专利名称：新的甾体化合物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的甾体化合物及其应用，尤其是涉及[17α，16α-d]噁唑啉甾体化合物及其制备方法。
背景技术：
[17α，16α-d]噁唑啉甾体化合物是非常有用的一类甾体活性化合物，代表药物有地夫可特。地夫可特是第三代糖皮质激素甾体抗炎药，是泼尼松龙的噁唑啉衍生物，主要用于类风湿性关节炎，肾病综合症、系统性红斑狼疮、眼色素层炎、结节病的治疗及器官移植。文献Drugs Res.30(II)，Nr，9(1980)提到地夫可特抗炎活性明显强于泼尼松龙，文献Drugs50(2)317-313，1995提到，在风湿性关节炎治疗中地夫可特与氢化泼尼松或六甲强龙一样有效，在儿童的慢性关节炎治疗中此药与泼尼松相当。
[17α，16α-d]噁唑啉甾体化合物最早由意大利Gruppo Lepetit公司开发得到。早在20世纪60年代，意大利Gruppo Lepetit公司就在[17α，16α-d]噁唑啉甾体化合物上做了大量的合成工作以及药理研究，并且申报了很多专利，主要有GB1077392，GB1077393相关同族专利几十个。主要合成路线如下
该路线以A环饱和的3-羟-11，20-二酮-16，17-环氧孕甾为起始物，采用叠氮法合成17-叠氮-16-羟化合物，经氧化铂催化氢化得到16，17-噁唑环化合物，然后将11-酮还原为11-羟，最后进行A环的改造。随着甾体合成技术的进步，该工艺路线显得有所不足首先叠氮法易爆炸，危险性高，产物复杂，收率低；其次氧化铂催化剂成本昂贵；最后溴素法制备1，4-二烯毒性大，收率低；总之该路线工艺繁琐，收率低，工业污染严重，可操作性较差。
此外，20世纪80年代，美国专利US4431732提到以11β，21-二羟基-2′-甲基-5′βH-孕甾-4-烯[17α，16α-d]-噁唑-3，20-二酮-21-醋酸酯为原料，经过A环1，2位生物脱氢，得到地夫可特。20世纪90年代，世界专利WO97/21722提到以11β，21-二羟基-2′-甲基-5′βH-孕甾-1，4-二烯[17α，16α-d]-噁唑-3，20-二酮为原料，经过在碱性条件下，21位醋酸酐酯化得到地夫可特。这两个专利虽然是新的合成路线，但也只是在最后地夫可特最后一步路线做了一些调整。
发明内容
针对历史上[17α，16α-d]噁唑啉甾体化合物及其制备方法问题，我们利用我公司的技术优势，设计了一条全新的合成噁唑啉甾体化合物工艺路线，选择合适的16，17-环氧孕甾为起始物，经过16，17-环氧开环，再环化成16，17-噁唑化合物，顺利解决了叠氮法易爆炸，危险性高，产物复杂，收率低；以及氧化铂催化剂成本昂贵等等关键问题。我们工艺的特点是噁唑啉甾体化合物的合成则采用了较新颖的20位酮基保护法，上完20位酮基保护基团后，再通氨气开环生成17-氨-16-羟前体，然后在有机酸中环化得到。保护基团的适宜选用，保证了可以适应于碱性环境顺利促进氨开环，而在噁唑啉成环后又可在酸性条件下顺利去除。在这个工艺优势改造下，合成一些重要的[17α，16α-d]噁唑啉甾体化合物比如地夫可特也变得十分简单，根据我公司现状，经反复探讨我们采用公司现有的中间体1，4，9-三烯-16，17-环氧-3，20-二酮孕甾为起始原料来合成地夫可特，此原料A环己具备△1，4结构，无需再次改造，综合全部工艺，线路简洁，原料易得，没有昂贵的原材物料，安全性能及可操作性较高，收率及成本明显优于历史上的地夫可特合成方法。
本发明提供了新化合物(II)和化合物(III)，这两类缩20酮保护的甾体，是合成[17α，16α-d]噁唑啉甾体化合物的重要中间体。
其中9，11位…代表单键或不存在，X代表＝O或OH(当…代表不存在时)、H(当…代表单键时)，Y代表20位酮基保护基，是由20位酮基保护剂和相应催化剂与甾族化合物20位酮基缩合反应形成的保护基，20位酮基保护剂和相应催化剂包括常规的酮基保护方法，比如有二甲基缩酮保护，盐酸或对甲基苯磺酸催化；二醇类缩酮保护，盐酸或对甲基苯磺酸催化；N，N-二甲基腙类缩合保护，醋酸或甲苯催化；氨基脲缩合保护，醋酸钠催化；肼羧酸酯类缩合保护，高氯酸或对甲基苯磺酸催化；肟类缩合保护，盐酸催化。
而环A和B代表如下残基
或
W代表O或下式氧代基的保护基
或
n为2或3；R2代表烷基或酰基。
当环A和B代表残基(1)，W代表O时，新化合物(II)和化合物(III)在合成[17α，16α-d]噁唑啉甾体化合物尤其重要。
本发明还提供了化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)在制备化合物(V)中的应用。
其中…代表单键或不存在，X代表＝O或OH(当…代表不存在时)、H(当…代表单键时)，R＝六个碳以内的烃基，而环A和B代表如下残基
或
W代表O或下式氧代基的保护基
或
n为2或3；R2代表烷基或酰基。
当环A和B代表残基(1)，W代表O时，化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)在制备化合物(V)中的应用尤为重要。
本发明提供的新化合物(II)，其制备方法由化合物(I)通过缩合开环反应制备，过程如下 将反应物化合物(I)加入有机溶剂中，加入20位酮基保护剂和相应催化剂，反应结束后，改通入氨气，反应结束后，进行后处理，得到化合物(II)。
缩合开环反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选二甲基甲酰胺，丙酮，乙醚和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选二甲基甲酰胺和四氢呋喃。20位酮基保护剂和相应催化剂包括常规的酮基保护方法，例如二甲基缩酮保护，盐酸或对甲基苯磺酸催化；二醇类缩酮保护，盐酸或对甲基苯磺酸催化；N，N-二甲基腙类缩合保护，醋酸或甲苯催化；氨基脲缩合保护，醋酸钠催化；肼羧酸酯类缩合保护，高氯酸或对甲基苯磺酸催化；肟类缩合保护，盐酸催化。优选二醇类缩酮保护，盐酸或对甲基苯磺酸催化；N，N-二甲基腙类缩合保护，醋酸或甲苯催化；氨基脲缩合保护，醋酸钠催化；肼羧酸酯类缩合保护，高氯酸或对甲基苯磺酸催化；肟类缩合保护，盐酸催化。更优选氨基脲缩合保护，醋酸钠催化；肼羧酸酯类缩合保护，高氯酸或对甲基苯磺酸催化；肟类缩合保护，盐酸催化。开始反应的温度为0～60℃，优选10～30℃。通入氨气后反应温度为0～40℃，优选10～30℃。后处理可以稀释于水中，优选稀释于饱和无机盐水中，无机盐优选氯化钠和氯化铵。后处理还可以先稀释于水中，然后使用有机溶媒提取，将有机溶媒相浓缩处理，得到结晶；有机溶媒优选氯仿和二氯甲烷。缩合反应中通氨气前应一直通氮气。
本发明提供的新化合物(III)，其制备方法由化合物(II)通过环化反应制备，过程如下将反应物化合物(II)加入有机酸中，加入相应的有机酸酐，反应结束后，稀释，调节PH到中性，得到化合物(III)。
成环反应的有机酸以及相应的有机酸酐可以是六个碳以内的有机酸及相应的有机酸酐，优选乙酸和乙酸酐，丙酸和丙酸酐。反应温度为0～40℃，优选10～30℃。反应稀释处理可以稀释于水中，优选稀释于饱和无机盐水中，无机盐优选氯化钠和氯化铵。稀释后使用无机碱调节PH到中性，无机碱优选氢氧化钠和氢氧化钾。
本发明提供的化合物(V)的制备方法，其特征在于由化合物(III)通过20酮脱保护反应制备，过程如下 将反应物化合物(III)加入有机溶剂中，通氮气，滴加酸，反应结束后，稀释，得到化合物(V) 20酮脱保护反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；卤代烃，如氯仿；醚类，如乙醚，四氢呋喃等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选丙酮，乙醚，四氢呋喃；更优选丙酮，四氢呋喃。酸包括有机酸和无机酸，优选醋酸，对甲基苯磺酸，盐酸，硫酸，磷酸；更优选醋酸，盐酸。反应的温度为0～80℃，优选20～40℃。
以上化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)在制备化合物(V)中的应用路线示意如下
本发明还提供的化合物(I)到化合物(V)的制备方法，对于合成[17α，16α-d]噁唑啉甾体化合物十分有用，最重要当数地夫可特的制备方法，我们选用化合物(I)中的1，4，9-三烯-16，17-环氧-3，20-二酮孕甾为起始原料，路线如下
本发明提供的化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)在制备化合物(V)中的应用，新化合物(II)和化合物(III)，以及地夫可特的制备方法，具有如下优点 (1)工艺简捷，提供了新化合物(II)和化合物(III)这两类重要的中间体。
(2)可行性高、操作性强，各步中间体均可通过一般化学法提纯获得。
(3)没有危险性过高的操作。
(4)未使用过于昂贵的试剂，工业化系数增大。
具体实施例方式 下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例一 缩合、开环反应 在反应瓶中加入32.4g的1，4，9-三烯-16，17-环氧-3，20-二酮孕甾(ZL200210014479.5)，205ml的四氢呋喃，通入氮气置换空气后，加入氨基脲20.8gH2NNHCONH2，0.205g对甲苯磺酸，控温20-25℃反应2小时取样进行薄层分析至无原料，改通入氨气，温度在20～25℃，3小时后停止导气，再反应1小时，薄层分析至无原料，用大气流氮气排尽氨气，将反应液稀释于1200ml的饱和氯化钠水中，搅拌1小时，静置1小时，过滤，干燥，得到34g化合物16α-羟基-17α-氨基-1，4，9-三烯孕甾-3-酮-20-半缩氨基脲。
成环反应 反用瓶中加入30g的16α-羟基-17α-氨基-1，4，9-三烯孕甾-3-酮-20-半缩氨基脲，醋酸酐150ml，乙酸150ml，控温10～15℃反应2小时，板层监测反应结束，用1800ml倍饱和氯化钠水稀释反应液，10％氢氧化钠溶液调节pH值为中性，搅拌1小时，静置1小时，过滤，干燥，得到29g的2′-甲基-5′βH-孕甾-1，4，9-三烯-[17α，16α-d]-噁唑-3-酮-20-半缩氨基脲。
20酮脱保护反应 反应瓶中加入27.1g化合物2′-甲基-5′βH-孕甾-1，4，9-三烯-[17α，16α-d]-噁唑-3-酮-20-半缩氨基脲，四氢呋喃135.5ml，通入氮气排出氧气，20-25℃下滴加67.75ml浓盐酸，反应12小时，取样进行板层分析确定反应终点，将反应液稀释于1500ml的饱和氯化钠水中，析出物料，搅拌1小时，静置1小时，过滤，水洗至中性，干燥得20.3g化合物2′-甲基-5′βH-孕甾-1，4，9-三烯-[17α，16α-d]-噁唑-3，20-二酮。
以上三步工艺路线示意图如下
实施例二 缩合、开环反应 在反应瓶中加入30g的16，17-环氧-11-羟基-1，4-二烯孕甾-3，20-二酮(ZL200210014479.5)，180ml的二甲基甲酰胺，通入氮气置换空气后，加入氨基脲18gH2NNHCONH2，0.18g对甲苯磺酸，控温25～30℃反应2小时，取样进行薄层分析至无原料，改通入氨气，温度在10～15℃，5小时后停止导气，再反应1.5小时，薄层分析至无原料，用大气流氮气排尽氨气，将反应液稀释于800ml的饱和氯化钠水中，用150ml氯仿提取三次，合并有机相，水洗至中性，减压浓缩，到小体积时用乙酯置换2～3次，析出物料，0～5℃冷置1小时，过滤，干燥，得到31.2g化合物11，16α-双羟基-17α-氨基-1，4-二烯孕甾-3-酮-20-半缩氨基脲。
成环反应 反用瓶中加入30g的11，16α-双羟基-17α-氨基-1，4-二烯孕甾-3-酮-20-半缩氨基脲，丙酸酐150ml，丙酸150ml，控温10～15℃反应2小时，板层监测反应结束，用1500ml倍饱和氯化钠水稀释反应液，10％氢氧化钠溶液调节pH值为中性，搅拌1小时，静置1小时，过滤，干燥，得到29.1g的11-羟基-2′-乙基-5′βH-孕甾-1，4-二烯-[17α，16α-d]-噁唑-3-酮-20-半缩氨基脲。
20酮脱保护反应 反应瓶中加入25g化合物11-羟基-2′-乙基-5′βH-孕甾-1，4-二烯-[17α，16α-d]-噁唑-3-酮-20-半缩氨基脲，丙酮125ml，通入氮气排出氧气，30-35℃下滴加30ml40％硫酸，反应10小时，取样进行板层分析确定反应终点，将反应液稀释于1500ml的饱和氯化钠水中，析出物料，搅拌1小时，静置l小时，过滤，水洗至中性，干燥得21.2g化合物11-羟基-2′-乙基-5′βH-孕甾-1，4-二烯-[17α，16α-d]-噁唑-3，20-二酮。
以上三步工艺路线示意图如下
实施例三 合成地夫可特 以实施例一中得到2′-甲基-5′βH-孕甾-1，4，9-三烯-[17α，16α-d]-噁唑-3，20-二酮为原料。
1)烯键加成反应 将18.3g 2′-甲基-5′βH-孕甾-1，4，9-三烯-[17α，16α-d]-噁唑-3，20-二酮，四氢呋喃183ml加入反应瓶中，溶清后降温至0±5℃，快速滴加4.8％的高氯酸水溶液110ml，之后加入22g N-溴代琥珀酰亚胺，反应30分钟，取样进行板层分析确定终点，加入30ml饱和亚硫酸钠水溶液反应褪色，于10±2℃搅拌30分钟后，将反应液倒入1200ml饱和氯化钠冰水中稀释，搅拌1小时，静置1小时，过滤，水洗至中性，干燥，得到22g的化合物11-羟基-9-溴-2′-甲基-5′βH-孕甾-1，4，9-三烯-[17α，16α-d]-噁唑-3，20-二酮。乙酯中重结晶得到14.6g11-羟基-9-溴-2′-甲基-5′βH-孕甾-1，4，9-三烯-[17α，16α-d]-噁唑-3，20-二酮。
2)脱溴还原反应 反应瓶中加入13.9g的11-羟基-9-溴-2′-甲基-5′βH-孕甾-1，4，9-三烯-[17α，16α-d]-噁唑-3，20-二酮，DMF111ml，充氮排氧，加热控温80～90℃，快速滴入还原剂氢化三丁基锡(21ml)，反应1小时后取样进行板层分析确认终点，降温至30℃，倒入700ml饱和氯化钠中稀释，搅拌1小时，静置1小时，过滤，水洗至中性，干燥，得到11.2g的11-羟基-2′-甲基-5′βH-孕甾-1，4，9-三烯-[17α，16α-d]-噁唑-3，20-二酮。
3)碘化反应 反应瓶中加入甲醇161ml，氧化钙6.4g，另外一容量瓶中以86ml甲醇溶液无水氯化钙8.6g，溶清后取出1/4，加入反应瓶中，余者溶解碘粒15.0g，反应瓶中加入10.73g的11-羟基-2′-甲基-5′βH-孕甾-1，4，9-三烯-[17α，16α-d]-噁唑-3，20-二酮，充氮气，控温于0±5℃，滴加碘溶液，约4小时滴完，再反应1小时后取样进行板层分析，原料消失，将反应液倒入600ml的2％氯化铵水溶液中稀释，搅拌1小时，静置1小时，过滤，水洗至中性，干燥，得到化合物11-羟基-2′-甲基-5′βH-孕甾-1，4，9-三烯-[17α，16α-d]-噁唑-3，20-二酮-21-双碘，本品不稳定，无需干燥，放置时间不宜过长，待用。
4)置换反应 反应瓶中加入DMF11ml，醋酸1ml，醋酸钾0.8g，加入湿料化合物11-羟基-2′-甲基-5′βH-孕甾-1，4，9-三烯-[17α，16α-d]-噁唑-3，20-二酮-21-双碘，室搅拌1小时后升温至35℃再搅拌1小时，之后再升至60±2℃搅拌2小时，取样进行板层分析确认终点，反应完全后降至室温，倒入500ml饱和氯化钠水中稀释，以50ml氯仿提取产物三次，合并有机相，水洗至中性后，浓缩，小体积时冲入乙酯，析出固体，0±2℃静置2小时，过滤，少量乙酯洗涤物料，干燥，得9.1g的化合物11-羟基-2′-甲基-5′βH-孕甾-1，4，9-三烯-[17α，16α-d]-噁唑-3，20-二酮-21-醋酸酯即地夫可特粗品。甲醇中重结晶，得到5.56g地夫可特精品。熔点253-256℃
权利要求
1.一种化合物(II)和化合物(III)，其结构如下
其中9，11位…代表单键或不存在，X代表＝O或OH(当…代表不存在时)、H(当…代表单键时)，R＝六个碳以内的烃基，Y代表20位酮基保护基，是由20位酮基保护剂和相应催化剂与甾族化合物20位酮基缩合反应形成的保护基，20位酮基保护剂和相应催化剂包括二甲基缩酮保护，盐酸或对甲基苯磺酸催化；二醇类缩酮保护，盐酸或对甲基苯磺酸催化；N，N-二甲基腙类缩合保护，醋酸或甲苯催化；氨基脲缩合保护，醋酸钠催化；肼羧酸酯类缩合保护，高氯酸或对甲基苯磺酸催化；肟类缩合保护，盐酸催化。
而环A和B代表如下残基
W代表O或下式氧代基的保护基
n为2或3；R2代表烷基或酰基。
2.化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)在制备化合物(V)中的应用。
其中9，11位…代表单键或不存在，X代表＝O或OH(当…代表不存在时)、H(当…代表单键时)，R＝六个碳以内的烃基，而环A和B代表如下残基
W代表O或下式氧代基的保护基
n为2或3；R2代表烷基或酰基。
3.如权利要求2所述，其特征在于化合物(I)和化合物(V)的环A和B代表残基(1)，W代表O。
4.化合物(II)的制备方法，其特征在于由化合物(I)通过缩合开环反应制备，
所述方法包括缩合开环反应
将反应物化合物(1)加入有机溶剂中，加入20位酮基保护剂和相应催化剂，反应结束后，改通入氨气，反应结束后，进行后处理，得到化合物(II)。
5.如权力要求4所述，其特征在于缩合开环反应的有机溶剂优选氨基脲缩合保护，醋酸钠催化；肼羧酸酯类缩合保护，高氯酸或对甲基苯磺酸催化；肟类缩合保护，盐酸催化。开始反应的温度优选10～30℃，通入氨气后反应温度优选10～30℃。后处理优选稀释于饱和无机盐水中，无机盐优选氯化钠和氯化铵；缩合反应中通氨气前应一直通氮气。
6.化合物(III)的制备方法，其特征在于由化合物(II)通过环化反应制备，所述方法包括成环反应
将反应物化合物(II)加入有机酸中，加入相应的有机酸酐，反应结束后，稀释，调节PH到中性，过滤，得到化合物(III)。
7.如权力要求6所述，其特征在于成环反应的有机酸以及相应的有机酸酐优选乙酸和乙酸酐，丙酸和丙酸酐。反应温度优选为10～30℃；反应稀释处理优选稀释于饱和无机盐水中，无机盐优选氯化钠和氯化铵；无机碱优选氢氧化钠和氢氧化钾。
8.化合物(V)的制备方法，其特征在于由化合物(III)通过20酮脱保护反应制备，所述方法包括20酮脱保护反应
将反应物化合物(III)加入有机溶剂中，通氮气，滴加酸，反应结束后，稀释，得到化合物(IV)。
9.如权力要求8所述，其特征在于20酮脱保护反应的有机溶剂优选优选丙酮，四氢呋喃。酸优选醋酸、盐酸；反应的温度优选20～40℃。
10.一种地夫可特的制备方法，其特征在于选用化合物(I)中的1，4，9-三烯-16，17-环氧-3，20-二酮孕甾为起始原料，路线如下
全文摘要
本发明涉及新的甾体化合物及其应用，尤其是涉及[17α，16α-d]噁唑啉甾体化合物及其制备方法。本发明提供了新化合物(II)和化合物(III)，这两类缩20酮保护的甾体，是合成[17α，16α-d]噁唑啉甾体化合物的重要中间体，本发明还提供了化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)在制备化合物(V)中的应用。本发明涉及的工艺过程可行性高、操作性强，各步中间体均可通过一般化学法提纯获得，没有危险性过高的操作，未使用过于昂贵的试剂，工业化系数较大。
文档编号C07J7/00GK101177443SQ20061012927
公开日2008年5月14日 申请日期2006年11月9日 优先权日2006年11月9日
发明者媛 李, 卢彦昌, 李金禄, 孙朝晖 申请人:天津药业研究院有限公司