替卡格雷的新型中间体及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种替卡格雷新型中间体式（I）所示化合物及其制备方法；一种制备如式（I）所示的化合物的方法，其包括：使式（II）所示化合物或式（II）所示化合物的适当盐与式（III）所示化合物进行取代反应：其中，R表示取代或未取代的苄基、苯甲酰基。本发明还公开了新型中间体式（I）所示化合物用于制备式（A）所示的替卡格雷化合物的方法，用本发明所提供的新型中间体制备替卡格雷的方法，反应时间短，后处理简便，产率高纯度高。
【专利说明】替卡格雷的新型中间体及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种抗血小板凝集药替卡格雷的新型中间体及其制备方法。
【背景技术】
[0002]美国专利US6251910和US6525060公开了一系列新的三唑并(4，5-D)嘧啶化合物，其中，替卡格雷是一种新型的，具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的症状。
[0003]替卡格雷化学名为(IS,2S, 3R, 5S) _3_ [7_ [ (IR, 2S) _2_ (3，4_ 二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3Η-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊
烷-1，2- 二醇，其化学结构如式(A)所示:
[0004]
【权利要求】
1.一种如式(I)所示的化合物:
2.一种制备如式(I)所示的化合物的方法,其包括:使式(II)所示化合物或式(II)所示化合物的适当盐与式(III)所示化合物进行取代反应:
3.根据权利要求2所述的方法，所述取代反应所使用的溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂、卤代溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、芳烃溶剂、N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮或水或其组合。
4.根据权利要求3所述的方法，所述的醇类溶剂选自乙二醇、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或其组合；所述的醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、二氧六环、甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚或其组合；所述的卤代溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿或其组合；所述的酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯或其组合；所述的酮类溶剂选自丙酮、丁酮或其组合；所述的芳烃溶剂选自苯、甲苯、二甲苯或其组合物。
5.根据权利要求2-4任一所述的方法，所述的溶剂为乙醇、甲苯、乙二醇或其组合。
6.根据权利要求2-5任一所述的方法，所述取代反应的反应温度为由室温到大约150°C，或者由室温到130°C，或者由大约25°C到大约130°C、或者由大约50°C到大约110°C、或者由大约60°C到大约80°C。
7.根据权利要求2-6任一所述的方法，所述取代反应所使用的碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、有机胺或其组合。
8.根据权利要求7所述的方法，所述取代反应所使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二乙胺、二异丙胺、丙胺、甲胺、二甲胺、苯胺或其组合；或者为碳酸钾、三乙胺或其组合。
9.一种用新型中间体式(I)所示化合物制备式(A)所示的替卡格雷化合物的方法，其方法包括以下步骤: a)在适当酸和适当溶剂存在下，在适当的温度下使式(I)所示化合物与碱金属亚硝酸盐或有机亚硝酸盐发生环合反应制备得到式(IV)所示化合物
10.一种如式(II)所示的化合物，
【文档编号】C07D487/04GK103626743SQ201310371596
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2013年8月22日 优先权日:2012年8月23日
【发明者】王海龙, 曾磊, 王仲清 申请人:广东东阳光药业有限公司