[0018] 进一步，步骤c不加入惰性气体。
[0019] 所述盐酸川芎嗪冻干制剂在冷冻干燥先前包括如下制备过程：
[0020] 步骤1，取盐酸川芎嗪和辅料，加入注射用水，搅拌均匀；
[0021] 步骤2,将步骤1制得的溶液过滤，得到中间体，调节pH至酸性，除菌，灌装。
[0022] -种注射用盐酸川芎嗪冻干制剂的制备方法，该方法包括如下步骤：
[0023] 步骤1，取盐酸川芎嗪和辅料，加入注射用水，搅拌均匀；
[0024] 步骤2,将步骤1制得的溶液过滤，得到中间体，调节pH至酸性，除菌，灌装；和
[0025] 步骤3,步骤2灌装后进行冷冻干燥，制得注射用盐酸川芎嗪冻干制剂；
[0026] 其中冷冻干燥该包括如下顺序的步骤a-c:
[0027] 步骤a，预冻；
[0028] 步骤b，(TC以下的升华，去除83%以上的水分；
[0029] 步骤c，(TC~30°C的升华，保温时间不能超过2小时；
[0030] 进一步，所述步骤a预冻过程包括快速降温及升温及保持温度恒定的步骤；更进 一步，所述步骤a预冻过程包括先快速降温，然后升温，再降温的过程，该过程重复1~3 次；其中优选，在一次降温、升温再降温的过程中，首次降温过程为温度由50°C至20°C之间 降至-30°C至-50°C之间，降温速率为0. 2~1°C/min;升温过程为温度由-30°C至-50°C之 间升温至升至_24°C，升温速率为1~2°C/min;第二次降温过程为温度由-24°C降至_30°C 至-50°C之间，降温速率为0. 2~1°C/min，更进一步优选升温后保温20~40min，第二次 降温后保温180~300min。
[0031] 进一步，步骤b过程中要去除90 %以上的水分；
[0032] 进一步，所述步骤b升华过程加入惰性气体；
[0033] 进一步，步骤b包括以预冻步骤的温度为起点的多次升温及保持温度恒定的步 骤，也可以包括再降温的过程；更进一步优选为，先以1~2°C/min的速度的升温至-20°C， 保温30~40min，再以2~5°C/min的速度升温至-10°C，保温10~12h，最后以0. 01~ 0. 1°C/min的速度升温至-6°C，升华结束。其中，步骤b真空度为10~30pa;所述惰性气 体可以为氮气。
[0034] 进一步，步骤c为0°C-25°C的升华，保温时间不能超过2小时；
[0035] 进一步，步骤c不加入惰性气体。
[0036] 进一步，步骤1所述辅料选自氢氧化钠、盐酸、甘露醇、糖苷、乳糖、碳酸钠、碳酸氢 钠中一种或几种；
[0037] 进一步，步骤1加入注射用水的温度为50~70°C;更进一步，为55~65°C;
[0038] 进一步，步骤2经过药用炭进行，步骤2药用炭的用量为0. 1~0. 5% (W/V);调节 pH值至2. 0~3. 0。
[0039] 本发明的有益效果在于：①预冻过程采用反复降温、升温再降温的工艺并控制降 温速率，其形成的特定冰晶结构较之单纯的快速降温的冰晶要大一些，待上部冰晶升华后 留下较大的通道，有利于下部升华水汽的溢出，提高整个一次升华速率，较好、较快的去除 水分；且该步骤能有效地改变溶质及溶媒冰晶结构、使制品失去刚性、解决快速冻结过程中 裂瓶问题；②由于盐酸川芎嗪具有挥发性，在冷冻真空干燥过程中易挥发，导致含量下降， 本发明特定的升华和干燥步骤能够控制盐酸川芎嗪在冷冻真空干燥过程中挥发量，保持含 量稳定；③升华过程加入惰性气体，掺气过程形成对流，克服真空条件下无对流热交换的缺 点，使热分布更均匀，能够提高升华速率，增加产品均一性和稳定性。
[0040] 本发明冷冻干燥方法同样适用于在冷冻干燥过程易发生裂瓶以及由于挥发性导 致含量下降的的药物。
[0041] 实验例1预冻工艺考察
[0042]1、实验目的：考察冷冻干燥过程中的预冻过程
[0043] 2、实验方法：
[0044] (1)注射用盐酸川芎嗪冻干粉针样品制备过程：取实施例1制备的灌装、半压塞产 品单元三批，标记为样品1、2、3,分别置于冷冻干燥机中，进行冷冻干燥，待冻干结束后，部 分充氮气，微真空下全压塞，出箱后乳盖密封，得注射用盐酸川芎嗪冻干粉针。
[0045] (2)预冻过程：本发明冷冻干燥包括三个步骤，步骤a预冻过程、步骤b升华过程、 步骤c干燥过程。本实验考察步骤a的不同控温方案影响终产品的情况（样品1、2、3分别 按方案一、二、三进行预冻）；步骤b、c条件保持不变。步骤b为升华过程：使用惰性气体掺 气，真空度控制20pa;控温程序为：15分钟内，温度从-40°C升高_20°C，保温40分钟；5分 钟内，温度从-20°C升至-KTC，保温12小时；120分钟内，温度从-KTC升至-6°C，升华结 束；步骤c为干燥过程：停止掺惰性气体，30分钟内温度从-6 °C升至25 °C，保温60分钟，干 燥结束。
[0046] 步骤a预冻过程：
[0047] 方案一：105分钟内，由常温降至_40°C;保温240分钟；
[0048] 方案二：30分钟内，由常温降至-40°C; 15分钟内，由-40°C升至_24°C，保温30分 钟；30分钟内，温度降至-40°C，保温240分钟；
[0049] 方案三：105分钟内，由常温降至-40°C;15分钟内，由-40°C升至_24°C，保温30 分钟；30分钟内，温度降至-40°C，保温240分钟。
[0050] 各样品于步骤b结束后测定水分和盐酸川芎嗪含量，并于步骤c结束后测定水分 和盐酸川芎嗪含量以及冻干制剂成型效果。实验结果见表1。
[0051] 3、实验结果：
[0052]见表1。
[0053] 表1不同预冻过程对产品质量的影响
[0054]
[0055] 上述实验结果表明：
[0056] 方案一 ：500支样品有20支裂瓶，产品含量符合规定，其水分在5%~10%不符合 规定；
[0057] 方案二：500支样品有2支裂瓶，产品