专利名称：甾体类肌松药物及其同类化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种甾体类肌松药物及其同类化合物的制备方法，属于药物化学的技术领域。
背景技术：
甾体类肌松药物属非去极化型神经肌肉阻断剂，现已取代传统肌松药物作为大手术的首选药物。罗库溴铵(Rocuronium Bromide)便是一起效迅速，中时效的非去极化肌松药物。
USP4894369描述了式I化合物的两种制备方法。
第一种方法的反应式如下 由于式III化合物较难制备，即在20倍溶剂中，采用1.12～1.13摩尔当量的酰化剂选择性酰化，再通过碱性氧化铝柱层析得到；而式III化合物和溴化剂成盐反应后，也需通过碱性氧化铝柱层析得产品。
第二种方法，其反应式如下 式II化合物在30倍水中，于室温下水解反应14天，蒸馏浓缩至干，加甲苯带尽水，把甲苯浓缩至尽，再通过碱性氧化铝柱层析得产品。
USP2005/0159398A1描述了对USP4894369第一种方法的改进，采用在溶剂中选择性酰化，用稀酸选择性水解副产物双酰化物的3位酰基，后经2次重结晶得高纯度的式III化合物，但收率较低；再和溴化剂成盐得式I化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种更方便有效的甾体类肌松药物及其同类化合物的制备方法，本发明在USP4894369第二种方法的基础上加以改进，以式II化合物为原料，采用稀酸选择性水解，无需通过柱层析，就可得到高纯度的式I化合物，其操作简便，且收率较高。
本发明是这样实现的以式II化合物为起始原料，在不同浓度的稀酸与反应溶剂中或单一不同浓度的稀酸中，选择性水解式II化合物的3位酰基，用弱碱中和后，水层用惰性且与水不互溶的溶剂提取，即得甾体类肌松药物及其同类化合物I。
其中R1＝-CH2-，-O-；R2＝-CnH2n-(n＝1，2)；R3＝-CH3，-CH2CH＝CH2。
每摩尔当量的式II化合物使用2～12摩尔当量的浓度为9～27％的稀酸。
所用的稀酸为无机酸；无机酸为氢溴酸、盐酸或硫酸。
所述的反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮。
所述的惰性且与水不互溶的提取溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷。
所述水解反应温度为25～50℃，反应时间为2～15小时。
反应结束后，为避免弱碱中和时造成17位酰基的水解，中和过程采取在2～5℃温度下，用碳酸氢钠、碳酸氢钾或氨水等弱碱水溶液中和，调PH值至7～8；中和后的水层及时用提取溶剂多次提取产品。
下表为本发明方法与现有技术效果的比较
注收率＝罗库溴铵产量/乙酰罗库溴铵投料量*100％提高收率＝(罗库溴铵产量-对照罗库溴铵产量)/对照罗库溴铵产量*100％提高纯度＝(罗库溴铵纯度-对照罗库溴铵纯度)/对照罗库溴铵纯度*100％由此可见与现有技术相比，本发明方法是在无机稀酸的催化作用下，选择性水解反应较快，缩短了反应时间，对式II化合物的3位酰基选择性较好，减少了17位酰基的水解，只需用溶剂提取产品，无需通过柱层析，操作简便；所得式I化合物(如罗库溴铵)的HPLC百分面积纯度可达98.5％，产品的收率可达70％左右；实现了对现有技术的改进和优化。
具体实施例方式实施例11-[17β-乙酰氧基-3α-羟基-2β-(4-吗啉基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物(罗库溴铵)的制备将3.0g 1-[3α，17β-二乙酰氧基-2β-(4-吗啉基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物(乙酰罗库溴铵)溶解在30ml二氯甲烷中，加入18％氢溴酸9ml，搅拌下，加热，至40℃反应4.5小时；然后，冷却至2℃，加入经预冷的5～10％碳酸氢钠水溶液中和，使PH值为7～8，适时静置，分层；水层用二氯甲烷多次提取，把产品提取出来，合并提取溶液，用无水硫酸钠脱水至净。于40℃以下减压浓缩至干，得罗库溴铵产量2.2g，HPLC百分面积纯度98.7％。
实施例21-[17β-乙酰氧基-3α-羟基-2β-(4-吗啉基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物(罗库溴铵)的制备将3.0g 1-[3α，17β-二乙酰氧基-2β-(4-吗啉基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物(乙酰罗库溴铵)溶解在9％氢溴酸9ml中，搅拌下，于25℃反应15小时；然后，加入30ml二氯甲烷，冷却至2℃，加入经预冷的2～5％氨水溶液中和，使PH值为7～8，适时静置，分层；水层用二氯甲烷多次提取，把产品提取出来，合并提取溶液，用无水硫酸钠脱水至净。于40℃以下减压浓缩至干，得罗库溴铵产量1.95g，HPLC百分面积纯度98.5％。
实施例31-[17β-乙酰氧基-3α-羟基-2β-(4-吗啉基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物(罗库溴铵)的制备将3.0g 1-[3α，17β-二乙酰氧基-2β-(4-吗啉基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物(乙酰罗库溴铵)溶解在30ml丙酮中，加入27％氢溴酸15ml，搅拌下，加热，至50℃反应2小时；然后，加入30ml三氯甲烷，冷却至5℃，加入经预冷的10～15％碳酸氢钾水溶液中和，使PH值为7～8，适时静置，分层；水层用三氯甲烷多次提取，把产品提取出来，合并提取溶液，用无水硫酸钠脱水至净。于40℃以下减压浓缩至干，得罗库溴铵产量2.1g，HPLC百分面积纯度98.5％。
实施例41-[17β-乙酰氧基-3α-羟基-2β-(4-吗啉基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物(罗库溴铵)的制备将3.0g 1-[3α，17β-二乙酰氧基-2β-(4-吗啉基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物(乙酰罗库溴铵)溶解在30ml二氯甲烷中，加入12％盐酸9ml，搅拌下，加热，至40℃反应4.5小时；然后，冷却至3℃，加入经预冷的5～10％碳酸氢钠水溶液中和，使PH值为7～8，适时静置，分层；水层用二氯甲烷多次提取，把产品提取出来，合并提取溶液，用无水硫酸钠脱水至净。于40℃以下减压浓缩至干，得罗库溴铵产量2.0g，HPLC百分面积纯度98.8％。
实施例51-[17β-乙酰氧基-3α-羟基-2β-(4-吗啉基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物(罗库溴铵)的制备将3.0g 1-[3α，17β-二乙酰氧基-2β-(4-吗啉基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物(乙酰罗库溴铵)溶解在30ml二氯甲烷中，加入15％硫酸9ml，搅拌下，加热，至35℃反应4.5小时；然后，冷却至3℃，加入经预冷的10～15％碳酸氢钾水溶液中和，使PH值为7～8，适时静置，分层；水层用二氯甲烷多次提取，把产品提取出来，合并提取溶液，用无水硫酸钠脱水至净。于40℃以下减压浓缩至干，得罗库溴铵产量2.1g，HPLC百分面积纯度98.6％。
实施例61-[17β-乙酰氧基-3α-羟基-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基哌啶溴化物的制备将3.0g 1-[3α，17β-二乙酰氧基-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基哌啶溴化物(维库溴铵Vecuronium Bromide)溶解在30ml二氯甲烷中，加入15％氢溴酸9ml，搅拌下，加热，至40℃反应4小时；然后，冷却至2℃，加入经预冷的5～10％碳酸氢钠水溶液中和，使PH值为7～8，适时静置，分层；水层用二氯甲烷多次提取，合并提取溶液，用无水硫酸钠脱水至净。于40℃以下减压浓缩至干，得1-[17β-乙酰氧基-3α-羟基-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基哌啶溴化物产量1.9g，HPLC百分面积纯度98.4％。
实施例71-[17β-乙酰氧基-3α-羟基-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基哌啶溴化物的制备将3.0g 1-[3α，17β-二乙酰氧基-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基哌啶溴化物(维库溴铵Vecuronium Bromide)溶解在30ml三氯甲烷中，加入12％盐酸9ml，搅拌下，加热，至35℃反应4.5小时；然后，冷却至5℃，加入经预冷的10～15％碳酸氢钾水溶液中和，使PH值为7～8，适时静置，分层；水层用三氯甲烷多次提取，合并提取溶液，用无水硫酸钠脱水至净。于40℃以下减压浓缩至干，得1-[17β-乙酰氧基-3α-羟基-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基哌啶溴化物产量1.8g，HPLC百分面积纯度98.2％。
权利要求
1.一种甾体类肌松药物及其同类化合物的制备方法，其特征在于以式II化合物为起始原料，在不同浓度的稀酸与反应溶剂中或单一不同浓度的稀酸中，选择性水解式II化合物的3位酰基，用弱碱中和后，水层用惰性且与水不互溶的溶剂提取，即得甾体类肌松药物及其同类化合物I； 其中R1＝-CH2-，-O-；R2＝-CnH2n-，n＝1，2；R3＝-CH3，-CH2CH＝CH2。
2.按照权利要求1所述的甾体类肌松药物及其同类化合物的制备方法，其特征在于每摩尔当量的式II化合物使用2～12摩尔当量的浓度为9～27％的稀酸。
3.按照权利要求1或2所述的甾体类肌松药物及其同类化合物的制备方法，其特征在于所用的稀酸为无机酸。
4.按照权利要求3所述的甾体类肌松药物及其同类化合物的制备方法，其特征在于所述的无机酸为氢溴酸、盐酸或硫酸。
5.按照权利要求1所述的甾体类肌松药物及其同类化合物的制备方法，其特征在于所述的反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮。
6.按照权利要求1所述的甾体类肌松药物及其同类化合物的制备方法，其特征在于所述的惰性且与水不互溶的提取溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷。
7.按照权利要求1所述的甾体类肌松药物及其同类化合物的制备方法，其特征在于所述水解反应温度为25～50℃，反应时间为2～15小时。
8.按照权利要求1所述的甾体类肌松药物及其同类化合物的制备方法，其特征在于反应结束后的弱碱中和过程为在2～5℃温度下，用碳酸氢钠、碳酸氢钾或氨水等弱碱水溶液中和，调PH值至7～8；中和后的水层及时用提取溶剂多次提取产品。
全文摘要
本发明提供了一种甾体类肌松药物及其同类化合物的制备方法，以式II化合物为起始原料，在不同浓度的稀酸与反应溶剂中或单一不同浓度的稀酸中，选择性水解式II化合物的3位酰基，用弱碱中和后，水层用惰性且与水不互溶的溶剂多次提取产品即得；与现有技术相比，本发明方法无需通过柱层析，操作简便，所得产品的HPLC百分面积纯度可达98.5％，产品的收率可达70％左右；实现了对现有技术的改进和优化。
文档编号C07J75/00GK1803826SQ20061020005
公开日2006年7月19日 申请日期2006年1月20日 优先权日2006年1月20日
发明者朱秀燕, 方伟明, 徐顺广 申请人:浙江仙琚制药股份有限公司