专利名称：用于治疗i.a.肥胖症和糖尿病的1,3－二噁烷衍生物及其类似物的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式(I)的新化合物，它们的互变异构体形式，它们的药用盐，它们的药用溶剂合物，包含它们的药物组合物，这些化合物在药物中的应用，和涉及它们的制备中的中间体。
本发明还涉及制备式(I)的化合物、它们的互变异构体形式、它们的药用盐、它们的药用溶剂合物，和包含它们的药物组合物的方法。
通式(I)的化合物降低血糖、降低或调节甘油三酯水平和/或胆固醇水平和/或低密度脂蛋白(LDL)及提高高密度脂蛋白(HDL)血浆水平，并因此有效用于治疗各种需要这种降低(和提高)的内科疾病。这样它可用于治疗和/或预防肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、高血压、动脉粥样硬化疾病、血管再狭窄、糖尿病及很多其他有关的疾病。
通式(I)的化合物有效用于预防或降低产生动脉粥样硬化的危险，所述动脉粥样硬化导致疾病和症状如动脉硬化性心血管病、中风、冠心病、脑血管病、外周血管疾病及相关的疾病。
这些通式(I)的化合物有效用于治疗和/或预防非严谨地定义为X综合征的代谢疾病。X综合征的特征包括最初的抗胰岛素性接着高胰岛素血症、脂质代谢障碍和葡萄糖耐受量的降低。葡萄糖耐受不良可导致非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM，2型糖尿病)，其特征是高血糖症，如果不控制它会导致糖尿病并发症或由抗胰岛素性引起的代谢疾病。糖尿病不再被认为仅与葡萄糖代谢有关，而且它影响解剖学和生理参数，其强度会根据糖尿病状态的阶段/持续时间和严重程度而变化。本发明化合物还用于预防、制止或减缓上述疾病与因而发生的继发疾病的进程或降低上述疾病与继发疾病的危险，所述继发疾病诸如心血管疾病，如动脉硬化症、动脉粥样硬化；糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经系统疾病和肾病，所述肾病包括糖尿病性肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬化症和可能是高血糖症或高胰岛素血症引起的末期肾病如轻微蛋白尿和蛋白尿。
背景技术：
本发明公开适合于通过调节过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR)来治疗高脂血症、糖尿病、肥胖症和类似疾病的化合物。所述疾病病症，所述疾病病症的病理生理学，它们的效果和已知&被提议的疗法已经详细描述在WO 9119702，WO 9401420，WO 9413650，WO 9503038，WO 9517394，WO 9604260，WO 9604261，WO 9633998，WO 9725042，WO 9736579，WO9828534，WO 9908501，WO 9916758，WO 9919313，WO9920614，WO0023417，WO 0023445，WO 0023451，WO 0309841，WO 0066572，WO0116111，WO 0116120，WO 0153257等中，将其全部内容并入作为参考。
高脂血症被认为是引起归因于动脉粥样硬化的心血管疾病的主要危险因素[MetS Insights，Sep；4，13-17(2004)]。动脉粥样硬化和其它这种外周血管疾病影响了全世界大量人口的生命质量。治疗的目的是降低提高了的血浆LDL胆固醇、低密度脂蛋白和血浆甘油三酯，以预防或降低发生心血管疾病的危险。Ross和Glomset[New Engl.J.Med.，295，369-377(1976)]论述了动脉粥样硬化和冠状动脉疾病详细的病因学。
过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR)是甾族/类视黄醇/甲状腺激素受体家族的一员。PPAR∝、PPARγ和PPARδ已经被鉴定为PPAR类的亚型。PPAR在不同疾病病症中的作用已经被广泛报道，发现PPARγ活化在引起和调节脂肪细胞分化[Endocrinology 135，798-800，(1994)]和能量内稳态[Cell，83，803-812(1995)；Cell，99，239-242(1999)]中起关键作用。PPAR□激动剂可刺激脂肪细胞前体的末期分化并导致特征在于更多分化、较少恶性状态的形态和分子改变。在脂肪细胞分化过程中，引入了数种高度特异化的蛋白，其参与脂质储存和代谢。被接受的是PPARγ活化导致CAP基因的表达[Cell Biology，95，14751-14756，(1998)]，然而，PPARγ活化与肌肉中葡萄糖代谢的改变和胰岛素抗性降低的准确关系还不清楚。PPARα参与刺激脂肪酸的β-氧化[Trends Endocrine.Metabolism，4，291-296(1993)]导致在血浆循环中游离脂肪酸减少[Current Biol.，5，618-621(1995)]。已经相当广泛地报道了PPARs在调节与肥胖症相关的胰岛素敏感性和炎症[Int J ObesRelat Metab Disord.Dec；27 Suppl 3S17-21(2003)]，脂质代谢和胰岛素敏感性[Diabetes Feb；53Suppl 1S43-50(2004)]中的作用。还认为PPARs在与代谢综合征相关的疾病中具有作用[Curr Top Med Chem.，3(14)1649-61(2003)]。越来越多的证据表明PPAR激动剂也可以通过PPAR受体并且通过直接调节血管壁功能来影响心血管系统[Diabetes Metab.，Feb；30(1)7-12(2004)；Drugs Today(Barc)，Dec；39(12)949-60(2003)]。
已经发现PPARα激动剂有效用于肥胖症的治疗[WO 97/36579；NatMed.，Apr；10(4)355-61(2004)]。双重PPARα和γ激动剂被提议用于X综合征(WO 97/25042)。PPARγ激动剂和HMG-CoA还原酶抑制剂具有协同作用且表现出在动脉粥样硬化和黄瘤中联合使用的有效性[EP 0753 298；Cardiol Rev.May-Jun；12(3)158-70(2004)]。
瘦蛋白是一种蛋白质，当与瘦蛋白受体结合时参与向下丘脑发射饱腹信号。因此瘦蛋白抗性会导致过度食物摄取，降低能量消耗、肥胖、受损的葡萄糖耐受性和糖尿病[Science，269，543-46(1995)，Recent Prog HormRes.，59169-205(2004)；Ann N Y Acad Sci，Jun；967363-78(2002)]。据报道胰岛素致敏物降低血浆瘦蛋白浓度[Proc.Natl.Acad.Sci.93，5793-5796(1996)；WO 98/02159]。
作为选择性PPARα激动剂的新杂环化合物已经在US 2003/0166697 A1中进行了报道，其具有下面提及的通式，将其并入本文作为参考。
R1-Het-D-E其中R1是任选取代的芳基，芳香杂环基团或环烷基基团；Het是任选取代的二价杂环基团；
D是亚烷基，亚链烯基，亚炔基，或下式的基团 其中W是CH或氮；m是1-10；n是0-9，在m+n是1-10的条件下；且E是式 的基团，其中Y是O或S；R3和R4是相同的或不同的并且每个是H或烷基；p是0-2；Z是羧基，烷氧基羰基，羟甲基，carbomoyl等。
表示性化合物具有下列结构 WO 2000004011公开了具有下列通式的化合物，其用于治疗血脂异常，动脉粥样硬化和糖尿病； 其中X，Y＝CH2，O，S，NRa(Ra＝H，烷基，芳基，等)；R＝H，烷基，环烷基，等；R1＝H，烷基，羟烷基，-(CH2)t-COORc，其中t＝0-6&Rc表示H或烷基基团，等；R2&R3＝H，烷基，环烷基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C7)烷基，3-10元任选取代的杂环基团等；或R2&R3任选地形成链-(CH2)rl(rl＝2-5)等；R4-R7＝H，烷基，(未)取代的芳基等。
然而，这些化合物治疗疾病的治疗潜能尚未得到证实并且因此仍旧存在对于开发更新的药物的需要，所述更新的药物与目前的治疗方案相比更好，或功效相当，具有更小的副作用并需要更低的剂量方案。
发明概述本发明的目的是开发由通式(I)表示的新化合物，所述化合物被用作低胆固醇血、促血清脂质减少、低脂蛋白血、抗肥胖症和抗高血糖症的药剂，其可以具有另外的体重减轻作用和在由高脂血症引起的疾病的治疗和/或预防中具有有益作用，所述高脂血症是在X综合征和动脉硬化下分类的疾病。
发明目的本发明的主要目的是提供由通式(I)所表示的新化合物，它们的互变异构体形式，它们的药用盐，它们的药用溶剂合物，和包含它们的药物组合物或其混合物。
本发明的另一个目的是提供用于制备由通式(I)所表示的新化合物、它们的互变异构体形式、它们的药用盐、它们的药用溶剂合物的方法。
本发明的又一个目的是提供药物组合物，这些药物组合物包含通式(I)的化合物、它们的互变异构体形式、它们的药用盐、它们的药用溶剂合物或它们的混合物，并结合了通常用于制备这种组合物的适当的载体、溶剂、稀释剂或其它介质。
发明详述因此，本发明涉及通式(I)的化合物，
其中′A′代表任选取代的，单或稠合芳基，环烷基基团或任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基基团；′m′＝0-2；′n′＝3-6；′X′表示O，S，-N-(Ra)-或-CH2-；Ra表示氢，直链或支链的，取代或未取代的烷基、酰基或芳基、芳烷基基团；每次出现的′Y′独立地表示O或S；R1表示H，直链或支链的取代的或未取代的烷基；r＝0-2；Z表示-(CH2)sCOOH，烷氧基羰基，羟甲基，-CN，取代或未取代的四唑，烷基羰基基团，s＝0-4；如果‘A’被取代，在‘A’上的适合取代基可选自羟基，氧代，卤代，硫代，硝基，氨基，氰基，甲酰基，或者取代或未取代的选自脒基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、链烯基、炔基、环烷基、环链烯基、二环烷基、二环链烯基、烷氧基、链烯氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基的基团，单取代或二取代的氨基、芳氨基、芳烷基氨基、羧酸及其衍生物如酯和酰胺、羰基氨基、羟烷基、氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、芳硫基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、烷氧基氨基、羟基氨基、亚磺酰基(sulfenyl)衍生物、磺酰基衍生物，条件是当X＝CH2时且i)′A′表示取代的杂环基团，在′A′上的取代基不表示芳基，芳香族，杂环或环烷基基团；和ii)′A表示取代的芳基基团，在′A′上的取代基表示烷基磺酰氧基，芳氧基，芳烷氧基，环烷基，杂芳基或杂环基团。
在′B′上的适合取代基可以选自羟基，氧代，卤代，硫代，硝基，氨基，氰基，甲酰基或取代的或未取代的选自烷基、卤代烷基、芳基基团的基团。
在′A′&′B′上的取代基的任一个之上的适合取代基可以选自羟基，氧代，卤代，硫代，硝基，氨基，氰基，甲酰基，或者取代或未取代的选自脒基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、链烯基、炔基、环烷基、环链烯基、二环烷基、二环链烯基、烷氧基、链烯氧基、环烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基的基团，单取代或二取代的氨基、芳氨基、芳烷基氨基、羧酸及其衍生物如酯和酰胺、羰基氨基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷氧基氨基、羟基氨基基团。
单独或与其它原子团组合使用的术语“取代的”，是指在该原子团上的适当的取代基，诸如取代的烷基、取代的链烯基、取代的炔基、取代的环烷基、取代的芳基等，在本说明书中任意提及之处。适当的取代基包括，但不限于下列基团，单用或与其它基团组合使用，诸如羟基、氧代、卤代、硫代、硝基、氨基、氰基、甲酰基、脒基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、二环烷基、二环烯基、烷氧基、烯氧基、环烷氧基、酰基、酰氧基、酰基氨基、一取代或二取代的氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、羧酸或其衍生物诸如酯和酰胺、羰基氨基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、磺酸及其衍生物。
在本说明书中任意使用的各种基团、原子团和取代基在下面的段落中进行描述。
本文所用的单独或与其它原子团组合的术语“烷基”指包含1-12个碳的直链或支链原子团，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、正戊基、正己基、异己基、庚基、辛基等。
本文所用的术语“链烯基”，无论单独或与其它原子团结合使用，都表示包含2～12个碳的直链或支链的基团，如乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基等。术语“链烯基”包括直链和支链的二烯和三烯基团。
本文所用的术语“炔基”，无论单独或与其它原子团结合使用，都表示包含2～12个碳的直链或支链的原子团，诸如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。术语“炔基”还包括二炔和三炔基团。
本文所用的术语“环烷基”，无论单独或与其它原子团结合使用，都表示包含3～7个碳的原子团，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
本文所用的术语“环链烯基”，无论单独或与其它原子团结合使用，都表示包含3～7个碳的原子团，诸如环丙烯基、1-环丁烯基、2-环丁烯基、1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基、1-环庚烯基、环庚二烯基、环庚三烯基等。
本文所用的术语“烷氧基”，无论单独或与其它原子团结合使用，都表示如上定义的直接连接到氧原子上的烷基原子团，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基等。
本文所用的术语“链烯氧基”，单独或与其它原子团组合，表示如上定义的连接到氧原子上的链烯基原子团，诸如乙烯氧基、烯丙氧基、丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基等。
本文所用的术语“环烷氧基”，无论单独或与其它原子团结合使用，都表示如上定义的直接连接到氧原子上的环烷基原子团，诸如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基等。
本文所用的单独或与其它原子团结合的术语“卤代”或“卤素”，诸如“卤代烷基”、“全卤代烷基”等，都是指氟、氯、溴或碘基团。术语“卤代烷基”表示如上定义的被一个或多个卤素取代的烷基原子团，诸如全卤代烷基，更优选全氟代(C1-C6)烷基，诸如氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、二氟乙基、三氟乙基、单卤素或多卤素取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基基团。术语“卤代烷氧基”表示如上定义的直接连接到氧原子上的卤代烷基原子团，诸如氟代甲氧基、氯代甲氧基、氟代乙氧基、氯代乙氧基等。术语“全卤代烷氧基”表示如上定义的直接连接到氧原子上的全卤代烷基原子团，三氟甲氧基、三氟乙氧基等。
本文所用的单独或与其它基团结合使用的术语“芳基”或“芳香族基团”，表示包含一个、两个或三个环的芳香体系，其中这些环可以侧基形式连接在一起或可稠合，如苯基、萘基、四氢萘基、1，2-二氢化茚、联苯基等。术语‘芳烷基”表示如上定义的被连接到芳基上的烷基基团，如苄基、苯乙基，萘甲基等。术语“芳氧基”表示如上定义的连接到烷氧基上的芳基原子团，诸如苯氧基、萘氧基等，它们可以是被取代的。术语“芳烷氧基”表示如上定义的芳烷基部分，诸如苄氧基、苯基乙氧基、萘基甲氧基、苯基丙氧基等，它们可以被取代。
本文所用的单独或与其它基团结合使用的术语“杂环基”或“杂环”，表示饱和的、部分饱和的及不饱和的环状原子团，杂原子选自氮、硫和氧。饱和杂环原子团的实例包括吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基、2-氧代哌嗪基、3-氧代哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、2-氧代吗啉基、氮杂基、二氮杂基、oxapinyl、噻氮杂基、噁唑烷基、噻唑烷基等；部分饱和的杂环原子团的实例包括二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑等。
本文所用的单独或与其它原子团组合的术语“杂芳基”或“杂芳香基”，都表示不饱和的5～6元的杂环原子团，它们包含一个或多个选自O、N或S的杂原子，如吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、吲哚基、氮杂吲哚基、氮杂二氢吲哚基、苯并二氢呋喃基、苯并二氢噻吩基、吡唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶酮基、氮杂喹唑啉基、氮杂喹唑啉酰基、吡啶并呋喃基、吡啶并噻吩基、噻吩并嘧啶基、噻吩并嘧啶酮基、喹啉基、嘧啶基、吡唑基、喹唑啉基、喹唑啉酮基、嘧啶酮基、哒嗪基、三嗪基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并噻嗪基、苯并噻嗪酮基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、2，3-二氮杂萘基、亚萘基、嘌呤基、咔唑基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
本文所用的单独或与其它原子团组合的术语“酰基”指可以被取代的包含1-8个碳的原子团诸如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、已酰基、庚酰基、苯甲酰基等。
本文所用的单独或与其它原子团组合的术语“酰氧基”指如上定义的直接连接于氧原子的原子团酰基，诸如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、苯甲酰氧基等。
本文所用的单独或与其它原子团组合的术语“酰氨基”，都表示如前定义的酰基基团，可以是CH3CONH、C2H5CONH、C3H7CONH、C4H9CONH、C6H5CONH等，它们可被取代。
本文所用的术语“单取代氨基”，单独或与其它原子团组合，都表示被一个选自(C1～C6)烷基、取代烷基、芳基、取代芳基或芳烷基的基团取代的氨基。单烷基氨基的实例包括甲胺、乙胺、正丙胺、正丁胺、正戊胺等。
本文所用的术语“二取代氨基”，单独或与其它原子团组合，都表示被两个原子团取代的氨基，所述两个原子团可以相同或不同，它们选自(C1～C6)烷基、取代烷基、芳基、取代芳基或芳烷基基团，如二甲氨基、甲基乙基氨基、二乙氨基、苯基甲基氨基等。
本文所用的术语“芳氨基”，单独或与其它原子团组合，都表示如上定义的通过氨基连接的芳基基团，所述氨基的氮原子上具有自由的价键，诸如苯氨基、萘氨基、N-甲基苯胺基等。
本文所用的术语“芳烷基氨基”，单独或与其它原子团组合，都表示如上定义的通过氨基连接的芳烷基基团，该氨基的氮原子上具有自由的价键，例如苄氨基、苯乙基氨基、3-苯基丙氨基、1-萘基甲氨基、2-(1-萘基)乙氨基等。
本文所用的术语“氧代”或“羰基”，无论单独(-C＝O-)或与其它原子团结合如“烷基羰基”，都表示被烷基原子团取代的羰基原子团(-C＝O-)，诸如上述酰基或烷酰基。
本文所用的术语“羧酸”，单独或与其它原子团结合，都表示-COOH基团，并包括羧酸的衍生物如酯和酰胺。本文所用的术语“酯”，单独或与其它原子团结合，都表示-COO-基团并包括羧酸的衍生物，其中酯部分是烷氧基羰基诸如甲氧基羰基、乙氧基羰基等，它们可以被取代；芳氧基羰基如苯氧基羰基、萘氧基羰基等，它们可被取代；芳烷氧羰基如苄氧基羰基、苯基乙氧基羰基、萘基甲氧基羰基等，它们可以被取代。
本文所用的术语“酰胺”，单独或与其它原子团结合，都表示氨基羰基原子团(H2N-C＝O-)，其中氨基为单取代或二取代或未取代的，如甲酰胺、二甲基酰胺、乙酰胺、二乙基酰胺等。本文所用的术语“氨基羰基”，单独或与其它原子团结合，其它术语如取代或未取代的“氨基羰基烷基”、“n-烷基氨基羰基”、“N-芳基氨基羰基”、“N，N-二烷基氨基羰基”、“N-烷基-N-芳基氨基羰基”，“N-烷基-N-羟基氨基羰基”和“N-烷基-N-羟基氨基羰基烷基”。术语“N-烷基氨基羰基”和“N，N-二烷基氨基羰基”表示如上定义的分别被一个烷基原子团和两个烷基原子团取代的氨基羰基原子团。优选的是“低级烷基氨基羰基”，其具有如上述的连接到氨基羰基原子团上的低级烷基原子团。术语“N-芳氨基羰基”和“N-烷基-N-芳基氨基羰基”表示分别被一个芳基原子团或一个烷基原子团及一个芳基原子团取代的氨基羰基原子团。术语“氨基羰基烷基”包括被氨基羰基原子团取代的烷基原子团。
本文所用的术语“羟基烷基”，单独或与其它原子团组合，都表示如上定义的被一个或多个羟基原子团取代的烷基基团，如羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟戊基、羟己基等。
本文所用的术语“氨烷基”，单独或与其它原子团结合，都表示氨基(-NH2)部分连接如上定义的烷基原子团，它们可被取代，如单取代和二取代氨烷基。本文所用的术语“烷氨基”，单独或与其它原子团结合，都表示如上定义的连接氨基的烷基原子团，它们可被取代，如单取代和二取代的烷氨基。
本文所用的术语“烷氧基烷基”，单独的或与其它原子团结合，都表示如上定义的连接到烷基上的烷氧基基团，如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等。本文所用的术语“芳氧基烷基”，单独的或与其它原子团结合，包括苯氧基甲基、萘氧基甲基等。本文所用的术语“芳烷氧基烷基”，单独的或与其它原子团结合，包括C6H5CH2OCH2、C6H5CH2OCH2CH2等。
本文所用的术语“烷硫基”，单独或与其它原子团组合，都表示如上定义通过二价硫原子连接的包含1～12个碳原子的烷基直链或支链或环状的单价取代基，所述二价硫原子具有来自硫原子的自由的价键，诸如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基等。环状烷硫基的实例是环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基等，它们可以是被取代的。
本文所用的术语“硫代烷基”，单独或与其它原子团组合，都表示如上定义的，连接到式-SR’基团上的烷基基团，其中R’表示氢、烷基或芳基，例如硫代甲基、甲基硫代甲基、苯基硫代甲基等，它们可以被取代。
本文所用的术语“芳硫基”，单独或与其它原子团组合，都表示如上定义的通过二价硫原子连接的芳基基团，该硫原子具有来自硫原子的自由的价键，如苯硫基、萘硫基等。
本文所用的术语“烷氧基羰基氨基”，单独的或与其它原子团结合，都表示如上定义的连接氨基的烷氧基羰基基团，如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基等。本文所用的术语“芳氧基羰基氨基”，单独的或与其它原子团结合，都表示如上定义的连接氨基的芳氧基羰基基团，如C6H5OCONH、C6H5OCONCH3、C6H5OCONC2H5、C6H4(CH3O)CONH、C6H4(OCH3)OCONH等。本文所用的术语“芳烷氧基羰基氨基”，单独的或与其它原子团结合，都表示如上定义的连接氨基的芳烷氧基羰基基团，C6H5CH2OCONH、C6H5CH2CH2CH2OCONH、C6H5CH2OCONHCH3、C6H5CH2OCONC2H5、C6H4(CH3)CH2OCONH、C6H4(OCH3)CH2OCONH等。
本文所用的术语“氨基羰基氨基”、“烷基氨基羰基氨基”、“二烷基氨基羰基氨基”，单独的或与其它原子团结合，都表示分别连接氨基(NH2)、烷基氨基或二烷基氨基的羰基氨基基团(-CONH2)，其中烷基的定义如上。
本文所用的术语“脒基”，单独的或与其它原子团结合，都表示-C(＝NH)-NH2原子团。术语“烷基脒基”表示上面讨论的连接脒基的烷基基团。
本文所用的术语“烷氧基氨基”，单独或与其它原子团结合，都表示如上定义的连接氨基的烷氧基基团。本文所用的术语“羟氨基”，单独的或与其它原子团结合的，都表示-NHOH部分，并且可被取代。
本文所用的术语“亚磺酰基(sulfenyl)”或“亚磺酰基及其衍生物”，单独的或与其它原子团结合，都表示二价基团，-SO-，或RxSO，其中Rx为取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基、杂环基等。
本文所用的术语“磺酰基”或“砜及其衍生物”，单独或与其它原子团，或与其它的术语如烷基磺酰基结合，都表示二价原子团-SO2-或RxSO2-，其中Rx是取代或未取代的选自烷基、芳基、杂芳基、杂环基等的基团。“烷基磺酰基”表示如上定义的连接磺酰基原子团的烷基原子团，如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基等。本文所用的术语“芳基磺酰基”，单独或与其它原子团结合，都表示如上定义的连接磺酰基原子团的芳基原子团，诸如苯磺酰基等。
所述基团上适合的基团和取代基可选自本说明书无论何处所叙述的那些基团。
特别有用的化合物可以选自甲基-5-[4-(2-乙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-5-[4-(2-乙基-喹唑啉-4-基氧基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-5-[6-(4-氯-苯基)-5-(4-甲硫基-苯基)-6-氧代-已基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-5-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-2-甲基-5-(4-吩噁嗪-10-基-丁基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-5-[4-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-5-(4-咔唑-9-基-丁基)-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-2-甲基-5-[4-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-丁基]-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-5-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-2-甲基-5-(4-吩噻嗪-10-基-丁基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-5-(4-吲哚-1-基-丁基)-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-2-甲基-5-(5-苯基-5-吡啶-4-基-戊基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；
甲基-5-[4-(4-苄基-苯氧基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-2-甲基-5-[4-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-丁基]-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-5-{4-[2-(2-羟基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基]-丁基}-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-2-甲基-5-[4-(4-苯氧基-苯氧基)-丁基]-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-5-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5基-丙基)-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-5-[4-(4-甲磺酰氧基-苯基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-5-[4-(4-苄氧基-苯基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-2-甲基-5-(3-苯硫基-丙基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；乙基-5-[3-(4-溴代-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；Metyl-2-甲基-5-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙基]-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-5-[3-(4-异丙基-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-2-甲基-5-(3-对甲苯氧基-丙基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-5-[3-(4-溴代-苯硫基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-2-甲基-5-(3-苯氧基-丙基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-5-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-2-甲基-5-[3-(萘-2-基氧基)-丙基]-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-5-[3-(4-苄氧基-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-5-[3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-5-[3-(4-苄基-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；5-[4-(2-乙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；5-[4-(2-乙基-喹唑啉-4-基氧基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；5-[6-(4-氯-苯基)-5-(4-甲硫基-苯基)-6-氧代-已基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；5-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；
2-甲基-5-(4-吩噁嗪-10-基-丁基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；5-(4-咔唑-9-基-丁基)-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；2-甲基-5-[4-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-丁基]-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；5-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；2-甲基-5-(4-吩噻嗪-10-基-丁基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；5-(4-吲哚-1-基-丁基)-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；2-甲基-5-(5-苯基-5-吡啶-4-基-戊基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；5-[4-(4-苄基-苯氧基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；2-甲基-5-[4-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-丁基]-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；5-{4-[2-(2-羟基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基]-丁基}-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；2-甲基-5-[4-(4-苯氧基-苯氧基)-丁基]-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；5-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-丙基)-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；5-[4-(4-甲磺酰氧基-苯基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；5-[4-(4-苄氧基-苯基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；2-甲基-5-(3-苯硫基-丙基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；5-[3-(4-溴代-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；2-甲基-5-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙基]-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；5-[3-(4-异丙基-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；2-甲基-5-(3-对甲苯氧基-丙基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；5-[3-(4-溴代-苯硫基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；2-甲基-5-(3-苯氧基-丙基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；5-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；2-甲基-5-[3-(萘-2-基氧基)-丙基]-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；5-[3-(4-苄氧基-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；5-[3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；
5-[3-(4-苄基-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；本发明的新化合物可以使用本文描述的反应和技术来进行制备。在适合于所用的溶剂和物质的溶剂中来进行反应，并且所述反应适合于实现转化。本领域技术人员要理解的是存在的合成步骤的性质和顺序可以为优化本发明化合物形成的目的而变化。
反应路线1 其中所有的符号为如前定义的通式(I)的化合物可以通过上述路线1所述的路线进行制备，所述路线1包括i)使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应来获得式(Ia)的化合物，其中R表示烷基基团并且所有的其它符号如前定义。一般而言，在-22到120℃存在路易斯酸诸如三氟化硼二乙基醚复合物的情况下，所述反应可以在适合的溶剂中进行，所述溶剂选自极性溶剂诸如乙腈、DMF等，醚溶剂诸如THF、二噁烷、二乙醚、二甲氧基乙烷等，卤化的溶剂如CHCl3或二氯甲烷、二氯乙烷等，烃溶剂诸如，苯、甲苯、正已烷、环已烷等，酯溶剂诸如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯等或其混合物。所述反应可以在惰性气体诸如氮气气氛下进行。反应时间可以从30分钟变化到24小时。
ii)在-20到100℃，存在适合的酸或碱的情况下，用适合的试剂/溶剂将式(Ia)的化合物水解为式(I)的化合物，其中所有的符号如前定义。适合的水解溶剂可以选自醇溶剂如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇等或其混合物，和水。适合的酸可以是HCl，PTSA等；适合的碱可以是LiOH，NaOH，KOH等。
iii)如果需要，通过本领域已知的技术将式(I)的化合物任选地转化为它们的适合的药用盐。
反应路线2 备选地，可以通过上述路线2所述的路径来制备通式(I)的化合物，其中所有的符号如前定义，所述路线2包括；i)使通式(V)的化合物与通式(IV)的化合物反应以获得通式(Ia)的化合物，在所述通式(V)中，L表示适合的离去基诸如卤素原子、甲磺酸盐(酯)、甲苯磺酸盐(酯)、三氟甲磺酸盐(酯)(triflate)等。可以使用适合的碱如金属氢化物，例如NaH等，碱金属碳酸盐，例如碳酸钾、碳酸钠等，氢氧化钠，氢氧化钾，有机碱，例如三烷基胺等，有机锂试剂，例如丁基锂、二异丙基酰胺锂、六甲基二硅叠氮化锂(hexamethyldisilazide)。可以在基于所用的碱的稳定性的适合的溶剂如DMF、DMSO、THF、二噁烷、正己烷、环已烷、二氯乙烷、丙酮、二氯甲烷、甲苯等或其混合物中来进行反应。反应温度的范围可以从-78℃到所用的溶剂的回流温度。使用N2，He，或氩气气体可以任选地维持惰性气氛。反应时间的范围可以从1-72小时。
ii)用适合的试剂/溶剂来将式(Ia)的化合物水解为式(I)的化合物，其中所有的符号如前定义。在-20到100℃，在适合的酸或碱存在情况下，适合的水解溶剂可以选自醇溶剂如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇等或其混合物，和水。适合的酸可以是HCl，PTSA等；适合的碱可以是NaOH，KOH等。
iii)如果需要，通过本领域已知的技术可以将式(I)的化合物任选地转化为它们的适合的药用盐。
将理解的是，在上述反应的任一种中，按照常规化学操作可以将在底物分子中的任何反应基保护起来。在上述提及的反应的任一种中的适合的保护基是在本领域中常规使用的那些。在这些保护基中形成和去除的方法是适合于被保护的分子的那些常规方法。T.W.Greene和P.G.M.Wuts″Protective groups in Organic Synthesis″，John Wiley & Sons，Inc，1999，第3版，及其参考文献。
将理解的是，当取代基在它们可以连接处具有不同的位点时，也将这些不同连接的取代基包括在本发明中。
可以通过众所周知的技术和方法和浓度，通过组合适合的赋形剂来将本发明的新化合物配制成适合的药用组合物。
式(I)的化合物或包含它们的药物组合物可以通过口服、局部或肠胃外施用来进行给药。
通过使用常规技术来提供药物组合物。优选地，所述组合物以包含有效量的活性成分，即按照本发明的式(I)的化合物的单位剂型存在。
在药物组合物及其单位剂型中的活性成分，即按照本发明的式(I)的化合物的量，可以根据具体的施用方法，具体化合物的效能和需要的浓度来变化或调整。一般而言，活性成分的量将在组合物的0.5重量％到90重量％范围之间。
通式(I)的化合物或其组合物有效用于治疗和/或预防由代谢紊乱引起的疾病诸如高脂血症、胰岛素抗性、瘦蛋白抗性、X综合征、高血糖症、肥胖症或炎症。
通过下面给出的实施例来更详细解释本发明，所述实施例仅通过举例说明的方式进行提供，并且因此不应该被视为限制本发明的范围。
将理解的是，可以将在一般路线中所述的方法的一种或多种用于制备本发明的化合物。
使用300MHz的质谱仪(Bruker AVANCE-300)来记录在表中给出的1HNMR光谱数据(见下页)并且以δ等级来进行报道。使用四甲基硅烷作为内标准物，用于NMR的另外提及的溶剂是CDCl3。
制备1甲基-2-甲基-5-(5-苯基-5-吡啶-4-基-戊基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯.(化合物号12) 将4-苄基吡啶(250mg)在无水四氢呋喃(3mL)中的溶液冷却到-78℃，并加入2.35mL的六甲基二硅叠氮化锂在四氢呋喃中的1M溶液。在相同的温度搅拌1小时后，将甲基-5-(4-碘代-丁基)-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(500mg)在四氢呋喃(3mL)中的另一个溶液加入并且将反应混合物搅拌3小时，使温度升高到30℃。将反应混合物倾入冰冷的水(25mL)中并用乙酸乙酯进行抽提(3×10mL)。用水(25mL)，盐水溶液(25mL)来洗涤合并的有机提取物，将其在硫酸钠上进行干燥并且在减压下进行蒸发。使用的在石油醚中的10％乙酸乙酯作为洗脱剂在硅胶上对获得的粗制产物进行急骤色谱法(flash chromatograph)来产生233mg的产物。
制备2甲基-5-(4-吲哚-1-基-丁基)-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(化合物号11) 将吲哚(340mg)在二甲亚砜(3mL)中的溶液加入氢氧化钾(326mg)在二甲亚砜(3mL)的冰冷混悬液中。在搅拌10分钟后，加入甲基-5-(4-碘代-丁基)-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(1.0g)在二甲亚砜(5mL)中的溶液中并将所述反应混合物在30℃搅拌5小时。将反应混合物倾入冰冷的水(50mL)中并用乙酸乙酯进行提取(3×20mL)。用水(50mL)，盐水溶液(50mL)洗涤合并的有机提取物，将其在硫酸钠上进行干燥，在减压下进行蒸发。使用在石油醚中的10％乙酸乙酯作为洗脱剂在硅胶上对粗制产物进行急骤色谱法以产生400mg的产物。
制备3甲基-2-甲基-5-[4-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-丁基]-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(化合物号14) 向在二甲基甲酰胺(5mL)中的碳酸铯(1.0g)搅拌混悬液中加入4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(250mg)在二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液。在氮气气氛下搅拌30分钟后，将甲基-5-(4-碘代-丁基)-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-碳酸酯(574mg)在二甲基甲酰胺(3mL)的另一种溶液加入，并将所述反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物倾入冰冷的水(50mL)中并用乙酸乙酯进行抽提(3×30mL)。用水(50mL)，盐水溶液(50mL)来洗涤合并的有机提取物，将其在硫酸钠上进行干燥并且在减压下进行蒸发。使用在石油醚中的15％的乙酸乙酯作为洗脱剂在硅胶上将粗制产物进行急骤色谱法来产生483mg的产物。
制备4甲基5-[4-(4-苄氧基-苯基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(化合物号18)
向2-[4-(4-苄氧基-苯基)-丁基]-丙烷-1，3-二醇(1.5g)在乙腈(15mL)中的溶液加入丙酮酸甲酯(2.1g)随后加入98％的三氟化硼-二乙基醚复合物(1.7g)并将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。将所述反应混合物倾入碳酸氢钠的饱和溶液(100mL)并用乙酸乙酯进行提取(3×50mL)。用水(100mL)，盐水溶液(100mL)来洗涤合并的有机提取物，将其在硫酸钠上进行干燥，并且在减压下进行蒸发。使用在石油醚中的10％的乙酸乙酯作为洗脱剂在硅胶上对粗制产物进行急骤色谱法以获得867mg的产物。
表1A-(CH2)m-X-(CH2)n-B
制备52-甲基-5-(5-苯基-5-吡啶-4-基-戊基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸(化合物号37) 向如上述制备1制备的甲基-[2-甲基-5-(5-苯基-5-吡啶-4-基-戊基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(化合物号12)(233mg)的甲醇溶液(10mL)中加入氢氧化钠(50mg)的水(5mL)溶液，将反应混合物在环境温度下搅拌15小时。将溶剂在减压下进行蒸发并且将水(25mL)加入残余物中。用1N的盐酸来酸化所述混合物，并用乙酸乙酯来对其进行提取(3×20mL)。用水(25mL)，盐水(25mL)来洗涤合并的有机提取物，将其在硫酸钠上进行干燥并且在减压下进行蒸发。用石油醚对获得的厚胶质产物进行研制以得到150mg的产物。
制备65-[4-(4-甲磺酰氧基-苯基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸(化合物号50)
向甲基-5-[4-(4-甲磺酰氧基-苯基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(化合物号19)(166mg)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中加入氢氧化锂(21mg)在水(3mL)中的另一种溶液，将反应混合物在室温下搅拌达18小时。用水(20mL)来稀释反应混合物，用1N盐酸将其酸化到pH 2-3并用乙酸乙酯进行提取(3×10mL)。用水(20mL)，盐水溶液(20mL)来洗涤合并的有机提取物，将其在硫酸钠上进行干燥，并且在减压下进行蒸发以获得127mg的产物。
表2A-(CH2)m-X-(CH2)n-B
盐的制备通过按照下面描述的一般方法来制备在表2中的化合物的钠和钾盐。
向在醇溶剂如甲醇、乙醇等中的新化合物(在表2中提及)(1mmol)的羧酸衍生物的溶液加入醇钠或醇钾(0.95mmol)在醇溶剂中的另一种溶液，将反应混合物在25-30℃搅拌3小时。蒸发溶剂，并用无水二乙醚或二异丙醚来研制所述残余物从而获得相应的羧酸的盐。
本发明的化合物降低甘油三酯、总胆固醇、LDL、VLDL，增加HDL并降低血清葡萄糖水平。通过体内动物实验来证明这点。
A)化合物的体内功效的证实i)在Swiss白化小鼠中的血清甘油三酯和总胆固醇降低活性在Zydus动物棚舍中饲养雄性Swiss白化小鼠(SAM)。将所有的这些动物在25±1℃维持在12小时光照和黑暗循环下。给动物标准的实验室饮食(NIN，Hyderabad，India)，并且使它们可以随意取水。使用20-30g体重范围的SAM。使用由Institutional Animal Ethics Committee批准的方法。
以0.001到50mg/kg/日的剂量通过口服将测试化合物施用给Swiss白化小鼠达6天。当所述化合物可溶于水时，在将其悬浮在0.25％CMC中或将其溶解在水中后，施用所述化合物。用赋形剂(0.25％的羧甲基纤维素；剂量10ml/kg)来处理对照小鼠。
在第0天收集血液样品，并且在处理的第6天施用药物后在进料状态达1小时。在非肝素化的毛细管中收集血液并分析血清的甘油三酯和总胆固醇(Wieland，O Methods of Enzymatic analysis.Bergermeyer，H.，O.，Ed.，1963.211-214；Trinder，P.Ann.Clin.Biochem.1969.624-27)。使用商购试剂盒(Zydus-Cadila，Pathline，Ahmedabad，India)来进行血清甘油三酯和总胆固醇的测量。
计算公式按照公式
OC＝0日对照组值OT＝0日处理组值TC＝测试日对照组TT＝测试日处理组来计算甘油三酯/总胆固醇的降低百分比。
表1在Swiss白化小鼠中的甘油三酯降低活性
ii)在叙利亚金(Syrian golden)品系的仓鼠中的血清甘油三酯和总胆固醇降低活性将雄性和雌性叙利亚金品系的仓鼠饲养在Zydus动物棚舍中。将所有这些动物于22±3℃，在12小时光照和黑暗周期下维持。使用由InstitutionalAnimal Ethics Committee批准的方法。将2组动物置于HF-HC(高脂肪和高胆固醇)饮食上达14天。在第14天，所有的HF-HC饮食，而将一组动物置于正常饮食上达2周。
用本发明的化合物，以每日0.001到50mg/kg来处理(po)在HF-HC饮食上的一组动物达15天，而其它的组接受赋形剂。15天后，以非肝素化的毛细管从动物中收集血液样品来测定总胆固醇(TC)，甘油三酯(TG)(Wieland，O.Methods of Enzymatic analysis.Bergermeyer，H.，O.，Ed.，1963.211-214；Trinder，P.Ann.Clin.Biochem.1969.624-27)。使用商业试剂盒(Pointe Scientific.Inc.USA.)来进行血清甘油三酯和总胆固醇的测量。
计算公式按照公式降低百分比(％)＝(TT-TC)/TC*100TC＝测试日对照组TT＝测试日处理组来计算在甘油三酯/总胆固醇的降低百分比。
表2
对于本发明提及的任何化合物都没有观察到不利作用。本发明的化合物在所用的实验动物中显示良好的血清葡萄糖、脂质和胆固醇降低活性。这些化合物有效用于检验/预防由高脂血症、高胆固醇血症、高胰岛素血症、高血糖症导致的疾病，诸如NIDDM、心血管疾病、中风、高血压、肥胖症，因为这些疾病是彼此相关的。
权利要求
式(I)的化合物A-(CH2)m-X-(CH2)n-B(I) 它们的互变异构体形式，它们的药用盐，它们的药用溶剂合物，包含它们的药物组合物，其中′A′代表任选取代的、单或稠合芳基、环烷基基团或任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基基团；′m′＝0-2；′n′＝3-6；′X′表示O，S，-N-(Ra)-或-CH2-；Ra表示H，直链或支链的，可以被任选取代的选自烷基、酰基或芳基、芳烷基的基团；每次出现的′Y′独立地表示O或S；R1表示H，直链或支链的取代的或未取代的烷基；r＝0-2；Z表示-(CH2)SCOOH，烷氧基羰基，羟甲基，-CN，取代或未取代的四唑，烷基羰基基团，s＝0-4；条件是当‘X’＝CH2时且i)′A′表示取代的杂环基团，在′A′上的取代基不表示芳基、芳香族、杂环或环烷基基团；和ii)′A′表示取代的芳基基团，在′A′上的取代基表示烷基磺酰氧基，芳氧基，芳烷氧基，环烷基，杂芳基或杂环基团。
2.如权利要求1所述的化合物，其中当′A′被取代时，在′A′上的适合的取代基可以选自羟基，氧代，卤代，硫代，硝基，氨基，氰基，甲酰基，或者取代或未取代的选自脒基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、链烯基、炔基、环烷基、环链烯基、二环烷基、二环链烯基、烷氧基、链烯氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基的基团，单取代或二取代的氨基、芳氨基、芳烷基氨基、羧酸及其衍生物如酯和酰胺、羰基氨基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、芳硫基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷氧基氨基、羟基氨基、亚磺酰基(sulfenyl)衍生物、磺酰基衍生物。
3.如权利要求1所述的化合物，其中在′B′上的适合的取代基可以选自羟基、氧代、卤代、硫代、硝基、氨基、氰基、甲酰基、或取代或未取代的选自烷基、卤代烷基、芳基基团的基团。
4.如权利要求1所述的化合物，其中在′A′&′B′上的取代基的任一个之上的取代基可以选自羟基，氧代，卤代，硫代，硝基，氨基，氰基，甲酰基，或者取代或未取代的选自脒基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、链烯基、炔基、环烷基、环链烯基、二环烷基、二环链烯基、烷氧基、链烯氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基的基团，单取代或二取代的氨基、芳氨基、芳烷基氨基、羧酸及其衍生物如酯和酰胺、羰基氨基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫烷基、芳硫基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基氧基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷氧基氨基、羟基氨基、亚磺酰基衍生物、磺酰基衍生物。
5.权利要求1-3的化合物，其选自甲基-5-[4-(2-乙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-5-[4-(2-乙基-喹唑啉-4-基氧基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-5-[6-(4-氯-苯基)-5-(4-甲硫基-苯基)-6-氧代-己基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-5-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-2-甲基-5-(4-吩噁嗪-10-基-丁基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-5-[4-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-5-(4-咔唑-9-基-丁基)-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-2-甲基-5-[4-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-丁基]-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-5-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-2-甲基-5-(4-吩噻嗪-10-基-丁基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-5-(4-吲哚-1-基-丁基)-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-2-甲基-5-(5-苯基-5-吡啶-4-基-戊基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-5-[4-(4-苄基-苯氧基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-2-甲基-5-[4-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-丁基]-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-5-{4-[2-(2-羟基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基]-丁基}-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-2-甲基-5-[4-(4-苯氧基-苯氧基)-丁基]-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-5-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-丙基)-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-5-[4-(4-甲磺酰氧基-苯基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-5-[4-(4-苄氧基-苯基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-2-甲基-5-(3-苯硫基-丙基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；乙基-5-[3-(4-溴代-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基(Metyl)-2-甲基-5-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙基]-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-5-[3-(4-异丙基-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-2-甲基-5-(3-对甲苯氧基-丙基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-5-[3-(4-溴代-苯硫基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-2-甲基-5-(3-苯氧基-丙基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-5-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-2-甲基-5-[3-(萘-2-基氧基)-丙基]-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-5-[3-(4-苄氧基-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-5-[3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；甲基-5-[3-(4-苄基-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸酯(盐)；5-[4-(2-乙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；5-[4-(2-乙基-喹唑啉-4-基氧基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；5-[6-(4-氯-苯基)-5-(4-甲硫基-苯基)-6-氧代-己基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；5-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；2-甲基-5-(4-吩噁嗪-10-基-丁基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；5-(4-咔唑-9-基-丁基)-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；2-甲基-5-[4-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-丁基]-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；5-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；2-甲基-5-(4-吩噻嗪-10-基-丁基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；5-(4-吲哚-1-基-丁基)-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；2-甲基-5-(5-苯基-5-吡啶-4-基-戊基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；5-[4-(4-苄基-苯氧基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；2-甲基-5-[4-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-丁基]-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；5-{4-[2-(2-羟基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基]-丁基}-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；2-甲基-5-[4-(4-苯氧基-苯氧基)-丁基]-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；5-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-丙基)-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；5-[4-(4-甲磺酰氧基-苯基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；5-[4-(4-苄氧基-苯基)-丁基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；2-甲基-5-(3-苯硫基-丙基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；5-[3-(4-溴代-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；2-甲基-5-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙基]-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；5-[3-(4-异丙基-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；2-甲基-5-(3-对甲苯氧基-丙基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；5-[3-(4-溴代-苯硫基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；2-甲基-5-(3-苯氧基-丙基)-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；5-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；2-甲基-5-[3-(萘-2-基氧基)-丙基]-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；5-[3-(4-苄氧基-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；5-[3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；5-[3-(4-苄基-苯氧基)-丙基]-2-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸及其药用盐；
6.一种药物组合物，其包括如前述权利要求任一项所述的式(I)的化合物和药用载体、稀释剂、赋形剂或溶剂合物。
7.一种预防或治疗由高脂血症、高胆固醇血症、高血糖症、肥胖症、受损的葡萄糖耐受性、瘦蛋白抗性、胰岛素抗性、糖尿病性并发症引起的疾病的方法，其包括施用有效的、非毒性量的如前述权利要求任一项所定义的式(I)的化合物或适合的药物组合物给需要其的患者。
8.按照前述权利要求任一项的方法，其中所述疾病是2型糖尿病、受损的葡萄糖耐受性、血脂异常、高血压、肥胖症、动脉粥样硬化、高脂血症、冠状动脉疾病、心血管疾病和其中胰岛素抗性是基础的病理生理机制的其它疾病。
9.一种用于治疗/减轻在前述权利要求中任一项所述的任一种疾病病症的药物，其包括施用如权利要求1-5所定义的式(I)的化合物和药用载体、稀释剂、赋形剂或溶剂合物给需要其的患者。
10.如前述权利要求任一项所定义的式(I)的化合物、它们的药物组合物和含有它们的药物作为适合于治疗在前述权利要求任一项中提及的疾病的药物的应用。
11.一种制备式(I)的化合物的方法，其包括下列步骤i)使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应以获得式(Ia)的化合物，其中‘R’表示适合的烷基基团并且所有其它的符号如权利要求1中所定义， ii)备选地，使式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应以获得式(Ia)的化合物，在所述式(IV)的化合物与式(V)的化合物中′L′表示适合的离去基且′R′表示适合的烷基基团并且所有其它的符号如权利要求1中所定义，在所述式(Ia)的化合物中所有的符号如权利要求1中所定义， iii)将式(Ia)的化合物转化为式(I)的化合物，其中所有的符号如权利要求1中所定义
全文摘要
本发明公开了作为PPAR配体的调节剂的新的式(I)化合物和它们的药用组合物。
文档编号C07D407/06GK1930152SQ200580007150
公开日2007年3月14日 申请日期2005年1月7日 优先权日2004年1月9日
发明者B·B·洛瑞, V·B·洛瑞 申请人:卡地拉健康护理有限公司