一种由3,17-二酮类甾体制备甾体化合物的合成方法
【专利摘要】本发明公开了甾体类药物及中间体的合成方法，尤其涉及一种由3,17-二酮类甾体制备17-羟基-20-酮类甾体化合物的合成方法，属药物合成领域。该方法以3，17-二酮类甾体为原料，采用常规、环保、低毒试剂，经过C3或（和）C11-酮基选择性保护，C17位的Wittig反应，选择性氧化17（20）双键，卤代置换后，简便高收率制备甾体药物可的松、或氢化可的松、或泼尼松、或氢化泼尼松、或中间体17α-羟基-20-酮类化合物，后处理简单，三废较少，反应选择性好，收率较高，且副产抗早孕甾类药物及甾类化合物。原料易得，成本较低，合成工艺简单；适用于工业化生产。
【专利说明】一种由3, 17- 二酮类留体制备留体化合物的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及留体类药物及中间体的合成方法，尤其涉及一种由3，17-二酮类甾体制备17-羟基-20-酮类留体化合物的合成方法，属药物合成领域。
【背景技术】
[0002]动植物甾醇微生物转化后的产物:雄烯二酮(AD)或1，4-雄烯二酮(ADD)是合成可的松、泼尼松等留体药物的重要中间体。在17-留体酮原料基础上引入含有两个碳原子的皮质激素侧链，形成17 α -羟基-20-酮的结构特点是利用甾醇作为合成皮质激素药物原料的关键所在。
[0003]目前，经由3，17-二酮类留体原料合成17α -羟基-20-酮类化合物的方法有如下几种方法:
一、炔化法
Nitta (Bulletin of the Chemical Society of Japan, 1985, 58 (03):981-986.)将雄甾二烯二酮(ADD)选择性炔化后，用AgNO3-THF处理炔化物的17 β -硝酸酯使构型反转，得到17 α -羟基留体，17 α -羟基与醋酸成酯，C21溴化、置换，得中等收率的C17 二羟丙酮醋酸酯(38%)。如果将17 α -羟基醋酸酯炔化物与I2和过乙酸处理，得到C21碘代物，用四甲铵醋酸盐处理也可得C17 二羟丙酮醋酸酯(总收率约60%)。雄烯二酮(AD)亦可经过上述步骤制得C17 二轻丙酮醋酸酯(总收率约37-42%) (Liebigs Annalen der Chemie, 1987,(5):423-426)。
[0004]Kataoka (Chemistry Letters, 1990，19 (9): 1705-1708.)以 AD 为原料，17-酮基乙炔化，接着用(i_Pr2C0)20将其酰化得酯，在DME-H2CK 二甲氧基乙烷-水)和氧气(Iatm)条件下，以K2PdBr4为催化剂可把其炔基氧化成相应的醛，该反应如以PdBr2为催化剂，收率只有85%。在DBU(1，5-二氮双环)、EtOAc作用下重排为Λ16(17)-20-酮-21-酯产物。它可用来合成16-取代糖皮质激素的中间体。
[0005]该方法第一步引入乙炔基产率较高，但是引入炔基后需要使17 β -羟基反转，乙炔转化为醛需要催化剂，还原成醇然后成醋酸酯，步骤较多，有的情况下需要使用贵金属催化剂，且条件苛刻，总收率较低。
[0006]二、异氰化法
Stoelwinder (The Journal of Organic Chemistry, 1993, 58(14):3687-3691.)将雄烯二酮(AD)的3-酮基-烯醇醚后，和氰甲基膦酸二乙酯(DiethylCyanomethylphosphonate)在碱性条件下缩合后,用三氯氧磷消除得异氰化物,将气相甲醒(大量过量)和氮气按一定比例通入其溶液，经Witting-Horner-Emmous反应引入C21,由于该化合物含有对酸性敏感的基团，将它先在盐酸中脱去保护基团变为Λ 4-3_酮，然后再用四醋酸铅氧化生成异氰酸酯，最后经三氧化二铝处理，可得到Λ 16-20-酮产物。它也是用来合成16-取代糖皮质激素的重要中间体。该反应的缺点是使用的试剂稀缺，总收率较低，且路线较长，需要气液两相反应，后处理复杂。[0007]三、氰醇化法
在17-酮基留体中引入氰基的反应是有区域选择性和方向专一'丨生的。Nitta(Bulletinof the Chemical Society of Japan, 1985，58 (03): 978-980.)利用雄烯二酮(AD)在甲醇中和氰化钾反应，得到溶解度较小的β -氰基异构体(产率95%)，将3-酮基和17 α -羟基保护后用等量的LiCH3处理后，水解得17 α -羟基黄体酮，经12、CaO和KOAc碘代置换后得到17 α-羟基-20-酮-21-醋酸酯(化合物S醋酸酯)。
[0008]Reid (Tetrahedron Letters, 1990，31 (26):3669-3672.)先将Λ 9(11)AD 的 3_ 酮基加以保护形成醚化物，在乙酸中与氰化钾反应同时生成C17氰基β和a异构体混合物，将其选择性地重结晶可得到95%的β体，接着对17 α-羟基加以保护形成醚化物，氰基还原后变为相应的醛，再将它用取代的甲基锂加成，引入21位碳，C20仲醇可进一步氧化生成20-酮。其a-氰基异构体也可通过另一途径生成同样产物。先对17 α-羟基保护形成转位的三甲基硅醚，还原氰基后生成醛后，与二溴甲烷、LDA(二异丙胺锂)在四氢呋喃中反应，随后在盐酸中骤冷可得21-溴-20-酮，将其酰化得醋酸醋，水解脱保护后可得C17 二羟基丙酮醋酸酯侧链。
[0009]Livingston (Journal of the American Chemical Society, 1990,112(17):6449-6450.)将雄烯二酮(AD)氰醇化后，对其17 α -羟基加以保护形成醚化物，在强碱作用下，由于其-CH2Cl基团易失去质子，可自发成环。它在过量酸的作用下，其亚胺水解生成17 α -羟基-20-酮-21-氯代物，还原或酯化可分别得到产物17 α -羟基-20-酮侧链和C17 二羟基丙酮醋酸酯侧链。其中17 α-羟基成环一步也可以先在联苯锂、四氢呋喃中进行还原，然后在酸性条件下骤冷也可得到17 α -羟基-20-酮侧链，但3-酮基需进行保护。
[0010]该方法采用4步反应。 缺点是需要使用氰化物等剧毒试剂，有机锂试剂，反应条件苛刻，不适合工业化大生产。
[0011]四、维蒂希(Wittig)反应法
文献(中国新药杂志，2010(3):233-235)报道了从雄烯二酮(AD)出发，通过醚化保护3-酮基，与特定官能团的三苯基膦叶立德(维蒂希试剂)发生Wittig反应，生成C21-乙酸酯-C17，C20烯烃侧链，KMnO4氧化生成C17，C20- 二醇，Py.SO3氧化C20仲醇成酮，得氢化可的松中间体孕甾-4-烯-17 α，21- 二醇-3，20- 二酮_21_乙酸酯。该方法采用4步合成，反应条件温和，但是需要使用特殊鱗叶立德试剂(Ph3P+-CH2CH2OAc Br_)和有毒氧化剂吡啶三氧化硫，这些试剂价格昂贵，性质不稳定，不易得到，且不符合绿色化学要求。
[0012]以上4种方法，均存在特殊试剂的使用，有的昂贵，有的剧毒，有的性质不稳定，不易得到，且不符合绿色化学理念，在规模工业生产上受到限制。其中炔化法和异氰化法还存在反应路线较长，总收率较低的缺点。维蒂希(Wittig)反应法具有路线较短，收率高，立体选择性高的优点，值得推广和应用，但仍存在缺陷。
【发明内容】
[0013]本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种原料易得，合成工艺简单，收率较高的合成17 α -羟基-20-酮类留体化合物的方法。
[0014]为实现本发明的目的，本发明采用以下的技术方案:由3，17-二酮类甾体原料，包括动植物留醇微生物转化产物雄烯二酮(AD)或1，4-雄烯二酮(ADD)，或二者的Cll位的羟基或酮化合物，采用常规、环保、低毒试剂，经过C3或(和)CU-酮基选择性保护，C17位的Wittig反应，选择性氧化17 (20)双键，卤代置换后，简便高收率制备留体药物可的松、或氢化可的松、或泼尼松、或氢化泼尼松、或中间体17 α -羟基-20-酮类。
[0015]本发明合成路线如下所示:
【权利要求】
1.一种由3，17-二酮类留体制备留体化合物的合成方法，其特征在于，具体包括如下步骤: 步骤一，以结构如下的3，17-二酮类留体或二者的Cll位的羟基或酮化合物为原料，加入催化剂，保护试剂，经过C3和Cll-酮基选择性保护，得到式I或式2化合物:
2.如权利要求1所述的由3，17-二酮类留体制备留体化合物的合成方法，其特征在于，步骤二 Wittig反应所用的碱优选叔丁醇钾或钠氢；步骤三所用的催化剂优选:RuCl3.n (H2O)，η=0_3。
3.如权利要求1或2所述的由3，17-二酮类留体制备留体化合物的合成方法，其特征在于，步骤(I)中反应温度为40-120°C ;原料与保护试剂摩尔比为1:2-20。
4.如权利要求1或2所述的由3，17-二酮类留体制备留体化合物的合成方法，其特征在于，步骤(2)中式I或式2化合物与乙基三苯基鱗卤化盐摩尔比为:1:1-5。
5.如权利要求1或2所述的由3，17-二酮类留体制备留体化合物的合成方法，其特征在于，步骤(3)中式3化合物与氧化剂的摩尔比为:1:5-15。
【文档编号】C07J5/00GK103450305SQ201310386610
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2013年8月30日 优先权日:2013年8月30日
【发明者】章亚东, 冯书晓 申请人:郑州大学