专利名称：1,4-双烯-6-亚甲基甾体化合物的合成方法及中间体的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及合成如式(I )的1,4-双烯-6-亚甲基甾体化合物的合成方法及中间体。
在1,4-双烯-6-亚甲基甾体类药物中有代表性的有依西美坦(Exemestane)， 依西美坦化学名为6-亚甲基-雄甾-l,4-二烯-3，17-二酮，结构式如下
依西美坦(Exemestane)是由意大利Pharmacia&Upjohn公司开发的第二代 芳香酶抑制剂，能不可逆地与芳香酶结合而使其灭活，从而阻止雌激素的生物 合成。临床上用于治疗转移性乳腺癌及用作早期乳腺癌的辅助疗法，疗效确切， 耐受性好，副作用相对较少。
目前依西美坦的合成路线主要有以下两条路线
1、溴代消除路线(欧洲专利EP0326340),见反应式(1):
背景技术：
6<formula>formula see original document page 7</formula>反应式(1)
2、 DDQ脱氢路线(见US4808616),由中间体6-亚甲基-雄甾-4-烯-3,17-二酮
直接脱氢得到依西美坦，见反应式(2):
<formula>formula see original document page 7</formula>反应式(2)上述合成路线均以4-烯-3-酮类化合物作为起始原料，在引入6位亚甲基 后，无论是采取脱溴化氢还是脱氢的方法引入l-烯，反应都比较难以进行，收 率较低，只有40°/。左右，而且该步副反应引起的杂质难以通过结晶精制除去， 使得生产成本较高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计更合理的合
成依西美坦的方法及中间体。
本发明所要解决的技术问题可以通过以下技术方案来实现
一种如式(I )的1，4-双烯-6-亚甲基甾体化合物的合成方法，以1，4-双烯-
雄甾类化合物为原料，将1位和3位或只3位经吡咯垸取代，生成5,6-烯键化
合物，然后经Mannich反应、消除反应引入6位亚甲基得到式(I )化合物。
具体反应式如下
式中R1， R2独立的选自氢，卤素，或者烷基；R3， R4独立选自氢，羟 基，卣素，烷氧基，酰基，羟烷基，烷氧烷基，羟基羰基烷基，烷氧羰基垸基， 乙酰氧垸基，氰基，芳氧基，或者R3， R4共同选自氧；R5, R6选自低级烷烃，羟基低级烷烃，环己基，苯基，R5， R6亦可以和氮共同形成五员环或六 员环。
在本发明方法中，Rl， R2均优选为氢；R3， R4优选共同选自氧；R5， R6优选和氮共同形成六员环。
对于上述合成路线，其具体步骤为-
(a) 在1，4-双烯-雄甾类化合物(II )的1位和3位或只3位进行吡咯垸 取代，生成5,6-烯键化合物(III)或(IV)或两者的混合物；
(b) 1位和3位双取代化合物(III)或3位单取代的化合物(W)或两者 的混合物进行Mannich反应生成化合物(V);
(c) 化合物(V)不经分离，或者分离后在酸性条件下消除得到化合物 (I )。
上述步骤中，具体描述如下
步骤a:在对1,4-双烯-雄甾类化合物进行吡咯烷取代，双键移位到5，6位 时，选择反应条件，可以生成1位和3位双取代或只3位取代，或者得到两者 的混合物，双取代和单取代的产物都可以进行下一步反应，因此不需要分离。 化合物(II)在醇类和吡咯的混合溶剂或者单一的吡咯溶剂中进行反应即可得 到化合物(III)和(IV)， US3274176对此步反应有详细的描述。
步骤b:是将1位和3位双取代化合物(III)或3位单取代的化合物(W) 或者两者的混合物溶于醇类溶剂中，加入iV-甲基苯胺和甲醛水溶液，反应得到 化合物(V)。
所说的醇类溶剂优选乙醇。
步骤c:将化合物(V)不分离或者分离后溶于醇类溶剂中，加入酸，进行消除得到得到化合物(I )。
步骤C:或者用以下方法替代
将步骤(b)得到的含有化合物(V)的溶液减压蒸干，用卤代烃或酯类 溶剂溶解后，用稀酸溶液洗涤将胺类化合物去掉；再蒸干溶剂，将得到的残留 物溶于丙酮或醇类溶剂，加入酸，进行消除得到化合物(I )。
所说的醇类溶剂优选甲醇。
所说的酸可以是有机酸，也可以是无机酸，优选盐酸。
所说的卤代烃优选为二氯甲烷，酯类溶剂优选为乙酸乙酯，所说的稀酸溶 液优选百分比浓度为0.5 5%硫酸或盐酸。
一种如式(I )的1,4-双烯-6-亚甲基甾体化合物的合成方法所得到的中间
体，具有如下通式(V):
式中R1， R2独立的选自氢，卤素，或者垸基；R3， R4独立选自氢，羟 基，卤素，烷氧基，酰基，羟烷基，烷氧烷基，羟基羰基烷基，烷氧羰基烷基， 乙酰氧烷基，氰基，芳氧基，或者R3， R4共同选自氧；R5， R6选自低级烷烃，羟基低级垸烃，环己基，苯基，R5， R6亦可以和氮共同形成五员环或六 员环。
在本发明方法中，Rl， R2均优选为氢；R3， R4优选共同选自氧；R5， R6优选和氮共同形成六员环。
本发明的方法原料来源便宜易得，工艺操作易控制，收率高，成本低，有 较大的工业化生产价值。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
1，3-二吡咯烷雄甾-3，5-二烯-17-酮和3-吡咯烷-雄甾-1，3,5-三烯-17-酮的制备
氩气保护下，将1，4-二烯-3，17-二酮-雄甾10.0g溶于100ml乙醇/甲醇(95-5)中，然后依次加入6ml四氢呋喃，0.2ml冰醋酸，35.4ml四氢吡咯，加热至 40°C，搅拌反应48小时。待反应完毕，浓縮至干，用异丙醚30mlx2夹带蒸馏 2次。然后加入20ml无水乙醇，搅拌均匀后放入冰箱析晶，冷冻24小时。过 滤，用冷冻的乙醇15mlx2充分淋洗，抽干，40'C真空干燥6h得黄色固体11.7g， 为1,3-二吡咯垸雄甾-3,5-二烯-17-酮和3-吡咯垸-雄甾-l，3,5-三烯-17-酮的混合 物，两者不经分离直接进行下一步反应。
实施例2
6-甲基苯基胺亚甲基-雄甾-1,4-二烯-3 ， 17-二酮的制备
氩气保护下，搅拌下将实施例1所得的固体5.0g悬浮于50ml无水乙醇中， 然后再依次加入1.41ml 7V-甲基苯胺和5.94ml 40%甲醛水溶液，2(TC搅拌反应 3.5小时。反应完后，40'C浓縮至干，残留物用50ml二氯甲垸溶解，1%稀硫 酸50ml洗涤3次，合并水层，用二氯甲垸50ml反萃取1次，合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液50mlx2洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，4(TC浓縮至 干，得黄色固体4.4g，重量收率88%。
实施例3
6-甲基苯基胺亚甲基-雄甾-1 ，4-二烯-3,17-二酮的制备
氩气保护下，搅拌下将按照US3274176所做的1,3-二吡咯烷雄甾-3，5-二烯 -17-酮5.0g悬浮于50ml无水乙醇中，然后再依次加入1.41ml iV-甲基苯胺和 5.94ml40y。甲醛水溶液，15。C搅拌反应4小时。后处理同上，得黄色固体3.5g， 重量收率70%。
实施例4
6-甲基苯基胺亚甲基-雄甾-l，4-二烯-3,17-二酮的制备
氩气保护下，搅拌下将按照US3274176所做的3-吡咯烷-雄甾-l,3,5-三烯 -17-酮5.0g悬浮于50ml无水乙醇中，然后再依次加入1.41ml 7V-甲基苯胺和 5.94ml40。/。甲醛水溶液，2(TC搅拌反应4.5小时。反应完后，40 。C浓縮至干， 残留物用50ml乙酸乙酯溶解，1%稀盐酸50ml洗涤3次，合并水层，用乙酸 乙酯50ml反萃取1次，合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液25mlx2洗涤至中性， 无水硫酸钠干燥，过滤，4(TC浓縮至干，得黄色固体5.0g，质量收率100%。
实施例5
6-亚甲基-雄甾-1 ，4-二烯-3， 17-二酮的制备
氩气保护下，搅拌下将6-甲基苯基胺亚甲基-雄甾-l，4-二烯-3，17-二酮l.Og 溶于20ml无水甲醇中，然后再加入2ml浓盐酸，4(TC搅拌反应24小时。原料 基本反应完毕，冷却至0°C,控温5°C以下加入饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性， 然后再浓縮至干，加入20ml水，加热至4(TC后趁热过滤，抽干，滤饼80'C真 空干燥8小时得0.8g粗品。粗品用乙腈精制后得到白色固体0.7g，质量收率 70%。 .
实施例5
6-亚甲基-雄甾-l，4-二烯-3,17-二酮的制备
氩气保护下，搅拌下将实施例1所得的固体.5.0g悬浮于50ml无水乙醇中，然后再依次加入1.41ml 7V-甲基苯胺和5.94ml 40%甲醛水溶液，2(TC搅拌反应 4小时。在室温下滴加浓盐酸15ml，升温至40'C再继续搅拌反应24小时。原 料基本反应完毕后，冷却至(TC，控温5"C以下加入饱和碳酸氢钠溶液调pH至 中性，然后再浓縮至干，加入100ml水，加热至40'C后趁热过滤，抽干，滤 饼8(TC真空干燥8小时得4.0g粗品。粗品用乙腈精制后得到白色固体3.0g， 重量收率50%。
实施例6
6_亚甲基_雄甾_1，4-二烯-3,17-二酮的制备
氩气保护下，搅拌下将按照US3274176所做的1,3-二吡咯垸雄甾-3，5-二烯
-17-酮5.0g悬浮于50ml无水乙醇中，然后再依次加入1.41ml iV-甲基苯胺和
5.94ml40。/。甲醛水溶液，2(TC搅拌反应4.5小时。在室温下滴加浓盐酸15ml，
升温至40。C再继续搅拌反应24小时。后处理同上，得3.5g粗品，乙腈精制后
得到白色固体2.5g，重量收率50%。
实施例7
6-亚甲基-雄甾-1 ，4-二烯-3,17-二酮的制备
氩气保护下，搅拌下将按照US3274176所做的3-吡咯烷-雄甾-l,3,5-三烯
-17-酮5.0g悬浮于50ml无水乙醇中，然后再依次加入1.41ml iV-甲基苯胺和
5.94ml40。/。甲醛水溶液，2(TC搅拌反应4.5小时。在室温下滴加浓盐酸15ml，
升温至40。C再继续搅拌反应24小时。后处理同上，得4.1g粗品，乙腈精制后
得到白色固体3.28，重量收率64%。
权利要求
1、一种合成1，4-双烯-6-亚甲基甾体化合物(I)的合成方法，其特征在于，包括如下步骤(a)在1，4-双烯-雄甾类化合物(II)的1位和3位或只3位进行吡咯烷取代，生成5，6-烯键化合物(III)或(IV)或两者的混合物；(b)1位和3位双取代化合物(III)或3位单取代的化合物(IV)或两者的混合物进行Mannich反应生成化合物(V)；(c)化合物(V)不经分离，或者分离后在酸性条件下消除得到化合物(I)；具体反应式如下式中R1，R2独立的选自氢，卤素，或者烷基；R3，R4独立选自氢，羟基，卤素，烷氧基，酰基，羟烷基，烷氧烷基，羟基羰基烷基，烷氧羰基烷基，乙酰氧烷基，氰基，芳氧基，或者R3，R4共同选自氧R5，R6选自低级烷烃，羟基低级烷烃，环己基，苯基，或者R5，R6和氮共同形成五员环或六员环。
2、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R5， R6为和氮共同形成六员环。
3、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，Rl为氢。
4、 根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于，R2为氢。
5、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R3， R4共同选自氧。
6、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)是将1位和 3位双取代化合物(III)或3位单取代的化合物(IV)或者两者的混合物溶于 醇类溶剂中，加入iV-甲基苯胺和甲醛水溶液，反应得到化合物(V)。
7、 根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的醇类溶剂为乙醇。
8、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(c)是将化合物 (V)不分离或者分离后溶于醇类溶剂中，加入酸，进行消除得到得到化合物(I )o
9、 根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的醇类溶剂为甲醇。
10、 根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的酸为有机酸或无机酸。
11、 根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的酸为盐酸。
12、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤c用以下方法 替代将步骤(b)得到的含有化合物(V)的溶液减压蒸干，用卤代烃或酯类 溶剂溶解后，用稀酸溶液洗涤将胺类化合物去掉；再蒸干溶剂，将得到的残留物溶于丙酮或醇类溶剂，加入酸，进行消除得到化合物(I )。
13、 根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述的卤代烃优选为二 氯甲烷。
14、 根据权利要求12所述的方法，其特征在于，酯类溶剂优选为乙酸乙酯。
15、 根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述的稀酸溶液优选百 分比浓度为0.5~5%的硫酸或盐酸。
16、 一种如式(I )的1,4-双烯-6-亚甲基甾体化合物的合成方法所得到的 中间体，具有如下通式(V): <formula>formula see original document page 4</formula>式中R1， R2独立的选自氢，卤素，或者烷基；R3， R4独立选自氢，羟 基，囱素，垸氧基，酰基，羟烷基，烷氧烷基，羟基羰基烷基，垸氧羰基垸基， 乙酰氧垸基，氰基，芳氧基，或者R3， R4共同选自氧；R5， R6选自低级烷 烃，羟基低级垸烃，环己基，苯基，或者R5， R6和氮共同形成五员环或六 员环。
17、根据权利要求16所述的中间体，其特征在于，R5, R6为和氮共同形 成六员环。
18、 根据权利要求16所述的中间体，其特征在于，Rl为氢。
19、 根据权利要求16或18所述的中间体，其特征在于，R2为氢。
20、 根据权利要求16所述的中间体，其特征在于，R3， R4共同选自氧。
全文摘要
本发明公开了一种如式(I)的1，4-双烯-6-亚甲基甾体化合物的合成方法及中间体，以1，4-双烯-雄甾类化合物为原料，将1位和3位或只3位经吡咯烷取代，生成5，6-烯键化合物，然后经Mannich反应、消除反应引入6位亚甲基得到式(I)化合物。具体反应式如上，本发明方法原料来源便宜易得，工艺操作易控制，收率高，成本低，适合工业化生产。
文档编号C07J1/00GK101429224SQ20071004791
公开日2009年5月13日 申请日期2007年11月7日 优先权日2007年11月7日
发明者李金亮, 楠 赵 申请人:上海迪赛诺医药发展有限公司;上海迪赛诺化学制药有限公司