川芎嗪及其可药用盐的一种新用途
【专利摘要】本发明涉及川芎嗪及其可药用盐在医药领域的一种新用途，具体地说是在制备抗NSAIDs相关性溃疡药物中的应用。本发明的发明人惊奇地发现，川芎嗪及其可药用盐对NSAIDs引起的消化道溃疡具有出乎意料的治疗作用，因此，可以用于制备抗NSAIDs相关性溃疡的药物。
【专利说明】
川芎嗪及其可药用盐的一种新用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及化学药品领域，尤其涉及川芎嗪及其可药用盐在制备抗NSAIDs相关性溃疡药物中的应用。
【背景技术】
[0002]非留体抗炎药(NSAIDs)是全球使用最多的药物种类之一，大约每天有3000万人在使用。随着NSAIDs广泛使用，其引起的溃疡(即NSAIDs相关性溃疡)也越来越受到各界人士关注。虽然NSAIDs相关性溃疡仍属消化性溃疡之列，但多年实践证明，NSAIDs相关性溃疡与其他常见的消化性溃疡仍存在一定区别，如:根除Hp对NSAIDs相关性溃疡影响较小；NSAIDs相关性溃疡的临床症状往往较常规消化性溃疡患者轻但出血等严重事件的发生率较高；NSAIDs相关性溃疡患者胃酸水平不高，某些对常规消化性溃疡有效的药物如胃酸中和药、H2受体拮抗剂对此类患者疗效较差，甚至无效等。上述不同，使得NSAIDs相关性溃疡有其特殊性，常规消化性溃疡治疗方案对NSAIDs相关性溃疡治疗效果并不理想，成为“世纪难题”。
[0003]目前，NSAIDs相关性溃疡的治疗药物仅限米索前列醇和质子泵抑制剂(PPI)，但这二种药物各有其不足:米索前列醇具有较高的腹痛、腹泻发生率，患者依从性较差，停药者较多，且由于其价格高昂，应用受限；以奥美拉唑为代表的质子泵抑制剂无论是消除Hp、治疗消化性溃疡包括NSAIDs相关性溃疡都表现出较好的临床疗效，但其对胃酸分泌有较强的抑制作用，长期使用质子泵抑制剂会造成患者胃酸分泌不足从而导致消化不良以及其他与胃酸分泌抑制相关的并发症(如高胃泌素血症、钙吸收不足引起骨折、低镁血症)，各国均对这类药物的使用提出了警告。因此，寻找新的不良反应少、安全性高的抗NSAIDs相关性溃疡药物是十分必要的。
【发明内容】
[0004]针对上述现有技术，本发明的目的是提供川芎嗪及其可药用盐在医药领域的一种新用途，具体地说是川芎嗪及其可药用盐制备抗NSAIDs相关性溃疡药物中的应用。
[0005]为实现上述目的，本发明采用的技术方案为:
川芎嗪及其可药用盐在制备抗NSAIDs相关性溃疡药物中的应用。
[0006]根据上述技术方案中所述的川芎嗪及其可药用盐在制备抗NSAIDs相关性溃疡药物中的应用，所述应用为川芎嗪及其可药用盐在制备抗NSAIDs相关性胃溃疡药物中的应用。
[0007]根据上述技术方案中所述的川芎嗪及其可药用盐在制备抗NSAIDs相关性溃疡或胃溃疡药物中的应用，所述应用为川芎嗪及其可药用盐单独使用、与非留体抗炎药制成复方制剂使用或与非甾体抗炎药联合使用。
[0008]根据上述技术方案中所述的川芎嗪及其可药用盐在制备抗NSAIDs相关性溃疡或胃溃疡药物中的应用，所述的可药用盐是川芎嗪盐酸盐、磷酸盐或甲磺酸盐。
[0009]根据上述技术方案中所述的川芎嗪及其可药用盐在制备抗NSAIDs相关性溃疡或胃溃疡药物中的应用，其中，所述的抗NSAIDs相关性溃疡药物的剂型为药学上可接受的剂型。所述的药学上可接受的剂型为普通片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂或缓释制剂。
[0010]需要指出，实施例中提供的几种川芎嗪盐只是川芎嗪的具体存在形式。本发明所述的川芎嗪可药用盐可以是川芎嗪的无机酸盐或有机酸盐，包括但不限于:磷酸川芎嗪、盐酸川芎嗪、甲磺酸川芎嗪。
[0011]虽然本发明的具体实施方案提供的药效是针对大鼠和小鼠而言的，但本领域所属技术人员可以以此推算人及其它哺乳动物所需的大致剂量。实际应用中，给药剂量取决于年龄、健康状况、体重、共同采取的其它治疗方法以及给药频率等。
【具体实施方式】
[0012]为使本发明的技术方案便于理解，以下结合具体实施例对川芎嗪及其可药用盐在制备抗NSAIDs相关性溃疡药物中的应用作进一步的说明。
[0013]以下实施例中所述的川芎嗪或其可药用盐的给药剂量均为以川芎嗪计。
[0014]实施例1磷酸川芎嗪对阿司匹林引起的胃溃疡的作用
Wistar大鼠144只，200?250 g，雌雄各半，随机分为三组，每组48只。阿司匹林组给予0.5%CMC-Na溶液配制的阿司匹林混悬液,给药剂量为240 mg/kg,给药容积为10 ml/kg ；阿司匹林-磷酸川芎嗪组给予0.5%CMC-Na溶液配制的阿司匹林与磷酸川芎嗪的混悬液，给药剂量为240 mg/kg+240 mg/kg，给药容积10 ml/kg ;溶剂对照组给予等体积0.5%CMC_Na溶液。每日灌胃给药一次，于第1、2、4、7、14、21天给药前每组随机选取8只大鼠，禁食12h，不禁水，其余正常饲养。给药后3 h，脱颈椎处死禁食大鼠，取胃，沿胃大弯切开，并观察胃粘膜损伤情况，计算各组大鼠胃溃疡指数。评分标准:斑点糜烂计I分；糜烂长度小于Imm计2分；I?2mm计3分；2?3mm计4分；大于4mm计5分，病灶宽于2 mm时分数乘以
2。每只大鼠胃粘膜所有损伤的得分相加，其总分即为此只大鼠胃溃疡指数。结果见表I。表I磷酸川芎嗪对阿司匹林引起的胃猜疡的作用Ci±SD)
组别剂量(mg:fcg) 渍疡指数
箱剂对照组O10.00 ±13.75
第I天阿司匹林组240.022^63 ±17.22
阿司匹_木+川芎嗪组240.0+240.011.63 ±6.67
溶剂对照组O17.50土 16.01
第2天阿司匹林组240—036.75 ± 16.34**
阿司匹栋+J11芎嗪组 24(10+240J 26.38+ 7.60
溶剂对照组O23.88 ± 17.88
第4天阿司匹林组240.045.75± 21.13*
阿司匹牛木+川芎嗪组 240.0+240.0 24.75+8.45*
溶剂对照组O12.25 ±1322
第7天阿司匹妹组240.043.D0121.06**
阿司匹 _木+川弯嗪组 240.0+240.015.88 ±8J5Xi!
溶剂对照组O11.88 ±5.54
第14天阿司匹林组240.025—8S± 15.42*
阿司匹絲十川尊]秦组 240.0十240.019.50±4.04
溶剂对照组O14.SS±7.24
第21天阿司匹林组240.027.00 ±13.93*
___阿司匹4木+J丨丨芎嗪组 240,0+240,010.00 ± 4.9(Τ
注:Λ Pd **Ρ<Ο.ΟΙ,与溶剂对照组比较；-^<0.05, -tPKQM,与阿司匹林组比较。
[0015]结果表明，大鼠灌胃给予240 mg/kg阿司匹林，每日灌胃一次，可引起明显的胃黏膜损伤，主要表现为点状出血、线状出血和点状溃疡。而阿司匹林加用磷酸川芎嗪后，对胃黏膜的损伤程度明显轻于单方阿司匹林，说明加用磷酸川芎嗪可以减轻阿司匹林对胃黏膜的损伤作用。
[0016]实施例2川芎嗪及其可药用盐对吲哚美辛引起的胃溃疡的作用
昆明种小鼠50只，雌雄各半，体重20-22g，随机分为5组，分别为空白对照组、模型组、磷酸川芎嗪组、盐酸川芎嗪组和甲磺酸川芎嗪组，每组10只。小鼠灌胃给药前禁食12h，不禁水，除空白对照组外，其余各组一次性灌胃给予用生理盐水配制的吲哚美辛30mg/kg造模，给药容积为10 ml/kg;空白对照组给予等体积的生理盐水。1min后，给药组分别灌胃给予用生理盐水配制的上述相应药物的溶液(其中磷酸川芎嗪组给药剂量为40 mg/kg、盐酸川芎嗪组给药剂量为40 mg/kg、甲磺酸川芎嗪组给药剂量为40 mg/kg，给药容积均为10ml/kg)，空白对照组和模型组灌胃给予等体积的生理盐水。
[0017]小鼠灌胃给予上述药物6h后脱颈椎处死，取全胃，从贲门到幽门沿胃大弯剪开胃壁使粘膜面外翻，于4°C生理盐水中漂洗。将粘膜面向上展平于生理盐水纱布上，在10倍放大镜下仔细计数腺胃区点线状糜烂及出血情况，评估胃黏膜溃疡指数，并累计积分:局部充血发红计I分，点状出血或糜烂各为I分，线状出血或糜烂每个计3分，每只小鼠胃粘膜所有损伤的得分相加，其总分即为此只小鼠胃粘膜溃疡指数。结果见表2。
【权利要求】
1.川芎嗪及其可药用盐在制备抗NSAIDs相关性溃疡药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于:所述应用为川芎嗪及其可药用盐在制备抗NSAIDs相关性胃溃疡药物中的应用。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于:所述应用的具体形式为川芎嗪及其可药用盐单独使用、与非留体抗炎药制成复方制剂使用或与非留体抗炎药联合使用。
4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于:所述的可药用盐为川芎嗪的盐酸盐、磷酸盐或甲磺酸盐。
5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于:所述的抗NSAIDs相关性溃疡药物的剂型为药学上可接受的剂型。
6.根据权利要求5所述的药学上可接受的剂型，其特征在于:所述剂型为普通片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂或缓释制剂。
【文档编号】A61K31/4965GK104127416SQ201410339690
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2014年7月17日 优先权日:2014年7月17日
【发明者】王利杰, 金鑫, 王鹏 申请人:沈阳华泰药物研究有限公司