专利名称：一种利用水滑石作为载体对甾体类药物进行包合的方法
技术领域：
本发明属于利用有机一无机复合材料作为释放器件的技术领域，特别是提供了一 种利用水滑石作为载体对甾体类药物进行包合的方法。涉及构筑一种插层结构水滑石 复合材料并研究其对甾体类药物进行包合释放的行为。
背景技术：
随着近年来生命科学、材料科学与纳米科学与相关技术的发展，生物技术药物与 新型载体材料不断涌现，微粒载体与纳米粒载体更加多种多样，新型给药系统的研究 和应用进一步深入和普遍，促使21世纪的药剂学将沿着细胞、亚细胞水平和分子水 平深入发展。
双金属复合氢氧化物又称为水滑石(Layered Double Hydroxides,简写为LDHs)是 一种新型的多功能层状材料，其化学稳定性良好，具有强的抗热性能，在药物的缓释 方面也有广泛的应用，且LDHs层板金属离子种类和比例可调变，层间阴离子具有可 交换性。利用此种性能可以将用嵌段共聚物(如异丙基丙烯酸甲酯一丙烯酸乙酯一甲 基丙烯酸共聚物)包合的泼尼松形成的胶束共同插入水滑石层间，形成超分子结构体 系，这种结构体系可有效提高泼尼松的缓释性能，降低其毒性。水滑石作为"分子容 器"的功能，将使其成为肾上腺皮质激素类药物贮存和释放的新型载体，同时有助于 开发肾上腺皮质激素类药物新的有效的给药途径
目前广泛使用的药物分子和药物制剂中，在体内对病变部位具有靶向性分布很 少。这对那些药理作用强烈的药物，在治疗过程中就容易出现严重的毒副反应。因此， 设计能够相对靶向分布于病变器官、组织或细胞的药物分子或给药系统(drug delivery systems, DDS) —直是医药学家的追求。
对肠道疾病如溃疡性结肠炎和大肠癌的治疗，目前主要是采用普通的口服片剂、 栓剂、灌肠剂等。由于胃肠道环境因素十分复杂，受这些复杂环境因素的影响，普通 口服制剂口服后， 一般在到达结肠和直肠前药物就会被吸收或降解；直肠给药(栓剂 或灌肠剂)如灌肠剂不仅使用不便而且药物在结肠的分布不均匀，个体差异大，药物 只限于在直肠和乙状结肠，到达不了横结肠和升结肠；栓剂只能用于治疗直肠疾病或 全身治疗，无法达到结肠给药的目的。因此，采用化学或制剂学手段，将药物构建成 结肠靶向释放的口服结肠靶向给药系统(0CTDDS)，临床意义重大。口服结肠靶向给 药后药物在上消化道不释放，在回盲部才开始崩解或溶蚀并释放出来，从而使药物在 人体大肠发挥局部或全身治疗作用。
结肠是药物吸收的一个重要部位，虽然结肠的表面积小于小肠，药物的吸收相对 小些，但可以因为药物在结肠中停留时间长而得到部分补偿。另外，结肠比小肠吸收 更具有选择性，疏水性药物在结肠吸收较好，它们可穿过黏膜细胞吸收。人体胃肠道 pH由低到高逐渐递增，其中结肠pH相对较高，这是结肠靶向给药pH依赖释药系统
的生理基础。目前，pH依赖型释药系统主要通过用pH敏感材料进行包衣的方法来实
现。作为理想的结肠靶向包衣材料，必须具备两个条件 一是能耐受酸性胃液而不溶 解；二是在回肠末端中性或弱碱条件下溶解或蚀解。
pH依赖型释药系统的结肠靶向性能受材料溶解度、衣膜厚度及制剂在胃肠各段 停留时间的影响。材料在不同pH的溶液中的溶解特性，对制剂的靶向性有较大的影 响。郭圣荣等将Eudragit S部分羧基甲基化，可得到溶于更高pH溶液的聚合物，体 内试验证明了甲基化Eudmgit S结肠靶向的有效性。郭圣荣等合成了甲基丙烯酸甲酯 一甲基丙烯酸共聚物(PMMA-co-MAA)，应用PMMA-co-MAA对萘普生包衣微丸进 行研究，证实了通过PMMA-co-MAA包衣能把药物输送到结肠释药，并对共聚物pH 敏感性与酸值的关系进行了研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种利用水滑石作为载体对甾体类药物进行包合的方法， 利用层状材料水滑石作为载体对甾体类药物进行包合后插层水滑石，解决了甾体类药 物波尼松等在大肠靶向释放的难题。
本发明利用水滑石的可插层性将甾体类药物(如波尼松等)通过高聚物(异丙基 丙烯酸甲酯—丙烯酸乙酯一甲基丙烯酸共聚物)包合后，采用共沉淀法插入到水滑石
层间，然后考察目标产物在不同pH值磷酸盐和柠檬酸缓冲溶液中的释放情况。 共沉淀法
A. 称取0.15~0.60g量的高聚物溶于300ml去离子水中，其浓度为0.5~2.0g/l。
B. 称取0.01~0.05g波尼松溶于20ml丙酮中，然后以lml/s~3ml/s移入A中
C. 配制可溶性二价硝酸镁和可溶性三价硝酸铝的混合溶液，其中二价金属离子 浓度为0.02-0.05mol/l。
D. 配制NaOH溶液。
E. 将步骤C配制的硝酸盐混合溶液和D在N2保护的条件下以lml/s 3ml/s滴加 到步骤A中，搅拌，利用l-5mol/L的NaOH将溶液的pH值范围调节至10-11，在 4(TC-60。C晶化12-48小时，采用除C02的去离子热水离心洗涤至中性，70'C-10(TC干 燥12-24小时，得到甾体类化合物插层水滑石。
目标产物的释放
A. 取0.05 0.10g甾体类药物插层水滑石产物，加入缓冲溶液中，搅拌。
B. 每隔0.5~4小时抽取2ml过滤溶液在UV-vis检测其波尼松的吸收强度。 将得到的插层水滑石和释放液进行XRD、 FT-IR、 UV-vis表征显示，客体包合波
尼松进入层间。经不同pH值缓冲液释放UV-vis检测数据可以看出，在酸性环境，波 尼松释放较缓慢，而在近中性时，波尼松释放比较快，从而实现了水滑石作为纳米载 体靶向释放的功能。
本发明的优点在于构筑水滑石的层状纳米载体对甾体类药物进行包合后插层， 制备的产物可以在结肠处得到较好的释放，同时克服了波尼松在胃液中的吸收。
图1为本发明具体实施方式
条件下得到的XRD谱图；横坐标为2e,单位度； 纵坐标为强度。
图2为本发明具体实施方式
条件下得到的插层产物体外释放的曲线；横坐标为时 间，单位小时；纵坐标为释放百分数。
具体实施方式
实施例1
步骤A.称取一定量的高聚物溶于300ml去离子水中，其浓度为3 X 10—4M。 步骤B.称取0.05g波尼松溶于20ml丙酮中，然后缓慢移入A中在40'C搅拌20小时。
步骤C.将1.5414g(0.006mol)的固体Mg(N03)2*6H20禾口 U306g(0.003mol)的固 体A1(N03)3*9H20溶于50mL除C02的去离子水中(溶液1);另将 0.7202g(0.018mol)NaOH溶于50mL除C02的去离子水中(溶液2)配制NaOH溶液。
步骤D.在N2气保护的条件下，将溶液2和溶液1分别置于三口瓶中两个恒压漏 斗中，边剧烈搅拌，边缓慢滴加入溶液中，约1小时滴完。
步骤E.利用l-5mol/L的NaOH将溶液的pH值范围调节至10-11，在4(TC晶化 48小时，采用除C02的去离子热水离心洗涤至中性，7(TC-10(TC千燥12小时，得到 插层水滑石产物。
由XRD、 FT-IR谱图、UV-vis可知，高聚物包合波尼松后插入到水滑石层间。 步骤F.把制得产物称取0.5g分别溶于200mlpH为4.8和7.2的缓冲溶液中，在 37'C下缓慢搅拌，每隔30分钟抽取2ml过滤溶液在UV-vis检测其波尼松的吸收强度。 由UV-vis可知，随着时间的推移，波尼松的释放量增加，其强度会相应增强。
权利要求
1.一种利用水滑石作为载体对甾体类药物进行包合后插层的方法，其特征在于利用水滑石的可插层性将甾体类药物通过高聚物包合后，采用共沉淀法插入到水滑石层间，然后考察目标产物在不同pH值磷酸盐和柠檬酸缓冲溶液中的释放情况；所属的甾体类药物为波尼松，高聚物为异丙基丙烯酸甲酯—丙烯酸乙酯—甲基丙烯酸共聚物。
2、 按照权利要求1所述的方法，其特征在于所述的将甾体类药物通过 高聚物包合的工艺为(1)采用共沉淀法制备甾体类药物插层水滑石a、 称取0.15 0.60g量的高聚物溶于300ml去离子水中，其浓度为0.5~2.0g/lb、 称取0.01~0.05g波泥松溶于20ml丙酮中，然后以lml/s~3ml/s移入a中；c、 配制可溶性二价硝酸镁和可溶性三价硝酸铝的混合溶液，其中二价 金属离子浓度为0.02-0.05M;d、 配制NaOH溶液；e、 将步骤c配制的硝酸盐混合溶液和d配制NaOH溶液在N2保护的条 件下以lml/s 3ml/s滴加到步骤a中，搅拌，利用l-5mol/L的NaOH将溶液的 pH值范围调节至10-11，在40。C-60。C晶化12-48小时，采用除0)2的去离子 热水离心洗涤至中性，7(TC-10(TC干燥12-24小时，得到甾体类药物插层水滑 石；(2)、目标产物的释放a、 取0.05 0.10g量甾体类药物插层水滑石，加入缓冲溶液中，搅拌。b、 每隔0.5-4小时时间抽取2ml过滤溶液在UV-vis检测其波泥松的吸收 强度。
全文摘要
一种利用水滑石作为载体对甾体类药物进行包合的方法，属于利用有机-无机复合材料作为释放器件的技术领域。利用水滑石的可插层性将甾体类药物通过高聚物包合后，采用共沉淀法插入到水滑石层间，然后考察目标产物在不同pH值磷酸盐和柠檬酸缓冲溶液中的释放情况。本发明的优点在于构筑水滑石的层状纳米载体对甾体类药物进行包合后插层，制备的产物可以在结肠处得到较好的释放，同时克服波尼松在胃液中的吸收。
文档编号A61P1/00GK101366947SQ200810119680
公开日2009年2月18日 申请日期2008年9月5日 优先权日2008年9月5日
发明者敏 卫, 勇 李, 雪 段, 军 陆 申请人:北京化工大学