制备安塞曲匹中间体的方法
【专利摘要】本发明涉及一种制备氟-4-甲氧基-1-异丙基苯，式(II)所示化合物的方法，其包括：将2-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙烷-2-醇，式(III)所示化合物溶解于氯仿、质子溶剂或其混合溶剂中，加入Pd/C，通入氢气进行还原反应本发明苄醇的催化氢化还原方法避免了强酸等腐蚀性试剂如采用HCl、三氟乙酸，简化了反应操作、缩短了反应步骤，提高了工艺稳定性，使反应物料彻底反应，提高了收率。
【专利说明】制备安塞曲匹中间体的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种制备安塞曲匹中间体的方法。
【背景技术】
[0002] 默克正在研发的安塞曲匹（Anacetrapib)，研发代码为c-6100, MK-0859, MK-859 ; CAS号为875446-37-0,其化学结构如式⑴所示，安塞曲匹是一种胆固醇酯转移蛋白 (CETP)抑制剂，可以增加高密度脂蛋白（HDL)胆固醇和载脂蛋白A1，并减少低密度脂蛋白 (LDL)胆固醇和载脂蛋白B，可以潜在治疗血脂异常并预防动脉粥样硬化，
[0003]
【权利要求】
1. 一种制备氟-4_甲氧基-1-异丙基苯，式（II)所不化合物的方法，
其包括：将2-(2_氟-4-甲氧基苯基）丙烷-2-醇，式（III)所示化合物溶解于氯仿、 质子溶剂或其混合溶剂中，加入Pd/C，通入氢气进行还原反应，
2. 如权利要求1所述的方法，所述的质子溶剂为乙酸、甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中 的一种或几种。
3. 如权利要求2所述的方法，所述的质子溶剂为乙酸。
4. 如权利要求2所述的方法，所述的质子溶剂为甲醇。
5. 如权利要求1所述的方法，所述混合溶剂中氯仿与质子溶剂体积比为1:2。
6. 如权利要求1所述的方法，所述氯仿、质子溶剂或其混合溶剂的体积与 2-(2-氟-4-甲氧基苯基）丙烷-2-醇的重量之比（1111/0为31111/^至11111/^，或者为1.51111/ g°
7. 如权利要求1所述的方法，所述还原反应的反应温度为40-80°C。
8. 如权利要求1所述的方法，其包括：22g的2-(2-氟-4-甲氧基苯基）丙烷-2-醇溶 解在33ml甲醇和氯仿（V/V2:1)的混合溶剂中，加入1.02g的Pd/C，氢气置换3?5次，充 入l-3MPaH2，升温至40-80°C，搅拌24h，HPLC监控，反应完毕，过滤除去Pd/C后，滤液浓缩 后即得2-氟-4-甲氧基-1-异丙基苯。
9. 如权利要求1所述的方法，其包括：室温下，将22g的2-(2_氟-4-甲氧基苯 基）_2_异丙醇溶解在33ml氯仿中，加入1. 02g的Pd/C，氢气置换3?5次，充入l-3MPa H2，升温至40°C搅拌24h，HPLC监控，反应完毕，过滤除去Pd/C后，滤液浓缩后即得 2-(2-氟-4-甲氧基苯基）异丙烧。
10. 如权利要求1所述的方法，其包括：室温下，将22g的2-(2_氟-4-甲氧基苯 基）_2_异丙醇溶解在33ml乙酸中，加入1.02g的Pd/C，氢气置换3?5次，充入l-3MPa H2，升温至80°C搅拌24h，HPLC监控，反应完毕，过滤除去Pd/C后，滤液浓缩后即得 2-(2-氟-4-甲氧基苯基）异丙烧。
【文档编号】C07C43/225GK104402684SQ201410709727
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2014年11月27日 优先权日:2014年11月27日
【发明者】雷正, 李海德, 李利锋, 钟美金, 刁展琛 申请人:广东东阳光药业有限公司