一种非激素抗炎药中间体的加工工艺的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯的加工工艺，该工艺是以2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羰基)丙基)苯甲酸甲酯、酮还原酶、三乙醇胺缓冲液、异丙醇和甲苯为原料，加入辅因子水溶液反应，反应液经过水和乙醇结晶处理得到目标产品，本发明工艺简单，成本低，产品纯度高，化学反应中产生的污染基本为零。
【专利说明】一种非激素抗炎药中间体的加工工艺
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)_(3_羟基)丙基)苯甲酸甲酯的加工工艺，属于药物合成【技术领域】。
【背景技术】
[0002]2-(3-⑶-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)_(3_羟基)丙基)苯甲酸甲酯是国际上首选控制哮喘病的非激素抗炎药孟鲁斯特钠的最重要的中间体，其分子式为:C28H22C1N03，分子量为:455.93，CAS号为:133791-17_0。该药品为美国MERCK公司发明，并向全球申请了孟鲁斯特钠药品生产知识产权保护，保护期至2012年为止。在我国经进口分装后的名称为“顺尔宁”。随着该药品专利保护期结束时间的到来，世界各国(如印度MATKIX公司、以色列ZAMBOO公司等)争先把该药物作为开发生产的首选重要产品。该抗哮喘药物的前景十分诱人。
[0003]目前，在孟鲁斯特钠药品合成工艺中的化合物2-(3- (S) - (3- (2- (7_氯_2_喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯主要采用硼氢化钠、三氯化硼和菔烯在四氢呋喃中进行的手性还原。收率在55%左右，含量为97-98%。此工艺的不足之处在于硼氢化钠、三氯化硼和菔烯合成手性还原剂的成本相当的高，收率低，产品的品质低，加大了药物孟鲁斯特钠的后续提纯的成本，限制了药物合成发展空间。
【发明内容】
[0004]本发明的目的针对现有技术中的不足，提供一种工艺简单、成本低、产品纯度高、基本无污染的2-(3-(S) - (3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯的生物发酵加工工艺。
[0005]为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案实现:
一种2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯的加工工艺，其创新点在于:以2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-擬基)丙基)苯甲酸甲酯、酮还原酶、三乙醇胺缓冲液、异丙醇和甲苯为原料，加入辅因子水溶液反应，反应液经过水和乙醇结晶处理得到目标产品，反应方程式为:
【权利要求】
1.一种2-(3-(S) - (3-(2-(7-氣-2-喧琳基)乙烯基)苯基)_ (3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯的加工工艺，其特征在于:以2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-擬基)丙基)苯甲酸甲酯、酮还原酶、三乙醇胺缓冲液、异丙醇和甲苯为原料，加入辅因子水溶液反应，反应液经过水和乙醇结晶处理得到目标产品，反应方程式为:
2.根据权利要求1所述的一种2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯的加工工艺，其特征在于:所述2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羰基)丙基)苯甲酸甲酯、酮还原酶、三乙醇胺缓冲液、异丙醇和甲苯的质量比为8~10:0.2~0.4:20~25:30~40:5~8。
3.根据权利要求1所述的一种2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯的加工工艺，其特征在于:所述辅因子水溶液分四次加入，首先加入辅因子水溶液，升温至42~48°C，在磁力搅拌下进行反应，反应6h后补加辅因子水溶液，反应22h后再补加辅因子水溶液,反应29h后再补加一次辅因子水溶液。
4.根据权利要求1所述的一种2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯的加工工艺，其特征在于:所述辅因子水溶液为NADP-Na，浓度为50 g/Lo
5.根据权利要求1所述的一种2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯的加工工艺，其特征在于:反应到40~46h开始取样，46~50h反应完全，检测完全后进行下步处理。
6.根据权利要求1所述的一种2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯的加工工艺，其特征在于:反应完全后，反应液真空低温蒸掉有机溶剂，冷却过滤离心，烘干，得粗品。
7.根据权利要求1所述的一种2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯的加工工艺，其特征在于:所述水和乙醇结晶处理步骤为:取粗品，加入乙醇，边搅拌边升温至45~55°C，溶解清澈透明，加入活性碳，保温在45~55°C搅拌，趁热过滤；滤液中加入水，搅拌降温至15~25°C，析出产品，继续搅拌，过滤，滤饼离心烘干，得纯品。
8.根据权利要求7所述的一种2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯的加工工艺，其特征在于:所述粗品和乙醇的质量比为1:4 ~8。
9.根据权利要求7所述的一种2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯的加工工艺，其特征在于:所述粗品和活性炭的质量比1:0.01 ~0.05。
10.根据权利要求7所述的一种2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯的加工工艺，其特征在于:所述滤液和水的体积比为.1:0.01 ~0.05。
【文档编号】C07D215/18GK103554016SQ201310371568
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2013年8月23日 优先权日:2013年8月23日
【发明者】孙友璋, 钱灿明 申请人:南通正达农化有限公司