一种制备3-亚氨基异吲哚啉酮类化合物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成领域。具体地，本发明涉及一种制备3-亚氨基异剛巧晰丽类 化合物的方法，更具体地，涉及一种利用铅催化碳氨键插入的方式制备3-亚氨基异剛巧晰 丽类化合物的方法。
【背景技术】
[0002] 含氮杂环是有机化学中一类常见的化合物，广泛存在于天然产物W及具有生物活 性的分子中。作为一类重要的含氮杂环，3-亚氨基氧化异剛巧晰丽类化合物由于其重要的 生物活性，比如降血脂，消炎镇痛W及抗肿瘤等作用[L.Butner等，Biomed&Pharmacother. 1 996, 50, 290-296 ;A.R.K.Mu;rthy等，Pharm.Res. 1987, 4, 21-27 ;I.H.Hall等，Anti-Cancer Drugs, 1994, 5, 207-212]，因而受到人们的广泛关注。
[0003] 目前，对于该类化合物的合成方法已有相关报道，但送些方法有多不足，女口 反应温度较高，收率较低，底物适用范围较窄等，送使得它们在工业应用方面受到 了很大限制[T.Miura等，Org.Lett. 2011, 13, 1429 - 1431 ;B.Liu等，Adv.Synth. Catal. 2012, 354, 2288 - 2300]因此发展一种简单高效的合成方法，成为有机化学W及药物 化学家的重要课题。
[0004] 近年来，过渡金属催化的C-H键活化得到迅猛发展。基于过渡金属催化的碳氨 键活化及官能团化反应，可W缩短反应流程，提高原子经济性，实现常规方法难W制备的 目标产物，极大的推动了药物分子和天然产物的合成方法学的发展。最近，基于化，Re催 化的碳氨键活化策略制备3-亚氨基氧化异剛巧晰丽类化合物已有相关报道。2011年， Zhu等人W[化Cl2Cp*]2为催化剂，Ts取代芳基醜胺通过C-H键活化与异腊发生环化反 应，实现了 3-亚氨基氧化异剛巧晰丽类化合物的合成。然而该方法的反应条件比较苛刻 (13(rC，2化），而且反应需要外加2当量铜盐作氧化剂，因此送一催化体系显然还不具备实 用性和经济价值[C.Zhu等，Chem.Eur.J. 2011，17, 12591 - 1259引。2013 年，Kuninobu等 人W[Rez(CO)J为催化剂，芳基亚胺醋通过C-H键活化与异氯酸醋发生环化反应，实现了 该化合物的合成。同样该反应由于需要较高温度及较长反应时间（15(rC，24h)，限制了该 方法的进一步应用化Kuninobu等，Angew.Chem.Int.Ed. 2013, 52, 11879 - 11883]。
[0005] 所W，本领域急需发展一种具有工业应用价值的、经济环保、能在温和条件下简便 高效的合成3-亚氨基氧化异剛巧晰丽类化合物的方法。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种通过碳氨键活化来快速制备一系列3-亚氨基氧化异剛 巧晰丽类化合物的方法。
[0007] 本发明的另一目的是提供对上述方法制备的一系列3-亚氨基异剛巧晰丽类化合 物的进一步转化的方法。
[0008] 本发明的第一方面中，提供了一种式I化合物的制备方法，在惰性溶剂的存在下， 在铅催化剂的催化下，在氧化剂的作用下，将式II化合物（N-烷氧基醜胺类化合物）与式III化合物（异腊类化合物）进行反应，得到式I化合物；
[0009]
[0010] 其中，
表不Cg~Cm芳基或〔2~Cg杂芳基；
[0011] Ri、R2、R3、R4各自独立地选自氨、Cl~C4。饱和或不饱和的脂肪族姪基（包括Cl~ Cw烷基、Cz~Cw帰基、Cz~C4。快基）、Cl~Cw烷氧基咕~Cw烷基-〇-)、Cl~C4。焼硫 基（Cl~Cw烷基-S-)、亚甲二氧基（-0-邸2-0-)、因代的Cl~Cw饱和或不饱和脂肪族姪 基、因代的Cl~Cw烷氧基、因素、硝基、氯基、-COzR7、-OC(0)R8、-P(0) (R9HRin)、-P(0) (OR9) (0Rl°)、-S02NRURl2、-NRl?l4、-C做NRl?l6、C6~Cl4芳基、C6~Cl4芳氧基（C6~Cl4芳基-氧 基）、Ce~Cm芳基-Cl~Cl。烷氧基、Cz-Cg杂芳基、C2~Ce杂环基；或Ri、R2、R3、R4中相邻 的两个基团和与送两个基团连接的碳原子共同构成Cs~Ce环烷基或Cs~Ce杂环基；
[001引R5为Cl~Cw饱和或不饱和的脂肪族姪基、Ce~Cm芳基、Cz~Cg杂芳基、Cz~Cg杂环基；
[001引R6为Cl~Cw饱和或不饱和的脂肪族姪基、Ce~Cm芳基、Cz~Cg杂芳基、Cz~Cg杂环基；
[0014]其中，护为氨、。~C4。饱和或不饱和的脂肪族姪基、Ce~Cm芳基、Cz~Cg杂芳 基、〔2~Cg杂环基；
[001引R8为氨、Cl~C4。饱和或不饱和的脂肪族姪基、Ce~Cm芳基、Cz~Cg杂芳基、Cz~Cg杂环基；
[001引R9为氨、Cl~C4。饱和或不饱和的脂肪族姪基、Ce~Cm芳基、Cz~Cg杂芳基、Cz~Cg杂环基；
[0017]Rin为氨、Cl~C4。饱和或不饱和的脂肪族姪基、Ce~Cm芳基、Cz~Cg杂芳基、Cz~Cg杂环基；
[001引Rii为氨、Cl~C4。饱和或不饱和的脂肪族姪基、Ce~Cm芳基、Cz~Cg杂芳基、Cz~Cg杂环基；
[001引Ri2为氨、Cl~C4。饱和或不饱和的脂肪族姪基、Ce~Cm芳基、Cz~C9杂芳基、Cz~Cg杂环基；
[0020] R"为氨、。~Cw饱和或不饱和的脂肪族姪基、Ce~Cm芳基、Ce~Cm芳基礙醜 基、Cl~Cl。烷基礙醜基、Cl~Cl。醜基、Cz~Cg杂芳基、Cz~Cg杂环基；
[002。 RM为氨、。~Cw饱和或不饱和的脂肪族姪基、Ce~Cm芳基、Ce~Cm芳基礙醜 基、Cl~Cl。烷基礙醜基、Cl~Cl。醜基、Cz~Cg杂芳基、Cz~Cg杂环基；
[002引Ris为氨、Cl~C4。饱和或不饱和的脂肪族姪基、Ce~Cm芳基、Cz~Cg杂芳基、Cz~Cg杂环基；
[002引Rie为氨、Cl~C4。饱和或不饱和的脂肪族姪基、Ce~Cm芳基、Cz~Cg杂芳基、Cz~ Ce杂环基；
[0024] 上述各基团中，所述芳基、杂芳基、杂环基任选被选自下组的一个或多个取代基所 取代；因素、Cl~Cw烷基、Cl~Cl。醜基、Cl~Cw烷氧基。
[00巧]在另一优选例中，r5为Cl~C4。饱和或不饱和的姪基、苯基、蔡基或Cz~Cg杂环 基厘优选为Cl~Cl。饱和或不饱和的姪基厘优选为甲基或予基。
[0026] 在另一优选例中，R6为饱和或不饱和的姪基、苯基、蔡基或Cz~Cg杂环基；更优选 为Cl~。。饱和或不饱和的姪基；更优选为叔了基。
[0027] 在另一优选例中，所述的Ce~Cm芳基包括苯基、蔡基；所述芳基任选被选自下组 的一个或多个取代基所取代；因素、Cl~Cw烷基、Cl~Cl。醜基、Cl~Cw烷氧基。
[0028] 在另一优选例中，所述的Ce~Cm芳基为苯基或被选自下组的一个或多个取代基 所取代的苯基：甲基、甲氧基、立氣甲基、Ce~Cm芳基、Cz~Cg杂芳基、取代胺基（-NR"RM)、 醋基（-CO2R7)、氯基、因素、麟醜基（如-P做（R9)脚°)、-P做（OR9) (ORin));或蔡基或被选自 下组的一个或多个取代基所取代的蔡基；甲基、甲氧基、H氣甲基、Ce~。4芳基、Cz~Ce杂 芳基、取代胺基（-NR"rm)、醋基（-COzR7)、氯基、因素、麟醜基（-P(O) (R9HRin)或-P做（OR9) (ORio))。
[0029] 在另一优选例中，所述的0；~Cm芳基为苯基、邻甲苯基、邻甲氧苯基、邻H氣甲 基苯基、邻芳基苯基、邻杂芳基苯基、邻取代胺基苯基、邻醋基苯基、邻氯基苯基、邻因苯基、 间甲苯基、间甲氧基苯基、间取代胺基苯基、间H氣甲基苯基、间因苯基、间芳基苯基、间杂 芳基苯基、间醋基苯基、间氯基苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、对取代胺基苯基、对H氣甲 基苯基、对因苯基、对醋基苯基、对氯基苯基、对芳基苯基和对杂芳基苯基、2,3-双甲氧基苯 基、1-蔡基、2-蔡基、麟醜基苯基。
[0030] 在另一优选例中，所述的Cz~Cg杂芳基包括巧喃基、苯并巧喃基、喔吩基、苯并喔 吩基、剛巧基、异剛巧基、化咯基、喔哇基、嗯哇基、化哇基、咪哇基、化喃基、化嗦基、化嗦基、 嚼巧基、化巧基、哇晰基、异哇晰基、巧哇基；所述杂芳基任选被选自下组的一个或多个取代 基所取代；因素、Cl~Cw烷基、Cl~Cl。醜基、Cl~Cw烷氧基。
[0031] 在另一优选例中，所述的Cz~Cg杂芳基为2-巧喃基、3-巧喃基、2-苯并巧喃基、 3-苯并巧喃基、2-喔吩基、3-喔吩基、2-苯并喔吩基、3-苯并喔吩基、2-剛巧基、3-剛巧基、 2-化咯基、3-化咯基、5-喔哇基、4-化哇基、3-化巧基、4-化巧基、6-哇晰基、5-异哇晰基、 2-化巧基、2-哇晰基、2-化嗦基、2-嚼巧基、1-化哇基、2-喔哇基。
[0032] 在另一优选例中，所述Cz~Cg杂环基包括；四氨哇晰基、四氨剛巧基、嗯哇晰基、二 氨化咯基、四氨化巧基、四氨巧喃基、吗晰基、脈嗦基、脈巧基、化咯晰基、咪哇晰基。
[0033] 在另一优选例中，所述的Cz~Cg杂环基为6-四氨哇晰基、N-醜基四氨哇晰基、 5-四氨剛巧基、N-醜基四氨剛巧基、嗯哇晰基、取代嗯哇晰基、四氨哇晰基、四氨剛巧基、2-嗯哇晰基。
[0034] 在另一优选例中，所述的因素包括氣、氯、漠、贿；更优选为氣、氯、漠；最优选为 斯1、気^。
[0035] 在另一优选例中，所述的铅催化剂包括H(二亚予基丙丽）二铅、四（H苯基麟 铅）、醋酸铅、氯化铅、[1，1'-双（二苯基磯）二茂铁]二氯化铅、双己腊氯化铅、H氣醋酸 铅、H氣甲礙酸铅、氨氧化铅、帰丙基氯化铅；和/或
[0036] 所述的氧化剂为空气、氧气、氧化银、碳酸银、硝酸银、醋酸铜、硫酸铜、氯化铜、漠 化铜。
[0037] 在另一优选例中，所述的铅催化剂为H(二亚予基丙丽）二铅、四（H苯基麟）铅、 醋酸铅；更优选为H(二亚予基丙丽）二铅。
[0038] 在另一优选例中，所述的氧化剂是压力为0. 5-100大气压的空气或氧气；较佳地， 所述的氧化剂为压力为0. 8-10大气压的空气或氧气；更优选，所述的氧化剂为1-5大气压 的空气或氧气。
[003引在另一优选例中，所述的惰性溶剂为甲苯、己苯、四氨巧喃、1,4-二氧六环、N，N' -二甲基甲醜胺、N，N' -二甲基己醜胺、N-甲基化咯焼丽、二甲亚讽、1，2-二氯己焼、己 離、己二醇二甲離、己腊、己酸己醋、二氯甲焼、丙丽。
[0040] 在另一优选例中，所述惰性溶剂为1,4-二氧六环、四氨巧喃、甲苯；更优选为1， 4-二氧六环。
[00川在另一优选例中，式II化合物与式III化合物的摩尔比为5:1~1:5 ;和/或所 述铅催化剂的用量是式II化合物的用量的0.1~20mol%。
[004引在另一优选例中，式II化合物与式III化合物的摩尔比为1:1~1:2;更优选为 1:1. 5。
[0043] 在另一优选例中，所述铅催化剂的用量是式II化合物的用量的0.2~5mol%;更 优选为0. 5~2. 5mol%。
[0044] 在另一优选例中，所述反应在20~14(TC下进行；和/或所述反应进行0. 1~40 小时。
[0045] 在另一优选例中，所述反应在60~IOOC下进行；更优选在8(TC下进行。
[0046] 在另一优选例中，所述反应进行0. 2~20小时；最优选为0. 5~10小时。
[0047] 在本发明第二方面中，提供了 一种苯甲酸类化合物的制备方法，
[0048] (a)所述方法包括步骤：
[0050] (1)在还原剂的存在下，将式I化合物进行反应，从而得到式I-I化合物；
[0051] (2)在酸的存在下，将式I-I化合物进行反应，从而得到式1-2化合物；
[0052] (3)在酸的存在下，将式1-2化合物进行反应，从而得到式1-3化合物；
[005引或（b)所述方法包括步骤：
[00巧](I)在碱的存在下，将式I化合物进行反应，从而得到式1-4化合物；
[0056] (2)在酸的存在下，将式1-4化合物进行反应，从而得到式1-5化合物；
[0057] (3)在碱的存在下，将式1-5化合物进行反应，从而得到式1-6化合物；
[005引或（C)所述方法包括步骤：
[0059]
[0060] (1)在酸的存在下，将式I化合物进行反应，从而得到式1-7化合物；
[006。 上述各式中，
Ri、R2、R3、R4、R5、R6定义如本发明第一方面中定义。
[0062] 在另一优选例中，所述方法（a)中，在步骤（1)中，所述还原剂为铅/碳-氨气、铅 /碳-甲酸倭、测氨化钢、氯基测氨化钢、醋酸测氨化钢。
[0063] 在另一优选例中，所述方法（a)中，在步骤（2)中，所述酸为H氣醋酸、H氣甲礙 酸、甲礙酸、HCl、硫酸、硝酸。
[0064] 在另一优选例中，所述方法（a)中，在步骤（3)中，所述酸为H氣醋酸、H氣甲礙 酸、甲礙酸、HCl、硫酸、硝酸。
[0065] 在另一优选例中，所述方法化）中，在步骤（1)中，所述碱为碱金属的碳酸盐、碱 金属的氨氧化物、碱金属的磯酸盐、碱金属的甲醇盐、碱金属的己醇盐、碱金属的叔了醇盐、 1,8-二氮杂环[5, 4, 0] -|--帰。
[0066] 在另一优选例中，所述方法化）中，在步骤（2)中，所述酸为H氣醋酸、H氣甲礙 酸、甲礙酸、HC1、硫酸、硝酸。
[0067] 在另一优选例中，所述方法化）中，在步骤（3)中，所述碱为碱金属的碳酸盐、碱 金属的氨氧化物、碱金属的磯酸盐、碱金属的甲醇盐、碱金属的己醇盐、碱金属的叔了醇盐、 1,8-二氮杂环[5, 4, 0] -| 帰。
[0068] 在另一优选例中，所述方法（C)中，在步骤（1)中，所述酸为H氣醋酸、H氣甲礙 酸、甲礙酸、肥1、硫酸。
[0069] 在本发明第H方面中，提供了结构如式I所示的化合物，
[0070]
[007。式中，
R1、R2、R3、R4、r5、r6定义同本发明第一方面中所定义。
[0072] 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文（如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可W互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
[0073] 具体实施方法
[0074] 发明人通过深入的研究，意外地发现了一种利用碳氨键活化来快速制备式I所示 的3-亚氨基氧化异剛巧晰丽类化合物的方法。该方法不仅效率高、选择性高、经济环保，同 时步骤少、操作简便，而且对底物的适用范围非常地广，具有非常良好的原子经济性。在此 基础上，完成了本发明。
[00巧]基团定义
[0076] 术语"Cl~C4。饱和或不饱和脂肪族姪基"表示直链或支链的含有1-40个碳原子 的饱和脂肪族姪基或不饱和脂肪族姪基，包括烷基、姪基、快基等。
[0077] 术语"Cl~Cw烷基"表示直链或支链的含有1-40个碳原子的烷基。例如，包含 但不限于甲基、己基、丙基、异丙基、了基、异了基、叔了基、戊基、异戊基、新戊基、己基、叔己 基、庚基、异庚基、辛基及异辛基等。
[0078] 术语"C2~C4。帰基"表示直链或支链的含有2-40个碳原子的帰基。例如，包含但 不限于己帰基、丙帰基、了帰基、戊帰基、己帰基等。
[0079] 术语"C2~C4。快基"表示直链或支链的含有2-40个碳原子的快基。例如，包含但 不限于己快基、丙快基、了快基、戊快基、己快基等。
[0080] 术语"芳基"表示具有芳香环结构性质的取代基，优选为"Ce~Cl。芳基"，其表示 具有6-10