专利名称：一种含氟甾体激素的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及甾体化合物的制备方法，尤其是涉及氟尼縮松的制备。
背景技术：
美国专利US4273710中提到，氟尼縮松是一种含氟的供局部应用的皮质类固醇药物，具有抗炎，抗过敏，抗渗漏，松弛气道平滑肌的作用，常以口腔或鼻腔吸入剂的形式被广泛应用于鼻炎，过敏性鼻炎，支气管炎，哮喘，阻塞性气道病等呼吸系统疾病的治疗。氟尼縮松的研究与开发始于上个世纪50年代。到目前为止，关于其合成的文献已有多篇报道，主要几条工艺路线如下 美国氰胺公司1963年公开的专利GB933867报道了氟尼縮松的制备，反应以6 a _氟_泼尼松龙为起始物，通过微生物发酵法在16位引入羟基，然后在高氯酸或浓盐酸存在下与丙酮反应生成最终产物氟尼縮松。 美国专利US3124571报道了 6_氟-16， 17_[亚异丙基-双(氧)]-21-羟基-孕
甾_1，4- 二烯-3， 20- 二酮通过微生物发酵法上11位羟基生成氟尼縮松的过程，反应路线
如下
Howard J. Ringold等在美国专利US3126375中报道了 6 a -氟-16-羟基-泼尼松龙与丙酮反应制备氟尼縮松。 上述三个专利制备氟尼縮松的路线虽然可行，但是相应起始原料16位羟基物需要通过生物的方法获得，该生物发酵法效率较低，起始投料量仅为O. 02%，收率仅6%左右，造成了起始原料成本特别高，不利于工业化的生产。 BY J. S. MILLS等在文献JACS，1960，82巻，13期，P3399中报道了以16a ，17a-环氧-5-烯-3 13 ， 21- 二羟基-20-酮-21-醋酸酯为起始物，合成氟尼縮松与氟轻松的方法，反应依次经过16 a ， 17 a -环氧脱氧成烯；16位双键经氧化16， 17位上双羟；16 a ， 17 a - 二羟基縮丙酮保护；5，6位双键氧化成环氧；6位上氟；3位羟基氧化成酮；4，5位脱水引入双键同时6-F转位；16a ，17a-二羟基脱保护；微生物发酵法11位引入羟基；16 a ， 17 a - 二羟基縮丙酮；用Se02氧化1，2位引入双键，制得氟尼縮松。反应路线如下
<formula>formula see original document page 6</formula> 此路线反应步骤较多，起始原料不易得到，由化合物ix经微生物发酵法在11位引 入13 -羟基，制备化合物x，投料量只有0. 004% ，生产成本高，工业化生产较为困难。
发明内容
针对历史上氟尼縮松及其衍生物合成方法上的不足，我们利用本公司的技
术优势，设计了全新的合成氟尼縮松及其衍生物工艺路线，选择本公司生产的中间体
6 a -氟-9， 11-环氧-17， 21- 二羟基-孕甾-1， 4- 二烯-3， 20- 二酮-17， 21- 二醋酸酯(I) 为原料，经过9， 11位、16， 17位改造和21位改造，得到氟尼縮松。我们工艺的优点是采用 公司现有的中间体为起始原料，线路简洁，原料易得，没有昂贵的辅料，易于工业化；另外， 利用现有的中间体，使我们肤轻松系列产品、氟尼縮松系列产品进行了并线生产，生产成本 和工业化条件大大降低。 本发明提供了化合物(I)，即6 a -氟-9， 11-环氧-17， 21- 二羟基孕甾_1，4_ 二 烯-3， 20- 二酮-17， 21- 二醋酸酯在制备氟尼縮松中的应用， 一共涉及了起始原料结构上三 个部位上的化学改造，即化合物(I)经过9，11位溴羟、还原改造，16，17位脱酯、氧化和縮丙 酮改造，21位水解改造得到氟尼縮松。 对于化合物(I)结构上三个部位改造的具体工艺条件如下 9，11位溴羟、还原改造。首先进行溴羟反应，将式A 9，11-环氧物与氢溴酸反应， 生成11位上羟，9位上溴的式B开环物，然后9位脱溴还原得式C 11位羟基物。
<formula>formula see original document page 7</formula>
反应路线如下
开环
A B C 由式A 9， 11-环氧物开环生成式B开环物的反应中，反应溶剂为低级脂肪酸，优选 甲酸、乙酸，最优选乙酸；反应温度在0。C _40"范围，优选5" -30"，最优选10°C -20°C。
由式B开环物脱溴还原生成式C 11位羟基物的反应中，反应溶剂包括低级脂肪 醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧 六环等，选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选二甲基甲酰胺和四氢呋喃；最优选二甲 基甲酰胺。使用的还原剂可以是二价铬盐，氢化三丁基锡、铁粉，锌粉、镍粉、锡粉等金属 还原剂，优选二价铬盐、氢化三丁基锡、锡粉和镍粉。反应温度-l(TC到9(TC，优选-5t:到 60°C。 16， 17位脱酯、氧化和縮丙酮改造 首先将式D化合物与醋酸盐反应，脱酯生成式E 16， 17-双键物；然后使用氧化剂 将16， 17-双键物氧化成式F 16 a ， 17 a - 二羟物；最后将式F化合物与丙酮縮合得到式G 16，17-縮丙酮物。
<formula>formula see original document page 7</formula>
反应路线如下 R为H或乙氧基。 其中脱酯反应步骤中，醋酸盐可选自醋酸钾、醋酸钠，优选醋酸钾；反应溶剂包括 低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋 喃，二氧六环等，选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选二甲基甲酰胺。反应温度在8(TC
到溶剂沸点范围，优选IO(TC到15(TC，最优选115t:到125°C。 氧化反应步骤中，氧化剂可以选自高锰酸钾，双氧水，四氧化锇等，最优选高锰酸 钾；反应溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧 六环等，选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选丙酮和甲醇。 縮丙酮反应步骤中，反应溶剂为自身反应物丙酮；反应在酸性条件下进行，优选强
酸，例如盐酸，高氯酸，对甲苯磺酸等，最优选高氯酸。反应的温度在ot:到溶剂沸点范围
内，优选l(TC到溶剂沸点范围，最优选l(TC到30°C。
21位醋酸酯水解将式I甾体21-位醋酸酯在碱性条件下水解生成式J甾体21-位羟基物。
反应路线如下
<formula>formula see original document page 8</formula> 水解反应溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷；醚 类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选甲醇，二氯甲 烷和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇和二氯甲烷。 碱可以选择氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠，氢氧化钾; 最优选氢氧化钠。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。反应温度选自-10t^lj40°C， 优选_5 °C到20 °C ，最优选-3 °C到5 °C 。 本发明提供了化合物(I)在制备氟尼縮松中的应用，一共涉及了起始原料结构上 三个部位上的化学改造第一个部位9， 11位涉及先后2个单元反应步骤，即溴羟、环氧反 应；第二个部位16， 17位涉及先后3个单元反应步骤，即脱酯、氧化和縮丙酮反应；最后一 个部位21位涉及1个单元反应，即水解反应。虽然每个部位内单元反应的先后顺序步骤是 一定的，如上文中3个反应路线所示；但经研究，三个部位改造的顺序，以及总的6个单元反
应的顺序可以调整，也就是说化合物(I)在制备氟尼縮松中的可有多条工艺过程路线供选 择。 本发明提供了化合物(I)，即6 a -氟_9， 11_环氧_17， 21-二羟基孕甾_1， 二烯_3， 20-二酮-17， 21-二醋酸酯在制备氟尼縮松中的应用，其具体工艺过程路线优选下面的路
线一
<formula>formula see original document page 8</formula>
具体过程是( 一 )将化合物(I)与氢溴酸反应生成开环物(II) ; ( 二 )将开环物 (II)与还原剂反应生成还原物(III)。(三)还原物(III)脱酯得到16，17双键物(IV); (四)将16， 17双键物(IV)与氧化剂反应得到16， 17双羟物(V);(五)将16， 17双羟物 (V)在酸性条件下与丙酮縮合得到縮丙酮物(VI);(六)将縮丙酮物(VI)在碱性条件下水 解得到氟尼縮松。 本发明提供了化合物(I)在制备氟尼縮松中的应用，一共涉及了其实原料结构上 三个部位化学改造， 其具体工艺过程优选路线一的合理性在于21位醋酸酯水解反应应该在17位醋 酸酯脱酯之后，否则进行21位酯水解的过程，17位酯同样也会被水解。同时研究发现，16， 17縮酮物形成后，在碱性条件下比较稳定，16， 17縮酮这步反应最好在9， 11位改造之后； 此外，21位酯水解可以放在16，17氧化反应之前，试验表明，最后总收率和产品质量相差 不多。也就是说，从这几条路线来看，化合物(1)，即6ci-F-9，ll-环氧-17,21-二羟基孕 甾-1， 4- 二烯-3， 20- 二酮-17， 21- 二醋酸酯在制备氟尼縮松中的应用是非常成功的，过程 反应基本上十分稳定，各步反应步骤的独立性较好，可有多条路线供选择，例如实施例中其 它三条路线。
具体实施例方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进 一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改 进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例一 以化合物(I)为起始物，依次经过9， 11-环氧开环，9位脱溴还原，17位脱酯生成 16， 17位双键，双键经氧化上双羟，縮丙酮，得氟尼縮松21-醋酸酯，经水解得氟尼縮松。
反应路线如下
<formula>formula see original document page 10</formula>
(1. l)6a-氟-9 a-: 21-二醋酸酯(l-II)的制备 将lOg(I)和40ml醋酸在搅拌下投入反应瓶中，降温至15"，然后将25ml氢溴酸 滴加入反应瓶中，用薄层色谱监测至无原料反应结束，反应时间0. 5小时，将反应液倒入50 倍冰水中稀释，析出结晶，静置，过滤得粗品，用水将滤饼洗至中性，烘干，得11 g粗品化合 物(HI)。 (1. 2)6 a -氟-11， 17， 21-三羟基_孕甾_1，4_ 二烯-3， 20- 二酮-17， 21- 二醋酸 酉旨(l-III)的制备 首先制备还原剂将0. 5gCrCl3， 12ml水投入反应瓶中，通入&，搅拌升温至55°C， 待CrCl3全溶之后，加入10g锌粉并快速搅拌，滴入20ml20%的盐酸并逐渐升温至95°C ，盐 酸滴加完毕后，将上述混合液冷却到5°C ，备用。 将llg上步得到的开环物粗品(l-II)与70mlDMF加入反应瓶中，通入N2，，降温Mi t:，在快速搅拌下加入7ml巯基乙酸，充分搅拌15分钟。将上面配好的还原剂，滴加到上述 混合溶液中。控制反应液的温度在2(TC，反应时间0. 5-1小时。用薄层色谱监测至无原料， 过滤，滤液稀释于50倍的冰水中，静置，过滤，滤饼用水洗至无DMF，干燥恒重，得8. 4g化合 物(l-III)。 (1. 3)6 a -氟_11，21_ 二羟基-孕甾_1，4， 16-三烯-3， 20- 二酮-21-醋酸酯
(i-iv)的制备 将8.4g化合物(l-III) ，70ml二甲基甲酰胺，7g醋酸钾依次投入反应瓶中，通入氮 气，搅拌，在125t:下反应，用薄层色谱监测至反应结束，反应时间l-1.5小时，冷却至4(TC 以下，将反应液倒入50倍冰水中搅拌稀释，静置，过滤，用水洗至无二甲基甲酰胺，抽干，烘 干，得6. 7g化合物(l-IV)。 (1.4)6a-氟-11，16，17，21-四羟基-孕甾_1， 4_ 二烯_3， 20-二酮-21-(l-V)的制备
将4g高锰酸钾冷溶于丙酮和水(10ml : 10ml)的混合溶液备用。在反应瓶中加 入6. 7g化合物(1-IV)和300ml丙酮，搅拌溶解，冷却至-8。C，加入0. 5ml甲酸，快速搅拌 下，将准备好的高锰酸钾溶液加入反应瓶中，在10°C以下反应2-4分钟，加入50mllOX亚硫 酸钠水溶液，搅拌下升温至30°C ，静止，过滤，除去二氧化锰，用丙酮多次洗涤，合并滤液和 洗液，减压浓縮至无丙酮味道，加入15倍水，静置，过滤，烘干，得6. 3g化合物(l-V)。
(1. 5)氟尼縮松21-醋酸酯(HI)的制备 将6. 3g化合物(l-V)和200ml丙酮加入反应容器中，通入N2，搅拌溶解，在20°C 下加入lml高氯酸，搅拌，用薄层色谱监测反应的进程，1-1. 5小时后反应结束，加入10%的 碳酸氢钠溶液中和至中性，减压蒸出丙酮，冷却，过滤，水洗，得粗品，用甲醇洗涤干燥至恒 重得精品6. 5g。 (1. 6)氟尼縮松的制备将6. 5g氟尼縮松21-醋酸酯(l-VI)，30ml氯仿，30ml甲醇加入反应瓶中，通入N2， 降温到Ot:，加入2% KOH/甲醇溶液30ml，用薄层色谱监测反应的进程，1-1. 5小时后反应 结束，加入少许醋酸中和，将反应液浓縮，加入30倍的冰水稀释，静置，过滤，用水洗滤饼， 烘干至恒重得5. 7g氟尼縮松。
实施例二 反应以化合物(I)为起始物，依次经过，17位脱酯生成16， 17位双键，21_醋酸酯 水解，9， 11-环氧开环，16， 17位双键经氧化上双羟，縮酮，9位脱溴还原，得氟尼縮松。
<formula>formula see original document page 11</formula> (2. 1) 6 a -氟-9， 11-环氧-21-羟基_孕甾_1， 4， 16-三烯_3， 20- 二酮-21-醋酸 酯(5-II)的制备 将10g化合物a)，70ml二甲基甲酰胺，7g醋酸钠依次投入反应瓶中，通入氮气，搅 拌，在12(TC下反应，用薄层色谱监测至反应结束，反应时间1小时，冷却至4(TC以下，将反 应液倒入50倍冰水中搅拌稀释，静置，过滤，用水洗至无二甲基甲酰胺，抽干，烘干，得8. 3g化合物(5-II). (2. 2)6a-氟-9，ll-环氧-21-羟基-孕甾1， 4， 16-三烯_3， 20-二酮(5-III)的 制备 将上步得到的8. 3g(5-II)，30ml氯仿，30ml甲醇加入反应瓶中，通入N2，降温到 5°〇，加入2% NaOH/甲醇溶液30ml，用薄层色谱监测反应的进程，5小时后反应结束， 加入少许醋酸中和，将反应液浓縮，加入30倍的冰水稀释，静置，过滤，用水洗滤饼，烘干得 7. 4g化合物(5-111)。 (2. 3)6a-氟-9-溴-ll，21-二羟基-孕甾1， 4， 16-三烯_3， 20-二酮(5-IV)的 制备 将7. 4g化合物(5-III)和40ml醋酸在搅拌下投入反应瓶中，降温至25。C，然后将 20ml氢溴酸滴加入反应瓶中，用薄层色谱监测至无原料反应结束，反应时间0. 5-1小时，将 反应液倒入50倍冰水中稀释，析出结晶，静置，过滤得粗品，用水将滤饼洗至中性，避光干 燥，得化合物8. 3g(5-IV)。 (2.4)6a-氟-ll，21-二羟基-孕甾-1，4，16-三烯-3，20_二酮(5-V)的制备
反应瓶中加入8. 3g上步得到的粗品(5-IV) ，DMF100ml，通氮气，加热控温在8(TC， 快速滴入还原剂20ml氢化三丁基锡，反应1小时后，降温至30°C ，倒入800ml饱和氯化钠溶 液中稀释，搅拌1小时，静置1小时，过滤，水洗至中性，干燥，得6. 7g化合物(5-V)。
(2. 5)6a-氟-ll，16，17，21-四羟基-孕甾_1， 4_ 二烯_3， 20-二酮(5-VI)的制 备 将3.8g高锰酸钾冷溶于丙酮和水(13ml : 7ml)的混合溶液备用。在反应瓶中加 入6. 7g化合物(5-V)和200ml丙酮，搅拌溶解，冷却至-l(TC，加入0. 5ml乙酸，快速搅拌 下，将准备好的高锰酸钾溶液加入反应瓶中，在8°C以下反应5分钟，加入40ml 10 %亚硫酸 钠水溶液，搅拌下升温至45°C ，静止，过滤，除去二氧化锰，用丙酮多次洗涤，合并滤液和洗 液，减压浓縮至无丙酮味道，加入15倍水，静置，过滤，烘干，得6. 3g化合物(5-V)
(5. 6)氟尼縮松的制备 将6. 3g化合物(5-V)和200ml丙酮加入反应容器中，通入N2，搅拌溶解，在35°C 下加入3ml对甲苯磺酸，搅拌，用薄层色谱监测反应的进程，4小时后反应结束，加入10%的 碳酸氢钠溶液中和至中性，减压蒸出丙酮，冷却，过滤，水洗，得粗品，用甲醇洗涤干燥至恒 重得6. 9g氟尼縮松。
实施例三 反应以化合物(I)为起始物，依次经过17位醋酸酯脱酯生成16，17位双键，9，
11-环氧开环，21-醋酸酯水解，9位脱溴还原，16， 17位双键经氧化上双羟，縮丙酮，得氟尼
縮松。
12
(3. 1) 6 a -氟-9， 11-环氧-21-羟基_孕甾_1， 4， 16-三烯-3， 20- 二酮-21-醋酸 酯(6-11)的制备 将10g化合物a)，70ml 二甲基甲酰胺，6. 5g醋酸钾依次投入反应瓶中，通入氮 气，搅拌，在115°C下反应，用薄层色谱监测至反应结束，反应时间1小时，冷却至40°C以下， 将反应液倒入50倍冰水中搅拌稀释，静置，过滤，用水洗至无二甲基甲酰胺，抽干，烘干，得 8. Og化合物(6-11)。 (3.2)6a-氟-9-溴-ll，21-二羟基-孕甾-i， ， i —三烯_3， 20-二酮-21-醋 酸酯(6-111)的制备 将上步得到的8. 0g(6-II)和35ml甲酸在搅拌下投入反应瓶中，降温至5。C，然后 将15ml氢溴酸滴加入反应瓶中，用薄层色谱监测至无原料反应结束，反应时间0. 5-1小时， 将反应液倒入50倍冰水中稀释，析出结晶，静置，过滤得粗品，用水将滤饼洗至中性，烘干， 得8. 3g粗品化合物(6-111)。 (3.3)6a-氟-9-溴-ll，21-二羟基-孕甾-l，4，16-三烯-3，20-二酮(6-IV)的 制备 将上步得到的8. 3g化合物(6-III) ，30ml氯仿，30ml乙醇加入反应瓶中，通入N2， 降温到7t:，加入2% KOH/甲醇溶液20ml，用薄层色谱监测反应的进程，1-1. 5小时后反应 结束，加入少许醋酸中和，将反应液浓縮，加入30倍的冰水稀释，静置，过滤，用水洗滤饼， 烘干至恒重，得7.5g粗品(6-IV)。 (3.4)6a-氟-ll，21-二羟基-孕甾-1，4，16-三烯-3，20_二酮(6-V)的制备
首先制备还原剂取5g铬粒于反应瓶中，通氮气，加入浓盐酸5ml，常温下反应30 分钟，备用。 将7. 5g上步得到的粗品(6-IV)与70mlDMF加入反应瓶中，通入N2，，降温至rC， 缓慢加入配置好的铬还原剂，滴加到上述混合溶液中。控制反应液的温度不超过2(TC。用 薄层色谱监测至无原料，反应时间0. 5-1小时，稀释于50倍的冰水中，静置，过滤，滤饼用水缩酮 (4. 1)6a-氟-9a-溴-ll，17，21-三羟基-孕甾_1， 4_ 二烯_3， 20-二酮-17， 21-二醋酸酯(4-II)的制备 具体操作步骤参考实施例一，开环步骤(1. 1)。 (4. 2) 6 a -氟_9_溴_11 ， 21- 二羟基-孕甾_1 ， 4， 16-三烯-3， 20- 二酮-21-醋酸 酯(4-111)的制备 具体操作步骤参考实施例一，脱酯步骤(1. 3)。
洗至无DMF，干燥恒重，得5. 7g化合物(6-V)。 (3. 5)6a-氟-ll，16，17，21-四羟基-孕甾_1， 4_ 二烯-3， 20-二酮(6-VI)的制 备 将4g高锰酸钾冷溶于丙酮和水(12ml : 6ml)的混合溶液备用。在反应瓶中加入 5. 7g化合物(6-V)和300ml丙酮，搅拌溶解，冷却至_5°C ，加入0. 5ml甲酸，快速搅拌下，将 准备好的高锰酸钾溶液加入反应瓶中，在l(TC反应2-4分钟，加入40mllOX亚硫酸钠水溶 液，搅拌下升温至40°C ，静止，过滤，除去二氧化锰，用丙酮多次洗涤，合并滤液和洗液，减压 浓縮至无丙酮味道，加入15倍水，静置，过滤，烘干，得5.8g化合物(6-VI)。
(3. 6)氟尼縮松的制备 将上步得到的5. 8g化合物(6-VI)和200ml丙酮加入反应容器中，通入N2，搅拌溶 解，在2(TC下加入3. 7ml浓盐酸，搅拌，用薄层色谱监测反应的进程，12小时后反应结束，加 入10%的碳酸氢钠溶液中和至中性，减压蒸出丙酮，冷却，过滤，水洗，得6. 3g粗品氟尼縮 松，甲醇中重结晶得到5. 6g精品氟尼縮松。
实施例四 反应以6 a -氟-9， 11-环氧-17， 21- 二羟基_孕甾_1，4_ 二烯_3， 20- 二酮-17， 21-二醋酸酯(I)为起始物，依次经过9，11-环氧开环，17位脱酯生成16，17位双键，双键 经氧化上双羟，21-醋酸酯水解，縮酮，9位脱溴还原，得氟尼縮松。
反应路线如下
(4. 3) 6 a -氟_9_溴-11， 16， 17， 21-四羟基_孕甾_1， 4_ 二烯-3， 20- 二酮-21-醋 酸酯(4-IV)的制备 具体操作步骤参考实施例一，氧化步骤(1.4) (4. 4)6 a -氟-9-溴-11， 16， 17， 21-四羟基_孕甾_1，4_ 二烯-3， 20- 二酮(4_V) 的制备 具体操作步骤参考实施例一，水解步骤(1.6) (4. 5)6 a -氟-11， 16， 17， 21-四羟基_孕甾_1，4_ 二烯-3， 20- 二酮的制备 具体反应过程参照实施例一，脱溴还原步骤(1. 2)。 (4.6)氟尼縮松的制备 具体操作步骤参考实施例一，縮丙酮步骤(1. 5)。
1权利要求
化合物(I)即6α-氟-9，11-环氧-17，21-二羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯在制备氟尼缩松中的应用，化合物(I)经过9，11位溴羟、还原改造，16，17位脱酯、氧化和缩丙酮改造，21位水解改造得到氟尼缩松F2008101536059C0000011.tif
2.如权利要求l所述的化合物(I)在制备氟尼縮松中的应用，其特征在于化合物(I) 经过9， 11位、16， 17位改造和21位改造之后，得到氟尼縮松的具体工艺条件如下 (1)9， 11位溴羟改造、还原改造首先进行溴羟反应，将式A 9，11-环氧物与氢溴酸反应，生成11位上羟，9位上溴的式 B开环物，然后9位脱溴还原得式C 11位羟基物。反应路线如图所示<formula>formula see original document page 2</formula>(2) 16， 17位脱酯、氧化和縮丙酮改造首先将式D化合物与醋酸盐反应，脱酯生成式E 16， 17-双键物；然后使用氧化剂将 16，17-双键物氧化成式F 16a ，17a-二羟物；最后将式F化合物与丙酮縮合得到式G 16， 17-縮丙酮物；反应路线为R为H或乙氧基； (3)21位醋酸酯水解将式I甾体21-位醋酸酯在碱性条件下水解生成式J甾体21-位羟基物， 反应路线为<formula>formula see original document page 3</formula>
3. 如权利要求1或2所述的化合物(I)在制备氟尼縮松中的应用，其特征在于化合物(I)经过9，11位、16，17位改造和21位改造之后，得到氟尼縮松的具体工艺条件优选如下(1) 由式A开环生成式B的反应中，反应溶剂优选低级脂肪酸，反应温度在(TC-4(rC范围；(2) 由式B脱溴还原生成式C的反应中，反应溶剂是低级脂肪醇，酮类，酰胺类，醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种。使用的还原剂是金属还原剂，反应温度-i(rc到9(rc ;(3) 由式D脱酯生成式E的反应中，醋酸盐优选醋酸钾、醋酸钠；反应溶剂是低级脂肪醇，酮类，酰胺类，醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；反应温度在8(TC到溶剂沸点范围；(4) 由式E经氧化生成式F的反应中，氧化剂优选高锰酸钾，双氧水，四氧化锇；反应溶剂是低级脂肪醇，酮类，醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；(5) 由式F縮丙酮生成式G的反应中，反应溶剂为自身反应物丙酮；反应在酸性条件下进行，优选强酸。反应的温度在ot:到溶剂沸点范围内；(6) 由式I经水解生成式J的反应中，反应溶剂是低级脂肪醇，卤代烃类，醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种。碱优选氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾；碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。反应温度选自-10t^lj40°C。
4. 如权利要求1至3中任一所述所述的化合物(I)在制备氟尼縮松中的应用，其特征在于化合物(I)经过9， 11位、16， 17位改造和21位改造之后，得到氟尼縮松的具体工艺条件更优选如下(1) 由式A开环生成式B的反应中，反应溶剂优选甲酸、乙酸；反应温度优选5°C _30°C;(2) 由式B脱溴还原生成式C的反应中，反应溶剂优选二甲基甲酰胺和四氢呋喃；使用的金属还原剂优选二价铬盐，氢化三丁基锡、铁粉，锌粉、镍粉、锡粉；反应温度优选_5°〇到60°C ;(3) 由式D脱酯生成式E的反应中，醋酸盐优选醋酸钾和醋酸钠；反应溶剂优选二甲基甲酰胺；反应温度优选IO(TC到150°C ;(4) 由式E经氧化生成式F的反应中，氧化剂优选高锰酸钾；反应溶剂优选丙酮和甲醇；(5) 由式F縮丙酮生成式G的反应中，反应溶剂为自身反应物丙酮；反应在酸性条件下进行，所需酸，优选盐酸，高氯酸，对甲苯磺酸。反应的温度优选1(TC到溶剂沸点范围内；(6) 由式I经水解生成式J的反应中，反应溶剂优选甲醇，二氯甲烷和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂；碱优选氢氧化钠和氢氧化钾；碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式；反应温度优选-5t:到20°C 。
5. 如权利要求1至4中任一所述的化合物(I)在制备氟尼縮松中的应用，其特征在于化合物(I)经过9，11位、16，17位改造和21位改造之后，得到氟尼縮松的具体工艺条件最优选如下(1) 由式A开环生成式B的反应中，反应溶剂最优选乙酸；反应温度最优选10°C _20°C ;(2) 由式B脱溴还原生成式C的反应中，反应溶剂最优选二甲基甲酰胺；使用的金属还原剂最优选二价铬盐，氢化三丁基锡、镍粉、锡粉；反应温度优选_51:到60°C ;(3) 由式D脱酯生成式E的反应中，醋酸盐最优选醋酸钾；反应溶剂优选二甲基甲酰胺；反应温度最优选115t:到125°C ;(4) 由式E经氧化生成式F的反应中，氧化剂优选高锰酸钾；反应溶剂优选丙酮和甲醇；(5) 由式F縮丙酮生成式G的反应中，反应溶剂为自身反应物丙酮；反应在酸性条件下进行，所需酸，最优选高氯酸；反应的温度最优选l(TC到30°C ;(6) 由式I经水解生成式J的反应中，反应溶剂更优选甲醇和二氯甲烷；碱优选氢氧化钠；碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式；反应温度优选_31:到5°C。
6.如权利要求1至5中任一所述的化合物(I)在制备氟尼縮松中的应用，其特征在于具体工艺路线过程优选下面的路线<formula>formula see original document page 4</formula>具体过程是(一) 将化合物(I)与氢溴酸反应生成开环物(II);(二) 将开环物(II)与还原剂反应生成还原物(III)。(三) 将还原物(III)脱酯反应得到16，17双键物(IV);(四) 将16， 17双键物(IV)与氧化剂反应得到16， 17双羟物(V);(五) 将16， 17双羟物(V)在酸性条件下与丙酮縮合得到縮丙酮物(VI);(六) 将縮丙酮物(VI)在碱性条件下水解得到氟尼縮松。
全文摘要
一种含氟甾体激素的制备，提供了化合物(I)，即6α-氟-9，11-环氧-17，21-二羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯在制备氟尼缩松中的应用，一共涉及了起始原料结构上三个部位上的化学改造，即化合物(I)经过9，11位溴羟、还原改造，16，17位脱酯、氧化和缩丙酮改造，21位水解改造得到氟尼缩松。
文档编号A61P29/00GK101759760SQ20081015360
公开日2010年6月30日 申请日期2008年11月28日 优先权日2008年11月28日
发明者李桢, 李金禄 申请人:天津金耀集团有限公司