专利名称：Mch拮抗剂及其在治疗肥胖症方面的用途的制作方法
本申请是申请号为02806900.5、申请日为2002年3月20日的发明专利申请的分案申请。
本申请案要求2001年3月1日提出申请的美国临时申请案第60/277,584号之优先权益。
背景技术：
本发明涉及黑色素浓缩激素(MCH)的拮抗剂，及其在治疗代谢性与进食病症方面的用途。
在过去十年间，环状肽MCH系首先被确认在真骨鱼中，其中其显现出调节颜色改变的作用。最近，MCH已成为研究之主题，研究其在哺乳动物中作为进食行为调节剂的可能作用。正如由Shimada等人，Nature，第396卷(1998年12月17日)，第670-673页所报告的，缺乏MCH之老鼠具有减少之体重且消瘦，此系由于摄食不足(减少进食)所致。鉴于其发现，这暗示MCH作用之拮抗剂对于肥胖之治疗可能有效。美国专利第5,908,830号揭示一种用于治疗糖尿病或肥胖之组合疗法，包括给予一种新陈代谢速率增加剂，及一种进食行为改变剂，后者之实例为MCH拮抗剂。
发明概述在一项具体实施方案中，本发明提供具有MCH拮抗剂活性的新颖化合物。这些化合物以结构式I表示 或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中m为0至3；
n为0至3；m与n可以相同或不同；X1为CH、N或C-(C1-C3)烷基；X2为N-R5、CH2、O、S、SO、SO2、CH-((C1-C6)烷基)或CH-(CH2O-(C1-C3)烷基)；X3为O或N-R6；X4为单键、O、N、NH、N-R7，或当X4为N时，R2与X4可一起连接形成杂环烷基，例如哌啶、吡咯烷、吗啉、哌嗪、硫代吗啉或 其中X4的这种N为所述杂环烷基的杂原子，其中所述杂环烷基可任选被一或多个烷基、芳基、芳烷基或环烷基烷基取代；Ar为亚芳基或亚杂芳基；R为R4-苯基、R4-吡啶基、R4-吡啶基-N-氧化物、R4-吡嗪基或R4-嘧啶基；R1为氢或(C1-C3)烷基；R2为烷基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、环烷基烷基(意即环丙基甲基)、R8-苯基、R8-吡啶基、R8-吡啶基-N-氧化物；R3为氢、OH、-O(C1-C3)烷基或未取代的或被卤素取代的(C1-C3)烷基；R4与R8可以相同或不同，其数量可以0至3个，各独立选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、卤素、-CN、(C1-C6)烷氧基、-CF3、-OCF3、-CONH2、-CONH(C1-C6)烷基、-CON(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、-NH2、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-NHC(O)NH(C1-C6)烷基、-NHC(O)N((C1-C6)烷基)((C1-C6)烷基)、-NHSO2(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH(C1-C6)烷基、-O(C1-C3)亚烷基O-及NO2，或两个相邻R4或两个相邻R8基团可一起形成亚甲二氧基、亚丙二氧基或亚乙二氧基；R5为氢、未取代的或被卤素取代的-(C1-C6)烷基、未取代的或被卤素取代的(C3-C7)环烷基、未取代的或被卤素取代的(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、未取代的或被卤素取代的-(C1-C6)亚烷基(C1-C6)烷氧基、未取代的或被卤素取代的烷氧羰基、未取代的或被卤素取代的芳基、未取代的或被卤素取代的杂环烷基、未取代的或被卤素取代的杂芳基、未取代的或被卤素取代的芳烷基、未取代的或被卤素取代的(C1-C6)烷基苯并咪唑、未取代的或被卤素取代的杂芳烷基、未取代的或被卤素取代的C(O)NH(C1-C3)亚烷基N(R9)2、-SO2(C1-C6)烷基，或其中R5系独立选自-SO2NH2、-SO2NH烷基、-SO2N烷基2、 R6与R7可以相同或不同，各独立选自氢、未取代或卤素取代的(C1-C3)烷基；或R6与R7可一起连接形成4至7-员环；及R9为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基甲基、芳烷基或杂芳烷基，或部分基团-N(R9)2可表示吡咯烷、哌嗪或哌啶，其中N(R9)2中的N为所述吡咯烷、哌嗪或哌啶中的N。
一组优选化合物为具有式I者，其中X1为CH或N；X2为N-R5；X3为O或N-R6；X4为O或N-R7，优选N-R7；Ar为1，4-亚苯基；R为R4-苯基或R4-吡啶基，优选当R4数量为1且取代在该苯基或吡啶基的间位上这种情形；R1为氢；R2为R8-苯基，其中R8较佳为1-3个取代基，其可以相同或不同，各独立选自卤素、CF3-或(C1-C3)烷氧基-；R3为氢或甲基；R4为1至3个取代基，其可以相同或不同，各独立选自氢、卤素或CN；R5为氢、未取代或卤素取代的(C1-C6)烷基、环丙基甲基、CH2-芳基、CH2-杂芳基、CH2-CH2-O-(C1-C6)烷基或SO2-(C1-C6)烷基；R6与R7为氢；及m与n为相同或不同，且等于0或1。
另一组优选化合物为式I化合物，其中X2与R1均如上文定义，X3为O或NH；X4为NH；R为R4-苯基或R4-吡啶基，且R4为1个且取代在该苯基或吡啶基的间位上；R2为R8-苯基，其中R8较佳为1-3个取代基，其可以相同或不同，各独立选自卤素、CF3或(C1-C3)烷基-O-；R3为氢或甲基；R4为1至3个取代基，其可以相同或不同，各独立选自氢、卤素或CN；R5为氢、未取代或卤素取代的(C1-C6)烷基、环丙基甲基、CH2-芳基、CH2-杂芳基、CH2-CH2-O-(C1-C6)烷基或SO2-(C1-C6)烷基；R6与R7为氢；及m与n为相同或不同，且等于0或1。
一种更佳化合物为式I化合物，其中X2与R1均如上文定义，Ar为1，4-亚芳基，R1为H，R3为H，X1为CH，X2为N-R5，X3为O或NH，X4为NH，n为1且m为1，R5为(C1-C3)烷基、(C3-C7)环烷基、环丙基甲基、4-吗啉基或2-甲氧基乙基；R为3-氰基苯基或3-吡啶基，及R2为3，5-二氯苯基、3-氯基-4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二氯-4-吡啶基、3-三氟甲基-4-氟苯基或3-氟基-4-三氟甲基苯基。
一种更佳化合物为式I化合物，其中X2与R1均如上文定义，Ar为1，4-亚芳基，R1为H，R3为H，X1为CH，X2为N-R5，X3为O或NH，X4为NH，n为1且m为1，R5系选自CH3、环丙基甲基、环戊基或环己基；R为3-氰基苯基或3-吡啶基，R2为3，5-二氯苯基、3-氯基-4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二氯-4-啶基、3-三氟甲基-4-氟苯基或3-氟基-4-三氟甲基苯基。
又一组更优选化合物为列示于下文发明详述的表1中者。
本发明亦涉及药物组合物，用于治疗代谢紊乱，譬如肥胖症，与进食病症，譬如摄食过度。特别是，本发明还涉及用于治疗肥胖症的药物组合物，其包含肥胖症治疗量的式I化合物，其前药或该化合物或该前药的药学上可接受的盐，及供其使用的药学上可接受的载体。
发明详述本发明涉及以结构式I表示的MCH拮抗剂化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中各基团部分均如上述。
本发明之式I拮抗剂可以外消旋混合物或对映异构纯化合物形式给药。
除非文中另有叙述，否则下述定义系适用于整篇本专利说明书与权利要求书。无论一术语系独自使用或与其它术语并用，这些定义均适用。因此，″烷基″之定义适用于″烷基″，以及″烷氧基″、″烷氨基″等的″烷基″部分。
当使用于上文及整篇本专利说明书时，下列术语，除非另有指出，否则应理解具有下述意义″患者″包括人类及其它哺乳动物两者。
″哺乳动物″是指人类及其它动物。
″烷基″是指脂族烃基，其可以直链或支链的，且链中包含约1至约20个碳原子。较佳烷基系含有约1至约12个碳原子在此链中。更佳烷基系含有约1至约6个碳原子在此链中。支链是指一或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基，被连接在直链烷基链上。″低级烷基″系指链中具有约1至约6个碳原子之基团，其可以直链或支链的。″取代的烷基″一词系指该烷基可被一或多个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基及-C(O)O-烷基。适当烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基及叔丁基。
″烯基″系指含有至少一个碳-碳双键的脂族烃基，且其可以直链或支链的，且包含约2至约15个碳原子在此链中。较佳烯基具有约2至约12个碳原子在此链中；且更佳为约2至约6个碳原子在此链中。支链是指一或多个低级烷基，譬如甲基、乙基或丙基，被连接至线性烯基链。″低级烯基″系指约2至约6个碳原子在此链中，其可以直链或支链的。″取代的烯基″一词系指该烯基可被一或多个可以相同或不同的取代基取代，各取代基系独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基及烷氧基。适当烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正-丁烯基及3-甲基丁-2-烯基。
″炔基″系指含有至少一个碳-碳叁键的脂族烃基，且其可以直链或支链的，并包含约2至约15个碳原子在此链中。较佳炔基具有约2至约12个碳原子在此链中；且更佳为约2至约4个碳原子在此链中。支链系指一或多个低级烷基，譬如甲基、乙基或丙基，被连接在直链炔基链上。″低级炔基″系指约2至约6个碳原子在此链中，其可以直链或支链的。适当炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基及2-丁炔基。″取代的炔基″一词系指炔基可被一或多个可以相同或不同的取代基取代，各取代基系独立选自烷基、芳基及环烷基。
″亚烷基″系指通常在两个碳原子上具有自由价键的烷二基。非限制性实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基等。
″芳基″系指芳族单环状或多环状环系统，包含约6至约14个碳原子，较佳为约6至约10个碳原子。芳基可以未取代的或视情况在环上被一或多个可以相同或不同的取代基取代，这些取代基各自独立选自烷基、芳基、OCF3、OCO烷基、OCO芳基、CF3、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、烷基杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、杂环基、杂环烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-及Y1Y2NSO2-，其中Y1与Y2可以相同或不同，各独立选自氢、烷基、芳基及芳烷基。适当芳基的非限制性实例包括苯基与萘基。″芳基″亦可以被取代，其方式是经过组合一或多个碳原子与一或多个氧原子，在其芳族环上连结两个相邻碳，例如亚甲二氧基、亚乙二氧基等。
″亚芳基″系指通过从两个环碳原子移除氢原子而衍生自芳族烃的二价基团。非限制性实例包括亚苯基及其类似基团。
″杂芳基″系指芳族单环状或多环状环系统，包含约5至约14个环原子，较佳为约5至约10个环原子，其中一或多个环原子为非碳元素，例如氮、氧或硫，单独或并用。较佳杂芳基系含有约5至约6个环原子。″杂芳基″可任选在环上被取代，其方式是以一或多个可以相同或不同的取代基置换环上可取用之氢，取代基各独立选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-及Y1Y2NSO2-，其中Y1与Y2可以相同或不同，各独立选自氢、烷基、芳基及芳烷基。杂芳基字根名称前的词头氮杂、氧杂或硫杂，系指分别存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂芳基中的氮原子可任选被氧化成其相应之N-氧化物。适当杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异唑基、异噻唑基、唑基、噻唑基、吡咯基、三唑基等。
″亚杂芳基″系指从两个环碳原子上移除氢原子而衍生自杂环芳族化合物的二价基团，例如衍生自吡啶、吡咯等的二价基团。
″芳烷基″系指芳基-烷基，其中芳基与烷基均如前文所述。较佳芳烷基包括低级烷基。适当芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基及萘基甲基。对母体部分基团的键结系经过烷基完成。
″烷基芳基″系指烷基-芳基，其中烷基与芳基均如前文所述。较佳烷基芳基包含一个低级烷基。适当烷基芳基的非限制性实例包括邻-甲苯基、对-甲苯基及二甲苯基。对母体部分基团的键连系经过芳基完成。
″环烷基″系指非芳族单-或多环状环系统，包含约3至约10个碳原子，较佳为约5至约10个碳原子。较佳环烷基环含有约5至约7个环原子。环烷基可任选地在环上被取代，其取代方式是以一或多个可以相同或不同的取代基置换环上可取用之氢，取代基各独立选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-及Y1Y2NSO2-，其中Y1与Y2可以相同或不同，各独立选自氢、烷基、芳基及芳烷基。适当单环状环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。适当多环状环烷基的非限制性实例包括1-十氢萘基、降冰片烷基、金刚烷基等。
″卤代″系指氟代、氯代、溴代或碘代基团。较佳为氟代、氯代或溴代，且更佳为氟代与氯代。
″卤素″系指氟、氯、溴或碘。较佳为氟、氯或溴，且更佳为氟与氯。
″卤代烷基″系指如上文定义之烷基，其中烷基上的一或多个氢原子被上文所定义之卤素置换。
″环烯基″系指含有至少一个碳-碳双键的非芳族单或多环状环系统，其包含约3至约10个碳原子，较佳为约5至约10个碳原子。较佳环烯基环含有约5至约7个环原子。环烯基可任选在环上被取代，其取代方式是以一或多个可以相同或不同的取代基置换环上可取用之氢，取代基各独立选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-及Y1Y2NSO2-，其中Y1与Y2可以相同或不同，各独立选自氢、烷基、芳基及芳烷基。适当单环状环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。适当多环状环烯基的非限制性实例为降冰片烯基。
″杂环烯基″系指非芳族单环状或多环状环系统，包含约3至约10个环原子，较佳为约5至约10个环原子，其中在此环系统中之一个或多个原子系为非碳元素，例如氮、氧或硫原子，单独或并用，且其含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。于此环系统中没有相邻的氧及/或硫原子存在。较佳杂环烯基环含有约5至约6个环原子。在杂环烯基词根名称前的词尾氮杂、氧杂或硫杂，系指分别存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环烯基可任选地在环上被取代，其取代方式是以一或多个可以相同或不同之取代基置换环上可取用的氢，取代基各独立选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-及Y1Y2NSO2-，其中Y1与Y2可以相同或不同，各独立选自氢、烷基、芳基及芳烷基。杂环烯基的氮或硫原子可任选地被氧化成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适当单环状氮杂杂环烯基的非限制性实例包括1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基等。适当氧杂杂环烯基的非限制性实例包括3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基等。适当多环状氧杂杂环烯基的非限制性实例为7-氧杂二环[2.2.1]庚烯基。适当单环状硫杂杂环烯基环的非限制性实例包括二氢噻吩基、二氢噻喃基等。
″杂环基″系指非芳族饱和单环状或多环状环系统，包含约3至约10个环原子，较佳为约5至约10个环原子，其中在此环系统中一或多个原子系为非碳元素，例如氮、氧或硫，它们可以单独存在或共存。环系统中没有相邻的氧及/或硫原子存在。较佳杂环基含有约5至约6个环原子。在杂环基字根名称前的词头氮杂、氧杂或硫杂，系指相应存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环基可任选在环上被取代，其取代方式是以一或多个可以相同或不同的取代基置换环上可取用之氢，取代基各独立选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-及Y1Y2NSO2-，其中Y1与Y2可以相同或不同，各独立选自氢、烷基、芳基及芳烷基。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适当单环状杂环基环的非限制性实例，包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基等。
″芳基环烯基″系指通过从环烯基部分移除氢原子而衍生自如本文中定义的稠合芳基与环烯基之基团。较佳芳基环烯基系为其中芳基为苯基，且环烯基系由约5至约6个环原子所组成者。芳基环烯基可任选在环上被取代，其取代方式是以一或多个可以相同或不同的取代基置换环上可取用之氢，取代基各独立选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-及Y1Y2NSO2-，其中Y1与Y2可以相同或不同，各独立选自氢、烷基、芳基及芳烷基。适当芳基环烯基的非限制性实例包括1，2-二氢化萘、茚等。对母体部分基团的键结系经过非芳族碳原子完成。
″环烯基芳基″系意谓经由从芳基部分移除氢原子而衍生自如本文中定义之稠合芳基环烯基之基团。适当环烯基芳基的非限制性实例，系如本文中关于芳基环烯基所述，惟对母体部分基团的连接，系经过芳族碳原子实行。
″芳基环烷基″系指通过从环烷基部分移除氢原子而衍生自如本文中定义之稠合芳基与环烷基之基团。较佳芳基环烷基系为其中芳基为苯基，且环烷基系由约5至约6个环原子所组成者。芳基环烷基可任选在环上被取代，其取代方式是以一或多个可以相同或不同之取代基置换环上可取用之氢，取代基各独立选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-及Y1Y2NSO2-，其中Y1与Y2可以相同或不同，各独立选自氢、烷基、芳基及芳烷基。适当芳基环烷基之非限制性实例包括1，2，3，4-四氢萘基等。对母体部分基团的键连，系经过非芳族碳原子实行。
″环烷基芳基″系指通过从芳基部分移除氢原子而衍生自如本文中定义之稠合芳基环烷基的基团。适当环烷基芳基的非限制性实例，系如本文中关于芳基环烷基所述，惟对母体部分基团的连接，系经过芳族碳原子实行。
″杂芳基环烷基″系指通过从环烷基部分移除氢原子而衍生自如本文中定义的稠合杂芳基与环烷基之基团。较佳杂芳基环烷基系为其中杂芳基由约5至约6个环原子所组成，且环烷基由约5至约6个环原子所组成者。杂芳基前的词头氮杂、氧杂或硫杂，系指相应地存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂芳基环烷基可任选在环上被取代，其取代方式是以一或多个可以相同或不同之取代基置换环上可取用之氢，取代基各独立选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-及Y1Y2NSO2-，其中Y1与Y2可以相同或不同，各独立选自氢、烷基、芳基及芳烷基。杂芳基环烷基的杂芳基部分的氮原子可任选被氧化成其相应之N-氧化物。适当杂芳基环烷基的非限制性实例包括5，6，7，8-四氢喹啉基、4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑基等。对母体部分基团的连结，系经过非芳族碳原子实行。
″环烷基杂芳基″系是通过从杂芳基部分移除氢原子而衍生自如本文中定义之稠合杂芳基环烷基之基团。适当环烷基杂芳基的非限制性实例，系如本文中关于杂芳基环烷基所述，惟对母体部分基团的连接系经过芳族碳原子实行。
″芳烯基″系指芳基-烯基，其中芳基与烯基均如前文所述。较佳芳烯基系含有一个低级烯基。适当芳烯基的非限制性实例包括2-苯乙烯基与2-萘基乙烯基。对母体部分基团的连接系经过烯基完成。
″杂芳烷基″系是杂芳基-烷基，其中杂芳基与烷基均如前文所述。较佳杂芳烷基系含有一个低级烷基。适当杂芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基及喹啉-3-基甲基。对母体部分基团的连接系经过烷基完成。
″杂芳烯基″系指杂芳基-烯基，其中杂芳基与烯基均如前文所述。较佳杂芳烯基系含有一个低级烯基。适当杂芳烯基的非限制性实例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基与2-(喹啉-3-基)乙烯基。对母体部分基团的连接系经过烯基完成。
″羟烷基″系指HO-烷基，其中烷基系如前文定义。较佳羟烷基系含有一个低级烷基。适当羟烷基的非限制性实例包括羟甲基与2-羟乙基。
″酰基″是指H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、环烷基C(O)-、环烯基-C(O)-或环炔基-C(O)-基团，其中各种基团均如前文所述。对母体部分基团的连接系经过羰基。较佳酰基系含有一个低级烷基。适当酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基及环己酰基。
″芳酰基″是指芳基-C(O)-基团，其中芳基系如前文所述。对母体部分基团的连接系经过羰基。适当基团的非限制性实例包括苯甲酰基与1-及2-萘甲酰基。
″杂芳酰基″系指杂芳基-C(O)-基团，其中杂芳基系如前文所述。适当基团的非限制性实例包括烟酰基与吡咯-2-基羰基。对母体部分基团的键连经由羰基。
″烷氧基″系指烷基-O-基团，其中烷基系如前文所述。适当烷氧基之非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基及异丙氧基。烷基系经过醚氧连接至相邻基团部分。
″芳氧基″系指芳基-O-基团，其中芳基系如前文所述。适当芳氧基之非限制性实例包括苯氧基与萘氧基。对母体部分基团的键合经由醚氧。
″芳烷氧基″系意谓芳烷基-O-基团，其中芳烷基系如前文所述。适当芳烷氧基之非限制性实例包括苄氧基与1-或2-萘甲氧基。对母体部分基团的键接经由醚氧。
″烷氨基″系指-NH2或-NH3+基团，其中一或多个氮上氢原子被如上文定义的烷基置换。
″芳氨基″系指-NH2或-NH3+基团，其中一或多个氮上氢原子被如上文定义的芳基置换。
″烷硫基″系指烷基-S-基团，其中烷基系如前文所述。适当烷硫基的非限制性实例包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基及庚硫基。对母体部分基团的键连系经由硫。
″芳基硫基″系指芳基-S-基团，其中芳基系如前文所述。适当芳基硫基的非限制性实例包括苯硫基与萘硫基。对母体部分基团的键合经由硫。
″芳烷基硫基″系指芳烷基-S-基团，其中芳烷基系如前文所述。适当芳烷基硫基之非限制性实例为苄硫基。对母体部分基团的键合经由硫实行。
″烷氧羰基″系指前文定义之烷氧基，经过羰基连接至相邻部分基团。烷氧羰基之非限制性实例包括-C(O)-CH3、-C(O)-CH2CH3等。
″芳氧基羰基″系意谓芳基-O-C(O)-基团。适当芳氧基羰基之非限制性实例包括苯氧基羰基与萘氧基羰基。对母体部分基团的键连经由羰基。
″芳烷氧基羰基″系指芳烷基-O-C(O)-基团。适当芳烷氧基羰基之非限制性实例系为苄氧羰基。对母体部分基团的键结系经过羰基。
″烷基磺酰基″系指烷基-S(O2)-基团。较佳基团系为其中烷基为低级烷基者。对母体部分基团的键结系经过磺酰基。
″烷基亚磺酰基″系指烷基-S(O)-基团。较佳基团系为其中烷基为低级烷基者。对母体部分基团的键结系经过亚磺酰基。
″芳基磺酰基″系指芳基-S(O2)-基团。对母体部分基团的键结系经过磺酰基。
″芳基亚磺酰基″系指芳基-S(O)-基团。对母体部分基团的键结系经过亚磺酰基。
″任选取代″一词系指以特定基团、原子团或部分的任选取代。
本文中使用之″组合物″一词，包括一种包含特定量特定成份的产物，以及直接或间接由多种特定成份以特定量组合所形成的任何产物。
本发明还涉及本发明化合物的前药与溶剂化物。当于本文中采用时，″前药″一词系表示一种药物前体，在其给予病患时，会通过代谢或化学过程进行化学转变，而产生式I化合物或其盐及/或溶剂化物。前药的讨论系提供于T.Higuchi与V.Stella，前药作为新型给药系统(1987)，A.C.S.论集系列中第14卷中，及于药物设计中生物可逆载体(1987)EdwardB.Roche编着，美国医药协会与Pergamon出版社中，此两者均并于本文供参考。
″溶剂化物″系指本发明化合物与一或多种溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度之离子与共价键合，包括氢键。在某些情况中，溶剂化物能够分离，例如当一或多个溶剂分子被掺入结晶性固体的晶格中时。″溶剂化物″系涵盖溶液相与可分离的溶剂化物。适当溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。″水合物″为一种溶剂化物，其中溶剂分子为H2O。
″有效量″或″治疗有效量″是指能有效治疗具有被MCH所介导疾病或症状的哺乳动物(例如人类)，并由此产生需要治疗效果的本发明化合物的量。
本发明还涉及本发明化合物之前药与溶剂化物。当于本文中采用时，″前药″一词系表示一种药物前体，在给予病患时，其通过代谢或化学过程进行化学转变，而产生式I化合物或其盐及/或溶剂化物。前药的讨论系提供于T.Higuchi与V.Stella，前药作为新型给药系统(1987)，A.C.S.论集系列之第14卷中，及于药物设计中生物可逆载体(1987)EdwardB.Roche编着，美国医药协会与Pergamon出版社中，此两者均并于本文供参考。
″溶剂化物″系指本发明化合物与一或多种溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子与共价键合，包括氢键。在某些情况中，溶剂化物能够分离，例如当一或多个溶剂分子被掺入结晶性固体的晶格中时。″溶剂化物″系涵盖溶液相与可分离的溶剂化物。适当溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。″水合物″为一种溶剂化物，其中溶剂分子为H2O。
式I化合物可形成盐，其亦在本发明之范围内。本文中所称的式I化合物，应明白包括其盐，除非另有指出。当于本文中采用时，″盐″一词系表示以无机及/或有机酸类形成的酸性盐，以及以无机及/或有机碱类形成的碱性盐。此外，当式I化合物同时含有碱性部分基团，譬如但不限吡啶或咪唑，及酸性部分基团，譬如但不限于羧酸时，可形成两性离子(″内盐″)，且包含在本文中使用之″盐″一词内。较佳为药学上可接受(意即无毒性，生理学上可接受)的盐，但其它盐亦可使用。式I化合物的盐可经由例如使式I化合物与一定量(譬如等量)的酸或碱，在媒质中，譬如其中盐会沉淀者，或在水性媒质中反应，接着冷冻干燥而形成。
典型的酸加成盐包括醋酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬胺酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(譬如本文中所提及者)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonates)(亦称为甲苯磺酸盐(tosylates))、十一烷酸盐等。此外，一般被认为适合从碱性医药化合物形成药学上可使用盐之酸类，描述于例如S.Berge等人，医药科学期刊(1977)66(1)1-19；P.Gould，国际制药学期刊(1986)33201-217；Anderson等人，医药化学实践(1996)，大学出版社，NewYork；及橙皮书(食品药物管理局，Washington，D.C.在其网站上)。这些揭示内容系并于本文供参考。
典型的碱性盐包括铵盐，碱金属盐，譬如钠、锂及钾盐，碱土金属盐，譬如钙与镁盐，与有机碱(例如有机胺类)的盐，该有机碱譬如苄星(benzathine)、二环己基胺类、哈胺类(与N，N-双(脱氢松香)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡萄糖胺、N-甲基-D-葡萄糖酰胺、叔-丁基胺类，及与氨基酸之盐，该氨基酸譬如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可与作用剂发生季铵化，该作用剂譬如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸的二甲基、二乙基、二丁基及二戊基酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基与苯乙基溴化物)等。
所有此种酸盐与碱盐均为本发明范围内的药学上可接受的盐，且所有酸与碱盐，对本发明之目的而言，均被认为相当于其相应化合物的游离形式。
式I化合物及其盐、溶剂化物以及前药，可以其互变异构体形式存在(例如酰胺或亚氨基醚)。所有此种互变异构物形式在本文中被认为是本发明的一部分。
本发明化合物(包括这些化合物的盐、溶剂化物及前药，以及前药的盐与溶剂化物)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，譬如可由于各种取代基上的不对称碳而存在者，包括对映异构体形式(其甚至可于不对称碳不存在时存在)、旋转异构体形式、阻转异构体及非对映异构体形式，均被认为在本发明之范围内。本发明化合物的个别立体异构体可例如实质上不含其它异构体，或可经互混，例如成为外消旋物，或与所有其它或其它经选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有S或R构型，如由IUPAC1974建议所定义者。″盐″、″溶剂化物″、″前药″等术语的使用，同样地适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋体或前药之盐、溶剂化物及前药。
当任何变量(例如芳基、杂环、R1等)在任何成份中或在式I中出现超过一次时，其在各存在处的定义与其在每一个其它存在处的定义无关。而且，取代基及/或变量组组合，只有在此种组合会形成稳定化合物下才可允许。
N-氧化物可存在于X1、R或R2取代基中之叔氮上，或在杂芳基环取代基中之＝N-上形成，且包含在式I化合物中。
一组较佳化合物系为列示于下文表1中者。
表1
本发明的另一方面涉及一种治疗具有MCH介导疾病或症状的哺乳动物(例如人类)的方法，包括对哺乳动物给予治疗有效量的至少一种式I化合物，其前药或该化合物或该前药的药学上可接受的盐。
较佳剂量为约0.001至100毫克/公斤/天的式I化合物或其前药。尤为优选的剂量为约0.01至25毫克/公斤/天的式I化合物，其前药，或该化合物或该前药的药学上可接受的盐。
本发明的另一方面针对一种治疗肥胖症的方法，其包括对需要此种治疗的哺乳动物给予治疗有效量的至少一种式I化合物或其前药，或该化合物或该前药之药学上可接受的盐。
本发明的另一方面针对一种治疗进食与代谢障碍疾患的方法，该疾患譬如食欲过盛与食欲缺乏，其包括对哺乳动物给予治疗有效量的至少一种式I化合物，其前药，或该化合物或该前药的药学上可接受的盐。
本发明的另一方面针对一种治疗高脂血症的方法，其包括对哺乳动物给予治疗有效量的至少一种式I化合物，其前药，或该化合物或该前药的药学上可接受的盐。
本发明的另一方面针对一种治疗蜂窝织炎与脂肪蓄积的方法，其包括对哺乳动物给予治疗有效量的至少一种式I化合物，其前药，或该化合物或该前药的药学上可接受的盐。
本发明的另一方面针对一种治疗II型糖尿病的方法，其包括对哺乳动物给予治疗有效量的至少一种式I化合物，其前药，或该化合物或该前药的药学上可接受的盐。
除了本发明化合物对于MCH亚型的″直接″作用以外，有一些疾病与症状将得利于体重减轻，譬如胰岛素抗药性、减弱的葡萄糖耐受性、II型糖尿病、高血压、高脂血症、心血管疾病、胆结石、某些癌症及睡眠窒息。
本发明亦涉及药物组合物，其包含至少一种式I化合物，其前药，或该化合物或该前药的药学上可接受的盐，及至少一种供其使用的药学上可接受的载体。
本发明亦涉及用于治疗肥胖症的药物组合物，其包含肥胖治疗量的至少一种式I化合物，其前药，或该化合物或该前药的药学上可接受的盐，及至少一种供其使用的药学上可接受的载体。
式I化合物可按照本领域技术人员已知的方法，使用如下列反应式中所示的液相或者固相合成法，在下文制备与实例中制成，及利用WO98/05292中所述的方法进行，其中的公开内容并于本文供参考。
下列溶剂与试剂可藉其在括号中之缩写指称薄层层析法(TLC)；乙醚(Et2O)；二氯甲烷(CH2Cl2)；1，2-二氯乙烷(DCE)；醋酸乙酯(AcOEt或EtOAc)；四氢呋喃(THF)；1，2-二甲氧基乙烷(DME)；甲醇(MeOH)；乙醇(EtOH)；乙腈(CH3CN)；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；醋酸(AcOH)；三氟醋酸(TFA)；三氟醋酸酐(TFAA)；硫酸(H2SO4)；1-羟基苯并三唑(HOBt)；1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)；间-氯过苯甲酸(MCPBA)；氢氧化铵(NH4OH)；三乙胺(Et3N)；
4-二甲氨基吡啶(DMAP)；叔-丁氧羰基(Boc或t-Boc)；高效液相层析法(HPLC)；熔点(M.pt.)；核磁共振光谱学(NMR)；质谱分析(MS)；毫升(mL)；克(g)；室温(周围环境)约25℃(rt)；(+)-(1R，2R)-反式-1，2，3，4-四氢-1-(甲氨基)2-萘酚半酒石酸盐(MAT)；及9-硼杂二环[3.3.1]壬烷(9-BBN)。
式Ia化合物，其中X1为CH，X3为O，及Ar为1，4-亚苯基，系根据反应式1中所述之方法制成反应式1 N-Boc酮1，通过使用碳酸钾，在甲醇/水中进行标准TFA-脱除，接着使用二碳酸二-叔-丁酯进行N-保护作用，容易地制自N-TFA前体(其合成系描述于WO98/05292中，对m＝n＝1而言)，使该酮进行Wittig烯化作用，接着进行氢硼化反应与氧化作用，而得醇3。于醇3上，使用芳基硼酸R-B(OH)2，进行Suzuki偶合，接着以异氰酸酯R2-NCO处理联芳基醇中间体，获得氨基甲酸联芳酯4。以TFA处理此氨基甲酸联芳酯4，以除去Boc-保护基，并将所形成之胺使用适当醛或酮进行还原胺化，以烷基-或芳烷基-卤化物进行亲核性置换，以酰卤酰化，或磺酸化作用，进一步官能基化，以提供氨基甲酸联芳酯Ia。或者，在反应式1中的步骤顺序可经修改，以使Suzuki偶合反应在与异氰酸酯R2-NCO缩合后发生，或使其系在此顺序的最后，在如上述移除Boc-保护基及官能基化后施行。
式Ib化合物，其中X1为CH，X3为NH，且Ar为1，4-亚苯基，系根据反应式2中所述之方法制成反应式2 使中间体3与二苯基磷酰叠氮反应，接着还原此中间叠氮化物，以提供胺5。胺5与异氰酸酯R2-NCO反应，接着再与芳基硼酸R-B(OH)2进行Suzuki偶合，提供联芳基脲6。然后，且如同关于Ia之最终合成，以TFA除去Boc，并将所形成胺进一步功能化，获得联芳基脲Ib。
式Ic化合物，其中X1为N，X3为NH，且Ar为1，4-亚苯基，系根据反应式3中所述方法制成(m与n＝1)反应式3
哌嗪7与4-溴基苯甲醛，使用四异丙氧化钛与氰化二乙基铝的还原性烷基化作用，获得Strecker胺8a-b，为非对映异构体的混合物。将8a-b中的Boc保护基用TFA除去，然后经过利用适当醛或酮的还原胺化作用，或以烷基-或芳烷基-卤化物的烷基化作用，使已释出的游离胺官能化。然后，以氢化锂铝使氰基还原，获得胺9a与9b，其可在该阶段下分离。胺9a及/或9b与异氰酸酯R2-NCO反应，接着与芳基硼酸R-B(OH)2进行Suzuki偶合，获得哌嗪联芳基脲Ic-a及/或Ic-b，其亦可在该阶段下分离。非对映异构体的分离，可在中间体9a-b合成步骤之后(包括该步骤)的任何阶段下施行。此反应式中顺序之任何修改，包括当由未保护胺7开始时，使用其它保护基或简化，均为本领域普通技术人员所明了。
式1b化合物的组合库，亦可使用如反应式4中所示的固相化学制成。
反应式4 将以类似反应式2中间体5的方式制成的中间体20的物质库，以适当固相醛试剂21，譬如Novabiochem2-(4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基)乙基聚苯乙烯，于还原剂譬如三乙酰氧基硼氢化钠存在下处理，获得树脂结合胺22。将其以异氰酸酯23a或以氨基甲酰氯23b处理，任选在碱存在下进行，譬如二异丙基乙胺，获得脲24。经过用氟化物处理，除去保护基，并使所形成之游离胺25，按反应式1与反应式2中所述进行衍生化，获得26。经过用强酸处理，譬如三氟醋酸，使产物自固态载体上移去。对此顺序的修改，包括利用备择保护基，均为本领域专业技术人员所明了。
在本发明范围内的替代机制途径与类似结构，均为本领域专业人员所明了。
起始物质系用已知方法及/或制备例中所述方法制成。
式I化合物显示MCH受体拮抗活性，其与用于治疗进食障碍疾患，譬如肥胖与饮食过度，及糖尿病的药物活性相关。
式I化合物在设计用以证实MCH受体拮抗剂活性的试验方法中，显示药理学活性。此等化合物在医药治疗剂量下为无毒性。
MCH受体结合测定得自表达MCH受体的CHO细胞的细胞膜，系经由在4℃下，以5mMHEPES裂解细胞15分钟而制成。使细胞裂解物离心(12.5000xg，15分钟)，并使沉淀再悬浮于5mMHEPES中。对于每块96-孔板(Microlite，Dynex Technologies)，将1毫克细胞膜与10毫克麦芽凝集素SPA珠粒(Amersham)，在4℃下，于10毫升体积的结合缓冲液(25mMHEPES，10mMMgCl2，10mMNaCl，5mMMnCl2，0.1％BSA)中培养5分钟。使细胞膜/珠粒混合物离心(1500xg，3.5分钟)，抽吸上清液，并使沉淀再悬浮于10毫升结合缓冲剂中。然后重复此离心分离、抽吸及再悬浮步骤。然后，将细胞膜/珠粒混合物(100微升)添加至含有50微升500pM[125I]-MCH(NEN)与50毫升适当浓度化合物(4X所要最后浓度)的96-孔板中。通过加入1μMMCH在结合反应中，测定非特异性结合。将此结合反应在室温下培养2小时。然后，在TOPCOUNT微量板闪烁计数器(Packard)中分析这些板。分析数据，并使用GraphPadPrim测定Ki值。
对本发明化合物，发现MCH受体结合活性(Ki值)之范围为约0.0nM至约1500nM。本发明化合物优选具有结合活性在约0.1nM至约250nM之范围内，更优选为约0.6至约30nM，且最佳为约0.6至约2nM。
本发明的又另一方面，涉及式I化合物，其前药，或该化合物或该前药的药学上可接受的盐，与其它如下文所述化合物的联用。
因此，本发明的另一方面系为一种治疗肥胖症的方法，其包括对哺乳动物(例如女性或男性人类)给予a.一定数量的第一种化合物，该第一种化合物为式I化合物，其前药，或该化合物或该前药的药学上可接受的盐；和b.一定数量的第二种化合物，该第二种化合物为抗肥胖及/或食欲抑制剂，例如β3激动剂、拟甲状腺剂、食欲抑制剂或NPY拮抗剂，其中第一种与第二种化合物之量会产生治疗效果。
本发明亦针对医药联合组合物，其包含治疗上有效量的组合物，其包含第一种化合物，该第一种化合物为式I化合物，其前药，或该化合物或该前药之药学上可接受之盐，第二种化合物，该第二种化合物为抗肥胖及/或食欲抑制剂，例如β3激动剂、拟甲状腺剂、食欲抑制剂或NPY拮抗剂；及/或任选的医药载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一方面为药盒，其包含a.一定数量的式I化合物，其前药，或该化合物或该前药的药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，为第一种单位剂量形式；b.一定数量的抗肥胖及/或食欲抑制剂，例如β3激动剂、拟甲状腺剂、食欲抑制剂或NPY拮抗剂，及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，为第二种单位剂量形式；和c.用以容纳该第一种与第二种剂量形式的装置，其中第一种与第二种化合物之量会产生治疗效果。
在上述联合方法、联合组合物及联合药盒中的较佳抗肥胖及/或食欲抑制剂(单独或以其任何联合方式服用)系为苯丙醇胺、麻黄碱、假麻黄碱、苯丁胺、胆囊收缩素-A(于后文称为CCK-A)激动剂、单胺再摄取抑制剂(譬如亚布萘蒙)、拟交感剂、5-羟色胺能剂(譬如右旋芬氟拉明或芬氟拉明)、多巴胺激动剂(譬如溴麦角环肽)、促黑激素受体激动剂或拟似物、促黑激素类似物、大麻素受体拮抗剂、黑色素浓缩激素拮抗剂、OB蛋白质(于后文称为″勒帕茄碱″(leptin))、勒帕茄碱类似物、勒帕茄碱受体激动剂、高良姜黄素拮抗剂或GI脂肪酶抑制剂或减肥剂(譬如奥丽斯特(Orlistat))。其它食欲抑制剂，包括铃蟾肽激动剂、脱氢表雄酮或其类似物、葡糖质素受体激动剂与拮抗剂、苯基二氢喹唑啉受体拮抗剂、尿皮质素结合蛋白质拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂(譬如Exendin)及睫状神经营养因子(譬如Axokine)。
本发明的另一方面为一种治疗糖尿病的方法，其包括对哺乳动物(例如女性或男性人类)给予a.一定数量的第一种化合物，该第一种化合物为式I化合物，其前药，或该化合物或该前药的药学上可接受的盐；和b.一定数量的第二种化合物，该第二种化合物为醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨醇脱氢酶抑制剂、蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、二肽基蛋白酶抑制剂、胰岛素(包括口服生物可利用胰岛素制剂)、胰岛素模拟物、甲福明、阿卡糖，PPAR-γ配体，例如卓葛塔宗(troglitazone)、罗莎葛塔宗(rosaglitazone)、皮欧葛塔宗(pioglitazone)或GW-1929，磺酰脲、格列吡嗪、优降糖或氯磺丙脲，其中第一种与第二种化合物之量会产生治疗效果。
本发明亦针对医药联合组合物，其包含治疗有效量的组合物，其包含第一种化合物，该第一种化合物为式I化合物，其前药，或该化合物或该前药的药学上可接受的盐；第二种化合物，该第二种化合物为醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨醇脱氢酶抑制剂、蛋白质酪胺酸磷酸酶1B抑制剂、二肽基蛋白酶抑制剂、胰岛素(包括口服生物可利用胰岛素制剂)、胰岛素模拟物、甲福明、阿卡糖，PPAR-γ配体，例如卓葛塔宗、罗莎葛塔宗、皮欧葛塔宗或GW-1929，磺酰脲、格列吡嗪、优降糖或氯磺丙脲；及任选的医药载体、赋形剂或稀释剂。
本发明之另一方面为一种药盒，其包含a.一定数量的式I化合物，其前药，或该化合物或该前药的药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，为第一种单位剂量形式；b.一定数量的醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨醇脱氢酶抑制剂、蛋白质酪氨酸磷酶1B抑制剂、二肽基蛋白酶抑制剂、胰岛素(包括口服生物可利用胰岛素制剂)、胰岛素模拟物、甲福明、阿卡糖，PPAR-γ配体，例如卓葛塔宗、罗莎葛塔宗、皮欧葛塔宗或GW-1929，磺酰脲、格列吡嗪、优降糖或氯磺丙脲，及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，为第二种单位剂量形式；及c.用以容纳该第一种与第二种剂量形式的装置，其中第一种与第二种化合物的量会产生治疗效果。
对于利用本发明所述化合物制备药物组合物而言，惰性药学上可接受的载体，可以固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒、胶囊剂、扁囊剂及栓剂。粉剂与片剂可包含约5至约95百分比的活性成份。适当固体载体系为本领域已知，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖或乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂及胶囊剂，可作为适于口服给药的固体剂型使用。药学上可接受载体的实例及各种组合物的制法，可参阅A.Gennaro(编著)，Remington氏医药科学(Remington’sPharmaceutical Sciences)，第18版，(1990)，Mack出版公司(Easton，Pennsylvania)。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液及乳液。可指出作为实例者为供非肠道注射的水或水-丙二醇溶液，或添加甜味剂与遮光剂供口服溶液、悬浮液及乳液使用。液体形式制剂亦可包含供鼻内给药用的溶液。
适用于吸入的气雾剂制剂可包括溶液及呈粉末形式的固体，其可并用药学上可接受的载体，例如惰性压缩气体，例如氮气。
亦包括固体形式制剂，其在临用前被转化成液体形式制剂，供口服或非肠道给药。此种液体形式包括溶液、悬浮液及乳液。
本发明化合物亦可以透皮方式给药。透皮组合物可采取乳膏、洗剂、气雾剂及/或乳液的形式，且可被包含在基质或储库型式的透皮贴剂中，如本领域惯常用于此目的的那些。
此化合物优选以口服方式给药。
这种医药制剂优选为单位剂量形式。在此种形式中，制剂系被再分成适当大小的单位剂量，这种单位剂量含有适当量活性成份，例如达成所要目的的有效量。
活性化合物在单位剂量制剂中的量可以根据特定应用而改变或调整，从约1毫克至约100毫克，优选为约1毫克至约50毫克，更优选为约1毫克至约25毫克。
所采用的实际剂量可依患者需求，及被治疗症状的严重性而改变。对于特定情况下适当剂量服法的确定，系在本领域技术人员的知识范围内。为方便起见，总日剂量可细分，并在一天期间分数次给药，按需要而定。
本发明化合物及/或其药学上可接受盐的给药量与给药频率，系根据临床医师之判断作调整，考虑到一些因素。譬如患者的年龄、身体状况及体重，以及被治疗病征的严重程度。对口服给药的典型建议日剂量方案，其范围可以约1毫克/天至约300毫克/天，较佳为1毫克/天至50毫克/天，以二至四个分剂量给药。
本文所揭示的本发明，用下述制备例与实施例举例说明，其不应被解释为限制公开内容的范围。
其它机制途径与类似结构对本领域技术人员而言是显而易见的。
给出NMR数据的，1H光谱系在VarianVXR-200(200MHz，1H)、VarianGemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)上获得，且以距Me4Si低磁场的ppm报告，且质子数、多重性及偶合常数(以赫兹表示)在括号内注明。给出LC/MS数据的，分析系使用AppliedBiosystemsAPI-100质谱仪，及ShimadzuSCL-10ALC柱进行Altech铂C18，3微米，33毫米×7毫米内径；梯度液流量0分钟-10％CH3CN，5分钟-95％CH3CN，7分钟-95％CH3CN，7.5分钟-10％CH3CN，9分钟-停止。给出保留时间与所发现的母离子。
具体实施例方式
实施例实施例1 此化合物(化合物1)系根据图式1制成。
实施例1-A向甲基三苯基溴化(43.2克；121毫摩尔)在THF(350毫升)中的-78℃下的悬浮液内，添加正-丁基锂在己烷中的1.6N溶液(75.6毫升；121毫摩尔)，并使溶液温热至0℃，搅拌5分钟，然后冷却至-78℃。添加溴基酮1(m与n＝1；40.0克；110毫摩尔)在THF(150毫升)中的溶液，并使混合物温热至室温。30分钟后，将粗制物倒入Et2O与水中，以半饱和盐水、盐水洗涤，以Na2SO4干燥，及浓缩成油状物。于硅胶上通过快速层析纯化(以己烷/AcOEt85∶15洗脱)，获得31.4克(79％)无色烯烃2。
实施例1-B于烯烃2(21.0克；57毫摩尔)在THF(40毫升)中，于0℃下的溶液内，添加9-BBN在THF中的0.5N溶液(198毫升)，并使反应物于氮气下回流2小时。使已冷却的混合物浓缩，以THF/EtOH之1∶1混合物(140毫升)在0℃下慢慢处理，30分钟后，接着用30％H2O2水溶液(140毫升)处理。在室温下搅拌过夜后，浓缩最后溶液中的EtOH，以CH2Cl2稀释，于硅藻土上过滤，并以CH2Cl2萃取。将合并的有机层以Na2SO4干燥，浓缩，及使粗制物于硅胶上进行快速层析(以己烷/AcOEt7∶3至1∶1)，获得17.6克(84％)无色溴基醇3。
实施例1-C将溴基醇3(600毫克；1.62毫摩尔)、3-氰基苯基硼酸(310毫克；2.10毫摩尔)、PdCl2(PPh3)2(75毫克)及Na2CO3(600毫克)在DME(2.5毫升)与水(2.5毫升)中的混合物，在72℃下加热5小时。将已冷却之溶液以0.1NNaOH稀释，并以CH2Cl2萃取。将合并的有机层以Na2SO4干燥，浓缩，并使粗制物于硅胶上进行快速层析(以己烷/AcOEt8∶2至1∶1洗脱)，得到440毫克(67％)联芳基醇。
实施例1-D将联芳基醇(560毫克；1.38毫摩尔)、异氰酸3，5-二氯苯酯(320毫克；1.7毫摩尔)及三乙胺(0.2毫升；1.38毫摩尔)在THF(5毫升)中的混合物，于室温下搅拌过夜。使溶剂浓缩，接着于硅胶上通过快速层析纯化(以己烷/AcOEt8∶2至6∶4洗脱)，得600毫克(73％)氨基甲酸联芳酯4。
实施例1-E将氨基甲酸联芳酯4(350毫克)在CH2Cl2(3毫升)与TFA(1毫升)中的溶液，在室温下搅拌2小时，然后浓缩。将粗制物以1NNaOH稀释，以CH2Cl2萃取，并将合并的有机层以Na2SO4干燥及浓缩，得280毫克(96％)氨基甲酸联芳酯胺。
实施例1-F将氨基甲酸联芳酯胺(30毫克；0.06毫摩尔)、37％甲醛水溶液(50微升)、Na2SO4(400毫克)及三乙酰氧基硼氢化钠(40毫克；0.19毫摩尔)在DCE(0.5毫升)中的溶液，于室温下搅拌过夜。以MeOH(0.2毫升)使混合物淬灭，15分钟后，以0.1NNaOH稀释，并以CH2Cl2萃取。将合并之有机层以Na2SO4干燥，浓缩，并将粗制物于硅胶上通过制备层析法纯化(以己烷/AcOEt1∶1洗脱)，获得8.5毫克产物Ia，为游离碱。在Et2O中研制，得8.8毫克盐酸盐，为泡沫物1H-NMR(游离碱，300MHz，CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.81(brd，1H)，7.62(m，1H)，7.50-7.60(m，3H)，7.25-7.35(m，4H)，7.03(s，1H)，6.84(brs，1H)，4.57(dd，J＝11Hz与5.6Hz，1H)，4.45(dd，J＝11Hz与9Hz，1H)，2.99(brd，1H)，2.80-2.95(m，2H)，2.30(s，3H)，1.85-2.10(m，3H)，1.30-1.75(m，4H)；HRMS(M+H+)508.1564.
使用类似步骤，制备下列结构的化合物表2
实施例2
实施例2-A使实施例1-D中所获得的氨基甲酸联芳酯4(260毫克)在ChiracelAD柱上进行手性HPLC(以己烷/异丙醇9∶1洗脱)，按照洗脱顺序得到(i)对映异构体A10a(130毫克)；(ii)对映异构体B10b(130毫克)。
实施例2-B将实施例1-E至1-F的步骤顺序应用于对映异构体10a上，获得最终化合物HRMS(M+H+)508.1554。
使用类似步骤，制备下列结构的化合物表3 实施例3 此化合物(化合物8)系根据反应式2制成。
实施例3-A在水浴中，于溴基醇3(15.4克；41.5毫摩尔)与三苯膦(11.0克；42毫摩尔)在THF(120毫升)中的溶液内，添加偶氮二羧酸二乙酯(6.61毫升；42毫摩尔)，接着慢慢地添加二苯基磷酰叠氮(9.03毫升；42毫摩尔)，并将混合物于室温下搅拌过夜。然后，添加水(30毫升)，接着为三苯膦(22克；84毫摩尔)，并使反应物于氮气下回流过夜。使THF溶剂蒸发，将所形成的混合物以1NNaOH稀释，并以CH2Cl2萃取。将合并的有机层以Na2SO4干燥，浓缩，并使残留物于硅胶上进行快速层析(以CH2Cl2/MeOH/NH4OH95∶5∶0至90∶10∶1洗脱)，获得8.1克(51％)溴胺5。
实施例3-B将溴胺5(4.6克；10.4毫摩尔)、异氰酸3，5-二氯苯酯(2.35克；12.5毫摩尔)及三乙胺(0.7毫升；5.2毫摩尔)在THF(25毫升)中的溶液，于室温下搅拌过夜。将混合物以0.1NNaOH稀释，以CH2Cl2萃取，并以Na2SO4干燥。使溶剂浓缩，接着使其于硅胶上进行快速层析纯化(以己烷/AcOEt8∶2至1∶1洗脱)，得3.2克(54％)溴脲。
实施例3-C将溴脲(1.4克；2.40毫摩尔)、3-吡啶基硼酸(0.45克；3.6毫摩尔)、Pd(PPh3)4(0.56克)及Na2CO3(1.0克)在DME(5毫升)与水(5毫升)中的混合物，于75℃下加热过夜。将已冷却之溶液以0.1NNaOH稀释，并以CH2Cl2萃取。使合并的有机层以Na2SO4干燥，浓缩，并使粗制物于硅胶上进行快速层析(以己烷/AcOEt1∶1至AcOEt洗脱)，得1.10(85％)联芳脲6。
实施例3-D联芳基脲6(1.10克)中的Boc-保护基的脱除，系按实施例1-E进行，获得0.95克联芳基脲胺。
实施例3-E将联芳基脲胺(100毫克；0.21毫摩尔)、2-溴乙基甲基醚(32毫克；0.23毫摩尔)及碳酸钾(60毫克；0.42毫摩尔)在CH3CN中的溶液，于40℃下加热过夜。将已冷却之溶液以0.1NNaOH稀释，并以CH2Cl2，接着以AcOEt萃取。将合并的有机层以Na2SO4干燥，浓缩，并使粗制物于硅胶上通过制备层析法纯化(以CH2Cl2/MeOH/NH4OH9∶1∶0.2洗脱)，在Et2O中研制后，获得39.2毫克盐酸盐Ib1H-NMR(游离碱，300MHz，CDCl3)δ8.54(s，1H)，8.46(s，1H)，8.43(d，J＝4.2Hz，1H)，7.75(brd，1H)，7.25-7.40(m，3H)，7.21(s，1H)，7.10(d，J＝8.1Hz，2H)，6.87(s，1H)，5.43(m，1H)，3.91(m，1H)，3.46(t，J＝5.4Hz，2H)，3.25-3.40(m，1H)，3.29(s，3H)，3.00(brd，1H)，2.8 2(brd，1H)，2.46-2.65(m，1H)，2.51(t，J＝5.4Hz，2H)，1.80-2.10(m，3H)，1.10-1.60(m，4H)；HRMS(M+H+)527.1979.
使用类似步骤，制备下列结构的化合物表4
实施例4 实施例4-A使用适当试剂，将实施例3-A至3-C的步骤顺序应用于胺5，获得中间体6。此中间体(525毫克)经手性HPLC的纯化，系在ChiracelOD柱上进行(以己烷/异丙醇8∶2洗脱)，按照洗脱顺序得到(i)对映异构体A11a(250毫克)；(ii)对映异构体B11b(250毫克)。
实施例4-B使用适当试剂，将实施例1-E至1-F的步骤顺序，应用于对映异构体11a，获得最后化合物1H-NMR(游离碱，300MHz，CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.76(d，J＝6.0Hz，1H)，7.61(d，J＝6.0Hz，1H)，7.45-7.55(m，4H)，7.30(s，1H)，7.22(d，J＝6.4Hz，2H)，6.93(s，1H)，5.19(brs，1H)，3.82(m，1H)，3.30(m，1H)，2.88(brd，1H)，2.77(brs，1H)，2.58(m，1H)，2.23(s，3H)，1.70-2.05(m，3H)，1.10-1.65(m，4H)；HRMS(M+H+)507.1714.
使用类似步骤，制备下列结构的化合物表5
实施例5 这些化合物系根据反应式3制成。
实施例5-A将4-溴苯甲醛(14.8克；80毫摩尔)、N4-Boc保护的(S)-2-甲基哌嗪(16.1克；80毫摩尔-由市售(S)-2-甲基哌嗪与N-(叔-丁氧羰基)邻苯二甲酰亚胺反应制得)及异丙醇钛(IV)(25.6毫升；86毫摩尔)在DCE(150毫升)中的溶液，于室温下搅拌过夜。将混合物以在甲苯(142毫升)中的1N氰化二乙基铝小心地处理，并于75℃下搅拌4小时。以CH2Cl2/AeOEt1∶1稀释已冷却的溶液，并添加硅藻土，接着逐滴添加水(30毫升)。将所形成的浆液经硅藻土过滤，浓缩，并于硅胶上进行快速层析纯化(以己烷/AcOEt1∶1洗脱)，获得23.3克(74％)非对映异构体8a-b的混合物，为油状物。
实施例5-B8a-b(12.17克；310毫摩尔)中的Boc-保护基的脱除，系按实施例1-E进行，获得9.5克(100％)游离胺，为非对映异构体的混合物。
实施例5-C游离胺(4.0克；13.6毫摩尔)与丙醛进行的哌嗪N-官能基化，系按照类似实施例1-F中任一步所述步骤进行，经硅胶快速层析(以己烷/AcOEt1∶1至AcOEt洗脱)后，获得4.3克(93％)溴基氰基中间体的非对映异构体混合物。
实施例5-D于THF(40毫升)中的溴基氰基中间体(4.3克；12.8毫摩尔)内，在0℃下，慢慢添加THF(38.4毫升)中的氢化锂铝1N，接着加三氟化硼乙醚合物(1.73毫升；14.1毫摩尔)，并将混合物于室温下搅拌过夜。将最后溶液慢慢倒入冰冷2NH2SO4中，搅拌1小时，然后以3NNaOH中和，并以CH2Cl2萃取。于浓缩后，使粗制物通过硅胶填充柱(以CH2Cl2/MeOH9∶1至7∶3洗脱)，得2.0克(50％)非对映异构体9a-b的混合物，为油状物。
实施例5-E9a-b(2.0克；5.9毫摩尔)与3-氰基苯基硼酸的Suzuki偶合，系按实施例1-C进行，经硅胶快速层析(以CH2Cl2/MeOH9∶1洗脱)后，获得1.54克(74％)联芳基胺，为非对映异构体的混合物。
实施例5-F联芳基胺非对映异构体混合物(150毫克；0.41毫摩尔)与异氰酸4-氟-3-三氟甲基苯酯的反应，系按实施例3-B进行。经硅胶制备层析纯化(以CH2Cl2/AcOEt7∶3洗脱)，依据洗脱顺序获得首先是Ic-a(暂时指定为(S，S)构型)，22.3毫克，为盐酸盐-1H-NMR(游离碱，300MHz，CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40-7.70(m，6H)，7.25(d，J＝7.9Hz，2H)，7.11(t，J＝9.8Hz，1H)，5.71(brs，1H)，4.2 5(m，1H)，3.50-3.80(m，2H)，2.70-2.90(m，2H)，2.59(m，1H)，2.05-2.45(m，4H)，1.89(m，1H)，1.45(m，2H)，1.19(d，J＝6Hz，3H)，0.85(t，J＝7.4Hz，3H).HRMS(M+H+)568.2700；其次为Ic-b(暂时指定为(R，S)构型)，124.5毫克，为盐酸盐-1H-NMR(游离碱，300MHz，CDCl3)δ7.65-7.80(m，3H)，7.40-7.60(m，7H)，6.98(t，J＝10Hz，1H)，5.51(brs，1H)，4.07(brs，1H)，3.70-3.80(m，1H)，3.40-3.70(m，2H)，3.20(brs，1H)，2.15-2.60(m，6H)，1.46(m，2H)，1.18(d，J＝6.3Hz，3H)，0.86(t，J＝7.4Hz，3H).HRMS(M+H+)568.2700.
使用类似步骤，制备下列结构的化合物(注意暂时对手性的指定系以NMR数据以及TLC性质的比较为基础)表6
实施例6 实施例6-A于胺5(325毫克；0.85毫摩尔)在CH2Cl2(3毫升)中的溶液内，在0℃下添加吡啶(102微升；1.3毫摩尔)，接着加入三氟醋酸酐(131微升；0.93毫摩尔)，并将此溶液于室温下搅拌过夜。将粗制混合物直接于硅胶上进行快速层析纯化(以CH2Cl2/MeOH95∶5至9∶1洗脱)，而产生300毫克(75％)三氟乙酰胺。
实施例6-B将在THF(2毫升)中的三氟乙酰胺(300毫克；0.63毫摩尔)，于0℃下，用在矿油中的NaH60％分散液(50毫克；0.63毫摩尔)，接着用MeI(60微升；0.94毫摩尔)处理，并将反应物在室温下搅拌过夜。使THF蒸发，将残留物以水稀释，并以CH2Cl2萃取。将合并的有机层以饱和盐水洗涤，以Na2SO4干燥，浓缩，并将粗制物于硅胶上进行快速层析纯化(以己烷/AcOEt4∶1至1∶1洗脱)，获得200毫克(65％)N-甲基三氟乙酰胺。
实施例6-C将N-甲基三氟乙酰胺(200毫克0.41毫摩尔)与碳酸钾(282毫克；2.0毫摩尔)在MeOH(4毫升)与水(1毫升)中的溶液，于室温下搅拌过夜。浓缩MeOH后，将混合物以水稀释，并以CH2Cl2，接着以AcOEt萃取。将有机层以饱和盐水洗涤，以Na2SO4干燥，及浓缩而产生190毫克(100％)N-甲胺12。
实施例6-D使用适当试剂，将实施例3-B至3-E之步骤顺序应用于N-甲胺12上，获得最后化合物1H-NMR(游离碱，300MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50-7.65(m，4H)，7.31(d，J＝8.1Hz，2H)，7.10(s，2H)，6.92(s，1H)，6.01(s，1H)，3.82(dd，J＝14Hz与5Hz，1H)，3.67(dd，J＝14Hz与10Hz，1H)，3.04(brd，1H)，2.75-2.95(m，2H)，2.79(s，3H)，2.33(s，3H)，1.90-2.15(m，3H)，1.20-1.75(m，4H)；HR(M+H+)521.1884.
实施例7 实施例7-A于Boc2O(240毫克；1.10毫摩尔)在无水CH2Cl2(3毫升)中之溶液内，添加DMAP(100毫克；0.82毫摩尔)，接着加在CH2Cl2中的胺5(300毫克；0.78毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。添加CH2Cl2中的2，5-二氢吲哚(205毫克；1.7毫摩尔)，并将反应物搅拌过夜。将粗制混合物倒入0.2NNaOH中，先以CH2Cl2，接着以AcOEt萃取。通过将合并的有机层以Na2SO4干燥，浓缩，并将粗制物制备硅胶层析纯化(以己烷/AcOEt7∶3洗脱)，而产生227毫克(55％)2，3-二氢吲哚脲13。
实施例7-B使用适当试剂，将实施例3-C至3-E之步骤顺序应用于2，3-二氢吲哚脲13上，获得最后化合物1H-NMR(游离碱，300MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.83(d，J＝7.2Hz，1H)，7.50-7.70(m，5H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00-7.15(m，2H)，6.86(t，J＝7.1Hz，1H)，4.60(brs，1H)，4.35(m，1H)，4.03(m，1H)，3.61(t，J＝8.7Hz，2H)，3.39(m，1H)，3.05(t，J＝8.7Hz，2H)，2.88(brd，1H)，2.77(m，1H)，2.31(s，3H)，1.90-2.15(m，3H)，1.25-1.75(m，4H)；HR(M+H+)465.2650。
使用类似步骤，制备下列结构的化合物表7 制备例14-[1-(4-溴苯基)-2-叔-丁氧羰基氨基-乙基]-哌啶-1-羧酸2-三甲基甲硅烷基-乙酯(17)的制备 制备例1-A使按照实施例1-A与1-B中所述制成的中间体3(5.6克，14.6毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(50毫升)中。添加三苯膦(4克，15.3毫摩尔)与偶氮二羧酸二乙酯(2.69克，15.4毫摩尔)。以少量分次添加二苯基磷酰叠氮(4.2克，15.3毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂。将粗产物通过快速柱层析纯化，以醋酸乙酯-己烷(1∶4v/v)洗脱，获得4-[2-叠氮基-1-(4-溴苯基)乙基]哌啶羧酸叔-丁酯13(2.5克，6.1毫摩尔)。MS(LCMS-电喷雾)409.1MH+.
制备例1-B将氯化氢在1，4-二氧六环中的溶液(4M，60毫升，240毫摩尔)添加至4-[2-叠氮基-1-(4-溴苯基)乙基]哌啶羧酸叔-丁酯13(2.5克，6.1毫摩尔)中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在减压下蒸发溶剂。使含有4-[2-叠氮基-1-(4-溴苯基)乙基]哌啶盐酸盐14的残留物溶于50％v/v四氢呋喃水溶液(68毫升)中。添加碳酸钾(2.12克，15.3毫摩尔)与碳酸对-硝基苯基·2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(1.74克，61.4毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在减压下蒸发有机溶剂。添加醋酸乙酯。将有机层以碳酸氢钠水溶液、水及盐水洗涤。将有机层以硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将粗产物通过快速柱层析纯化，以醋酸乙酯-己烷(1∶5v/v)洗脱，获得4-[2-叠氮基-1-(4-溴苯基)乙基]哌啶羧酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯15(2.1克，4.6毫摩尔)。MS(LCMS-电喷雾)454.1MH+.
制备例1-C于4-[2-叠氮基-1-(4-溴苯基)乙基]哌啶羧酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯15(4.3克，9.5毫摩尔)在四氢呋喃-水(10∶1v/v)中的溶液内，于室温下添加三苯膦(4.97克，19毫摩尔)。将反应混合物在氮气氛下搅拌，并于回流下加热过夜。在减压下蒸发有机溶剂。添加二氯甲烷。将有机层以碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层以硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。使含有4-[2-氨基-1-(4-溴苯基)乙基]哌啶羧酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯16的残留物溶于1，4-二氧六环(40毫升)中。添加二碳酸二-叔-丁酯(2.1克，9.6毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在减压下蒸发溶剂。将粗产物通过快速柱层析纯化，以醋酸乙酯-己烷(1∶6v/v)洗脱，获得4-{2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-1-(4-溴苯基)乙基}哌啶羧酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯17(4.3克，8.2毫摩尔)。MS(LCMS-电喷雾)528.1MH+.
实施例8类型27化合物库的制备 实施例8-A向得自制备例1的4-{2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-1-(4-溴苯基)乙基}哌啶羧酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯17(2.6克，4.9毫摩尔)在二甲氧基乙烷(2 8毫升)中的溶液内，添加碳酸钠饱和水溶液(14毫升)、硼酸18(7.3毫摩尔)及[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)(0.6克，0.82毫摩尔)。将反应混合物于回流下加热4小时。在减压下蒸发有机溶剂。添加醋酸乙酯。将有机层以水及盐水洗涤。将有机层以硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将粗产物通过快速柱层析纯化，获得化合物19。
实施例8-B向化合物19(4.6毫摩尔)在乙醇(15毫升)中的溶液内，在室温下添加对-甲苯磺酸(1.3克，6.8毫摩尔)。将反应混合物于回流下加热过夜。在减压下蒸发溶剂。添加二氯甲烷。将有机层以碳酸氢钠水溶液洗涤。以硫酸钠使有机层干燥。在减压下蒸发溶剂。将含有化合物20的残留物使用于下一反应中，无需进一步纯化。
实施例8-C固相合成系在反应容器(IRORIMinikan)中进行，其系由多孔性聚丙烯胶囊所构成。将醛树脂21(Novabiochem2-(4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基)乙基聚苯乙烯)(0.018毫摩尔)用化合物20(0.036毫摩尔)与三乙酰氧基硼氢化钠(0.09毫摩尔)在醋酸-四氢呋喃(1∶19v/v)中的溶液，于室温下处理过夜。将树脂以甲醇-N，N-二甲基甲酰胺(1∶5v/v)(4次)及N，N-二甲基甲酰胺(4次)洗涤，获得树脂键合的化合物22。
实施例8-D将树脂键合的化合物22用取代的异氰酸酯23a(0.18毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，于室温下处理过夜。将树脂以N，N-二甲基甲酰胺(4次)与四氢呋喃(4次)洗涤，获得树脂键合化合物24。或者，将树脂键合化合物22用取代的氨基甲酰氯23b(0.18毫摩尔)与二-异丙基乙胺(0.36毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，于室温下处理过夜。将树脂以N，N-二甲基甲酰胺(4次)与四氢呋喃(4次)洗涤，得到树脂键合化合物24。
实施例8-E将树脂键合化合物24以1N四丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液，于室温下处理2小时。将树脂以四氢呋喃(4次)洗涤，获得树脂键合化合物25。
实施例8-F将树脂键合化合物25以醛或酮(0.18毫摩尔)与三乙酰氧基硼氢化钠(0.18毫摩尔)在醋酸-四氢呋喃(1∶19v/v)中的溶液，于室温下处理过夜。将树脂以甲醇-四氢呋喃(1∶5v/v)(4次)、四氢呋喃(4次)及二氯甲烷(4次)洗涤，获得树脂键合化合物26。
实施例8-G将树脂键合化合物801D用3毫升三氟醋酸-水-二氯甲烷(38∶2∶60v/v)溶液，在室温下处理20分钟。将滤液添加至1毫升醋酸中，通过真空离心浓缩溶液而得化合物27。
使用上述步骤，制备下列化合物库
权利要求
1.一种由以下结构式表示的化合物 或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为0至3；n为0至3；m与n可以相同或不同；X1为CH或N；X2为CH2、CH-(C1-C6烷基)或CH-(CH2O-C1-C3烷基)；X3为O或N-R6；X4为O，当X4为N时，R2与X4连接在一起而形成杂环烷基，所述杂环烷基选自哌啶、哌嗪、硫代吗啉或 其中X4的这种N为所述杂环烷基的杂原子，其中所述杂环烷基被一个或多个烷基、芳基、芳烷基或环烷基烷基取代；Ar为亚杂芳基；R为R4-吡嗪基或R4-嘧啶基；R1为氢或C1-C3烷基；R2为芳烷基、卤素取代的芳烷基、环烷基烷基、R8-吡啶基-N-氧化物；R3为OH、-OC1-C3烷基或卤素取代的C1-C3烷基；R4与R8可以相同或不同，其数量可以0至3个，各独立选自-C3-C7环烷基、-OCF3、-CONH2、-CONHC1-C6烷基、-CONC1-C6烷基C1-C6烷基、-NHC(O)NHC1-C6烷基、-NHC(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NHSO2C1-C6烷基、-SC1-C6烷基、-SOC1-C6烷基、-SO2C1-C6烷基、-SO2NHC1-C6烷基、-OC1-C3亚烷基O-；R5为卤素取代的-C1-C6烷基、卤素取代的C3-C7环烷基、卤素取代的C3-C7环烷基C1-C6烷基、卤素取代的-C1-C6亚烷基C1-C6烷氧基、卤素取代的烷氧羰基、未取代的或卤素取代的芳基、卤素取代的杂环烷基、未取代的或卤素取代的杂芳基、卤素取代的芳烷基、卤素取代的C1-C6烷基苯并咪唑、卤素取代的杂芳烷基、未取代的或卤素取代的C(O)NHC1-C3亚烷基N(R9)2；R6与R7可以相同或不同，各独立选自卤素取代的C1-C3烷基；或R6与R7可连接在一起而形成4至7-员环；及R9为氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基甲基、芳烷基或杂芳烷基，或-N(R9)2部分可表示吡咯烷、哌嗪或哌啶，其中-N(R9)2中的N为所述吡咯烷、哌嗪或哌啶的N；其中烷基是指饱和的脂族烃基，其是直链或支链的，且链中包含1-12个碳原子；芳基是指芳族单环状或多环状环系统，包含6-14个碳原子；亚芳基是指通过从两个环碳原子移除氢原子而衍生自芳族烃的二价基团，包含6-14个碳原子；杂芳基是指含有杂原子的芳族单环状或多环状环系统，包含5-14个环原子；亚烷基是指在两个碳原子上通常具有自由价键的C1-C12烷二基；环烷基是指非芳族饱和的单-或多环状环系统，包含3-10个碳原子；芳烷基是指芳基-烷基，其中芳基与烷基均如上所述；环烷基烷基是指环烷基-烷基，其中环烷基与烷基均如上所述；杂芳烷基是指杂芳基-烷基，其中杂芳基与烷基均如上所述；烷氧羰基是指烷基-O-基团，经过羰基连接至相邻部分基团，其中烷基如上所述。
2.权利要求1的化合物，其中X1为CH或N；X2为N-R5；X3为O或N-R6；X4为O；Ar为1，4-亚苯基；R为R4-苯基，或R4-吡啶基，此时R4数量为1且取代在所述苯基或吡啶基的间位上；R1为氢；R2为R8-苯基，其中R8为1-3个取代基，其可以相同或不同，各独立选自卤素、CF3-或C1-C3烷氧基-；R3为氢或甲基；R4为1至3个取代基，其可以相同或不同，各独立选自氢、卤素或CN；R5为卤素取代的C1-C6烷基；R6与R7连接在一起而形成咪唑酮环；及m与n相同或不同，且等于0或1。
3.权利要求2的化合物，其中X3为O或NH。
4.权利要求3的化合物，其中R为R4-苯基或R4-吡啶基，且R4数量为1并取代在间位上。
5.权利要求1的化合物，其中R5为卤素取代的C1-C6烷基。
6.权利要求1的化合物，其中R6与R7连接在一起而形成咪唑酮环；m与n相同或不同，且等于0或1。
7.权利要求1的化合物，其中X1为CH，X3为NH或O，m为1且n为1。
8.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式Ic-a 其中R为R4-吡唑基或R4-嘧啶基；R2为芳烷基、卤素取代的芳烷基、环烷基烷基、R8-吡啶基-N-氧化物；R3为OH、-OC1-C3烷基或卤素取代的C1-C3烷基；R4与R8可以相同或不同，其数量可以0至3个，各独立选自-C3-C7环烷基、-OCF3、-CONH2、-CONHC1-C6烷基、-CONC1-C6烷基C1-C6烷基、-NHC(O)NHC1-C6烷基、-NHC(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NHSO2C1-C6烷基、-SC1-C6烷基、-SOC1-C6烷基、-SO2C1-C6烷基、-SO2NHC1-C6烷基、-OC1-C3亚烷基O-；R5为经卤素取代的-C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C(O)NHC1-C3亚烷基N(R9)2；及R9为氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基甲基、芳烷基或杂芳烷基，或-N(R9)2部分可表示吡咯烷、哌嗪或哌啶，其中N(R9)2中的N为所述吡咯烷、哌嗪或哌啶中的N。
9.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式Ic-b 其中R为R4-吡唑基或R4-嘧啶基；R2为芳烷基、卤素取代的芳烷基、环烷基烷基、R8-吡啶基-N-氧化物；R3为OH、-OC1-C3烷基或卤素取代的C1-C3烷基；R4与R8可以相同或不同，其数量可以0至3，各独立选自-C3-C7环烷基、-OCF3、-CONH2、-CONHC1-C6烷基、-CONC1-C6烷基C1-C6烷基、-NHC(O)NHC1-C6烷基、-NHC(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NHSO2C1-C6烷基、-SC1-C6烷基、-SOC1-C6烷基、-SO2C1-C6烷基、-SO2NHC1-C6烷基、-OC1-C3亚烷基O-；R5为卤素取代的-C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C(O)NHC1-C3亚烷基N(R9)2；及R9为氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基甲基、芳烷基或杂芳烷基，或-N(R9)2部分可表示吡咯烷、哌嗪或哌啶，其中N(R9)2中的N为所述吡咯烷、哌嗪或哌啶中的N。
10.权利要求1的化合物，其中Ar为1，4-亚芳基；R1为H；X1为CH；X3为O或NH；n为1，且m为1。
11.权利要求1的化合物，其选自
12.一种治疗代谢紊乱、进食障碍疾患或糖尿病的药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，以及至少一种药学上可接受的载体。
13.至少一种权利要求1的化合物在制备用于治疗代谢紊乱、进食障碍疾患或糖尿病的药物方面的用途。
14.至少一种权利要求1的式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗进食障碍疾患的药物方面的用途。
15.根据权利要求13的用途，其中所述进食障碍疾患为饮食过度。
16.权利要求13的用途，其中所述代谢紊乱为肥胖症。
17.至少一种权利要求1的式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗与肥胖有关病症的药物方面的用途。
18.权利要求16的用途，其中所述与肥胖有关的病症为II型糖尿病、胰岛素抗药性、高脂血症及高血压。
19.一种制造药物组合物的方法，其包括将至少一种权利要求1化合物与至少一种药学上可接受的载体混合。
20.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式Ic-c，其中R、R2、R5及R7的定义见下文 R R2R7R53-氰基苯基3-氟苯基H 环戊基3-氰基苯基3-氰基苯基 H 环戊基3-氰基苯基3-氟苯基H 甲基3-氰基苯基3，4-二氟苯基 H 甲基3-氰基苯基2，5-二氟苯基 H 甲基3-氰基苯基苯基H 环丙基甲基3-氰基苯基3-氯苯基H 环丙基甲基3-氰基苯基3-氯，4-氟苯基 H 环丙基甲基3-氰基苯基3，4-二氟苯基 H 环丙基甲基3-氰基苯基2，5-二氟苯基 H 环丙基甲基3-氰基苯基3-氯苯基H 3，4-亚乙二氧基苄基3-氰基苯基3-氟苯基H 3，4-亚乙二氧基苄基3-氰基苯基3-氯，4-氟苯基 H 3，4-亚乙二氧基苄基3-氰基苯基3-氟苯基H 4-吡喃基3-氰基苯基异丙基 异丙基 3，4-亚乙二氧基苄基4-氟苯基 N，R2，R7＝吗啉 N，R2，R7＝吗啉 甲基
全文摘要
本发明揭示黑色素浓缩激素(MCH)的新颖拮抗剂式(I)化合物，以及制备此种化合物之方法。在另一项具体实施方案中，本发明揭示包含此种MCH拮抗剂的药物组合物，以及使用它们治疗肥胖症、代谢紊乱、进食障碍(譬如摄食过度)及糖尿病的方法。
文档编号C07D211/58GK1990471SQ200610172349
公开日2007年7月4日 申请日期2002年3月20日 优先权日2001年3月21日
发明者J·W·克拉德尔, H·B·乔西恩, A·帕拉尼, T-·Y·陈 申请人:先灵公司