光学活性1－芳基－2－氟取代乙胺类及其制造方法

专利名称：光学活性1－芳基－2－氟取代乙胺类及其制造方法
技术领域：
本发明涉及作为医药及农药的重要中间体候选化合物的光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺类及其制造方法。
背景技术：
本发明中作为对象的光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺类，作为医药及农药的重要中间体候选化合物。例如，以外消旋的1-芳基-2-氟取代乙胺类作为部分骨架的凝血酶阻碍剂正在开发中(专利文献1)，已经建立了当存在光学异构体时，采用一种必要的光学活性体促进医药品开发的所谓手性药物的观点，从此观点出发，本发明中作为对象的光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺类及其制造方法特别重要。
本发明中作为对象的光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺类是新的物质，因此，其制造方法未见报告。
作为本发明涉及的现有技术，可以举出(1)使N-(4-甲氧基苯基)-N-(2，2-偏二氟乙烷)胺与芳基锂类反应，合成外消旋的1-芳基-2-氟取代乙胺类的对甲氧基苯基(PMP)保护体的方法(专利文献1)；(2)通过链烯基三甲基硅烷类的脱甲硅烷基氟化反应，合成外消旋的1-芳基-2-氟取代乙胺类的乙酰基保护体的方法(非专利文献1)；以及(3)把以式[17]表示的光学活性仲胺的盐酸盐在钯催化剂存在下进行氢解，合成用式[18]表示的光学活性1-苯基-2，2，2-三氟乙胺盐酸盐的方法(非专利文献2)。
化1
[式中，*表示不对称碳原子][化2] [式中，*表示不对称碳原子]。
专利文献1国际公开02/50056号小册子非专利文献1J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，(英国)，2001年，pp.233～23非专利文献2J.Org.Chem.，(美国)，1977年，第42卷，第14号，pp.2436～2439发明内容本发明的目的是提供一种作为医药及农药的重要中间体候选化合物的光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺类的工业制造方法。
按照本发明，提供一种用通式(1)表示的光学活性仲胺或其盐，在VIII族过渡金属催化剂存在下通过氢解而制造以通式(2)表示的光学活性1-芳基-2-氟取代的乙胺类或其盐的方法(第1方法)。
化3
[式中，Ar表示芳基，n为1或2的整数，*表示不对称碳原子]化4
[式中，Ar表示芳基，n为1或2的整数，*表示不对称碳原子]。
上述第1方法，也可以是采用通式(3)表示的光学活性仲胺或其盐，在钯催化剂存在下通过氢解而制造以通式(4)表示的光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺类或其盐的方法(第2方法)。
化5
[式中，Ar表示芳基，*表示不对称碳原子]化6
。
另外，上述第1方法，也可以是采用通式(5)表示的光学活性仲胺或其盐，在钯催化剂存在下通过氢解而制造以通式(6)表示的光学活性1-芳基-2-氟取代的乙胺类或其盐的方法(第3方法)。
化7
[式中，Ar表示芳基，*表示不对称碳原子]化8
[式中，Ar表示芳基，*表示不对称碳原子]。
通式[1]表示的光学活性仲胺，也可以是通过用通式[7]表示的氟取代甲基芳基酮，在酸催化剂存在下，与用式[8]表示的光学活性1-苯基乙胺进行脱水缩合后，转变成用通式[9]表示的光学活性亚胺，把该光学活性亚胺通过不对称还原，转变成用通式[10]表示的光学活性仲胺的非对映体的混合物，将该光学活性仲胺的非对映体的混合物衍生为盐，进行重结晶精制的方法(第4方法)制得的光学活性仲胺。
化9
[式中，Ar表示芳基，n为1或2的整数]
化10
[式中，*表示不对称碳原子]化11
[式中，Ar表示芳基，n为1或2的整数，*表示不对称碳原子，波浪线表示E体或Z体]化12
[式中，Ar表示芳基，n为1或2的整数，*表示不对称碳原子，波浪线表示非对映体混合物]。
用通式[3]表示的光学活性仲胺，也可以是通过用通式[11]表示的氟取代甲基芳基酮，在酸催化剂存在下，与用式[8]表示的光学活性1-苯基乙胺进行脱水缩合后，转变成用通式[12]表示的光学活性亚胺，把该光学活性亚胺，采用氢化物还原剂，通过不对称还原，转变成用通式[13]表示的光学活性仲胺的非对映体的混合物，将该光学活性仲胺的非对映体的混合物衍生为盐，进行重结晶精制的方法(第5方法)制得的光学活性仲胺。
化13
[式中，Ar表示芳基]化14
[式中，Ar表示芳基，*表示不对称碳原子，波浪线表示E体或Z体]化15
[式中，Ar表示芳基，*表示不对称碳原子，波浪线表示非对映体的混合物]用通式[5]表示的光学活性仲胺，也可以是通过用通式[14]表示的氟取代甲基芳基酮与用式[8]表示的光学活性1-苯基乙胺，在酸催化剂存在下，进行脱水缩合后，转变成用通式[15]表示的光学活性亚胺，把该光学活性亚胺，采用氢化物还原剂，通过不对称还原，转变成用通式[16]表示的光学活性仲胺的非对映体的混合物，将该光学活性仲胺的非对映体的混合物衍生为盐，进行重结晶精制的方法(第6方法)制得的光学活性仲胺。
[式中，Ar表示芳基] [式中，Ar表示芳基，*表示不对称碳原子，波浪线表示E体或Z体]化18
[式中，Ar表示芳基，*表示不对称碳原子，波浪线表示非对映体的混合物]具体实施方式
专利文献1及非专利文献1的方法完全是外消旋体的合成法，不适于本发明中作为对象的光学活性体的合成。
另外，在非专利文献2中，如方案1所示，因α位及α′位的取代基根据其是甲基或三氟甲基的不同，可以通过高位置选择性进行氢解，故适于光学活性1-苯基-2，2，2-三氟乙胺的合成。
化19方案1
然而，二氟甲基或一氟甲基与甲基间是否通过这种高的位置选择性进行氢解，未有任何报告。
另外，通过同样采用非专利文献2中公开的合成方法，从以通式[7]表示的氟取代甲基芳基酮与用式[8]表示的光学活性1-苯基乙胺，是否能在工业上以高化学纯度及高光学纯度制造作为本发明对象的光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺类还不清楚。特别是在专利文献2中完全未公开以式[17]表示的光学活性仲胺的精制方法，由于以非对映体的混合物直接实施氢解，故不能以高光学纯度得到光学活性1-苯基-2，2，2-三氟乙胺。因此，为了精制得到高光学纯度，再采用光学活性酒石酸进行化学分割是必要的，但不是完全的工业制造方法。
因此，强烈要求能以高化学纯度及高光学纯度工业制造光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺的方法。
本发明人进行悉心研究的结果发现，二氟甲基或一氟甲基，甲基间也可以以非常高的位置选择性进行氢解。
另外，同样也可以采用本发明的非专利文献2中公开的合成方法，特别是以通式[11]表示的氟取代甲基芳基酮(一氟甲基芳基酮)作为原料基质时，可以得到以通式[12]表示的光学活性亚胺的E体与Z体的混合物，因而，通过不对称还原得到的以通式[13]表示的光学活性仲胺的非对映体的选择性低，不能以高光学纯度得到以通式[4]表示的光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺类，因此，必须确立精制方法。对精制方法进行详细研究的结果发现，把以通式[13]表示的光学活性仲胺的非对映体的混合物衍生成盐，通过进行重结晶精制，可以精制达到高的非对映体的过剩率。另外已知，本精制方法作为以通式[16]表示的光学活性仲胺(二氟体)的非对映体的混合物的精制方法也是有效的。
另外，可以推测，在以通式[3]表示的光学活性仲胺(一氟体)的氢解中，当游离的碱直接进行反应时，伴随着相当量的杂质副产物，氟离子作为离去基团起作用，经过氮杂环丙烷中间体，碳骨架转变成直链状的2-芳基乙胺类作为副产品产生(方案2)。
化20方案2 详细研究氢解条件的结果发现，把精制工序得到的盐直接供给反应，或向游离碱加酸进行反应，上述副反应几乎不发生，可以以高的化学纯度得到以通式[4]表示的光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺类。另外，本反应条件作为以通式[5]表示的光学活性仲胺(二氟体)的反应条件也是有效的。
本发明人发现了上述新型光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺类、用于制造它们的有用的方法，进一步发现了该方法中得到的新型中间体化合物，完成了本发明。
本发明的制造方法，由于反应的选择性非常高，几乎不产生分离难的杂质，是以高光学纯度且高光学活性进行工业化制造的极有效的方法。
作为本发明目的化合物的光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺类，例如可以采用把上述第1方法与第4方法进行组合的第7方法进行制造。即，第7方法包括(1)脱水缩合、(2)不对称还原、(3)盐精制、(4)氢解四工序(参见方案3)。
化21方案3 首先，对第一工序的脱水缩合进行详细说明。第一工序的脱水缩合，是以通式[7]表示的氟取代甲基芳基酮与以式[8]表示的光学活性1-苯基乙胺，在酸催化剂存在下进行的脱水缩合。
作为以通式[7]表示的氟取代甲基芳基酮的Ar，可以举出苯基、碳原子数1～4个的低级烷基取代的苯基、卤原子(氟、氯、溴)取代的苯基、碳原子数1～4个的低级卤代烷基取代的苯基、碳原子数1～4个的低级烷氧基取代的苯基、碳原子数1～4个的低级卤代烷氧基取代的苯基、碳原子数1～4个的低级烷基氨基取代的苯基、碳原子数1～4个的低级烷基硫基取代的苯基、上述低级烷基、卤原子、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级烷基氨基、或低级烷基硫基以任意组合多个取代的苯基；萘基、碳原子数1～4个的低级烷基取代的萘基、卤原子(氟、氯、溴)取代的萘基、碳原子数1～4个的低级卤代烷基取代的萘基、碳原子数1～4个的低级烷氧基取代的萘基、碳原子数1～4个的低级卤代烷氧基取代的萘基、碳原子数1～4个的低级烷基氨基取代的萘基、碳原子数1～4个的低级烷基硫基取代的萘基、上述低级烷基、卤原子、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级烷基氨基、或低级烷基硫基以任意组合多个取代的萘基；含氧芳香族杂环、碳原子数1～4个的低级烷基取代的含氧芳香族杂环、卤原子(氟、氯、溴)取代的含氧芳香族杂环、碳原子数1～4个的低级卤代烷基取代的含氧芳香族杂环、碳原子数1～4个的低级烷氧基取代的含氧芳香族杂环、碳原子数1～4个的低级卤代烷氧基取代的含氧芳香族杂环、碳原子数1～4个的低级烷基氨基取代的含氧芳香族杂环、碳原子数1～4个的低级烷基硫基取代的含氧芳香族杂环、上述低级烷基、卤原子、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级烷基氨基、或低级烷基硫基以任意组合多个取代的含氧芳香族杂环；含氮芳香族杂环、碳原子数1～4个的低级烷基取代的含氮芳香族杂环、卤原子(氟、氯、溴)取代的含氮芳香族杂环、碳原子数1～4个的低级卤代烷基取代的含氮芳香族杂环、碳原子数1～4个的低级烷氧基取代的含氮芳香族杂环、碳原子数1～4个的低级卤代烷氧基取代的含氮芳香族杂环、碳原子数1～4个的低级烷基氨基取代的含氮芳香族杂环、碳原子数1～4个的低级烷基硫基取代的含氮芳香族杂环、上述低级烷基、卤原子、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级烷基氨基、或低级烷基硫基以任意组合多个取代的含氮芳香族杂环；含硫芳香族杂环、碳原子数1～4个的低级烷基取代的含硫芳香族杂环、卤原子(氟、氯、溴)取代的含硫芳香族杂环、碳原子数1～4个的低级卤代烷基取代的含硫芳香族杂环、碳原子数1～4个的低级烷氧基取代的含硫芳香族杂环、碳原子数1～4个的低级卤代烷氧基取代的含硫芳香族杂环、碳原子数1～4个的低级烷基氨基取代的含硫芳香族杂环、碳原子数1～4个的低级烷基硫基取代的含硫芳香族杂环、上述低级烷基、卤原子、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级烷基氨基、或低级烷基硫基以任意组合多个取代的含硫芳香族杂环。在这里所表示的氟取代甲基芳基酮中也含有新型物质，可以参考J.Fluorine Chem.，(芬兰)，2001年，第112卷，p.357～362等，可通过采用芳基(Ar)不同的原料基质，同样制造。
作为以式[8]表示的光学活性1-苯基乙胺的不对称碳的绝对配置，可以采用R体或S体两种，可根据目的化合物的通式[2]表示的光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺类的绝对配置选择使用即可。
作为以式[8]表示的光学活性1-苯基乙胺的光学纯度，未作特别限定，只要使用95％以上对映体过剩率(e.e.)即可，通常优选97％e.e.以上，特别是更优选99％e.e.以上。
作为以式[8]表示的光学活性1-苯基乙胺的使用量，未作特别限定，但对以通式[7]表示的氟取代甲基芳基酮1摩尔可使用0.8摩尔以上，通常优选0.9～10摩尔，特别是更优选1.0～5摩尔。
作为酸催化剂，可以举出甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸(PTS)、吡啶对-甲苯磺酸盐(PPTS)、10-樟脑磺酸等有机酸，Amberlyst H-15、Dowex 50W-X8等的离子交换树脂，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、氯化锌、四氯化钛等的无机酸。其中，优选对甲苯磺酸(PTS)、硫酸及氯化锌，特别是更优选对甲苯磺酸(PTS)及氯化锌。
酸催化剂的使用量，未作特别限定，但对以通式[7]表示的氟取代甲基芳基酮1摩尔使用有效量的催化剂即可，通常优选0.001～0.9摩尔，特别是更优选0.005～0.7摩尔。
由于本反应是氟取代甲基芳基酮与光学活性1-苯基乙胺的脱水缩合，故优选边除去酸性条件下生成的水边进行反应。例如，采用与水不混合、比重小于水、与水共沸的反应溶剂，在回流条件下，用迪安·斯达克(Dean-Stark)管除去生成的水，或用合成沸石(商品名MolecularSieve)、无水磷酸、无水硫酸镁、无水硫酸钠等干燥剂除去生成的水。
作为反应溶剂，优选苯、甲苯、乙苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族烃类，特别是更优选甲苯及二甲苯。这些反应溶剂既可单独使用也可组合使用。
作为反应溶剂的用量，未作特别限定，但对以通式[7]表示的氟取代甲基芳基酮1摩尔使用0.01L(升)以上即可，通常优选0.05～20L，特别是更优选0.1～10L。
作为温度条件，为25～250℃，通常优选50～200℃，特别是更优选75～150℃。
作为反应时间，为0.1～72小时，因原料基质及反应条件而异，优选使用气相色谱、液相色谱、NMR等分析装置，跟踪反应的进行状况，把原料基质几乎消失点作为终点。
作为后处理，未作特别限定，反应终止后，通过进行通常的后处理操作，可以得到以通式[9]表示的作为目的物的光学活性亚胺的粗产物。特别是通过用氯化铵水溶液洗涤反应终止液或含有以通式[9]表示的作为目的物的光学活性亚胺的有机层，可选择除去未反应的光学活性1-苯基乙胺。粗产物，根据需要，通过进行活性炭处理、蒸馏、重结晶、柱色谱等精制操作，可以得到高的化学纯度。另外，也可以不进行一切后处理操作直接将反应终止液用于下一工序的不对称还原。作为光学活性亚胺的双键中的几何异构性，存在E体及Z体，根据原料基质及反应条件，其生成比不同。可把E体及Z体两者作为原料基质供给下一工序的不对称还原。
其次，对第二工序的不对称还原进行详细说明。第二工序的不对称还原是以通式[9]表示的光学活性亚胺，在VIII族(8-10族)过渡金属催化剂存在下，通过不对称氢化或采用氢化物还原剂进行不对称还原(参见第5或第6方法)。
作为目的物的以通式[10]表示光学活性仲胺的非对映体混合物的新诱导的不对称碳原子的绝对配置，存在R体及S体，其生成比因原料基质及反应条件而异。作为二个不对称碳原子引起的绝对配置的组合，存在R-R体、S-R体、R-S体及S-S体(在连字符前表示的绝对配置，表示新诱导的不对称的不对称碳原子的绝对配置，连字符后表示的绝对配置，表示来自以式[8]表示的光学活性1-苯基乙胺的的绝对配置)。
首先对VIII族过渡金属催化剂存在下的不对称氢化的方法进行详细说明。
作为VIII族的过渡金属催化剂，可以举出氧化铂、铂/活性炭、铂黑等铂催化剂、还原镍、拉尼镍、带铂的拉尼镍等镍催化剂、拉尼钴等钴催化剂、氧化钌、钌/活性炭等钌催化剂、铑/活性炭、铑/氧化铝、铑-氧化铂等铑催化剂、铱黑等铱催化剂、钯/活性炭、氢氧化钯、钯黑、钯/硫酸钡、钯/碳酸锶、钯/碳酸钙、钯/碳酸钙-二醋酸铅、钯/硫酸钡-喹啉、钯/氧化铝、海绵钯、氯化钯、醋酸钯、乙酰丙酮钯、双(二亚苄基丙酮)钯、四(三苯基膦)钯、二氯[双(三苯基膦)]钯、二氯[双(二苯基膦基)甲烷]钯、二氯[双(二苯基膦基)乙烷]钯、二氯[1，3-双(二苯基膦基)丙烷]钯、二氯[1，4-双(二苯基膦基)丁烷]钯、二氯(1，5-环辛二烯)钯、二氯[双(苯基腈)]钯、二氯[双(乙腈)]钯、醋酸[双(三苯基膦)]钯等钯催化剂等。其中，优选铂催化剂、镍催化剂、钌催化剂、铑催化剂及钯催化剂，特别是更优选铂/活性炭、拉尼镍、钌/活性炭、铑/活性炭及钯/活性炭。这些VIII族的过渡金属催化剂既可单独使用也可组合使用。当采用过渡金属负载在载体上的催化剂时，其负载量为0.1～50重量％，通常优选0.5～30重量％，特别是更优选1～20重量％。另外，为了提高操作的安全性，或为了防止金属表面的氧化，也可以保存在水或矿物油中。
作为VIII族过渡金属催化剂的使用量未作特别限定，但对通式[9]表示的光学活性亚胺1摩尔，使用有效的催化剂量即可，通常换算成金属优选0.00001～0.1摩尔，特别是更优选0.00005～0.05摩尔。作为氢的使用量未作特别限定，但对通式[9]表示的光学活性亚胺1摩尔，使用0.8摩尔以上即可，通常反应在氢气气氛下进行，大量过量使用。
作为氢气气氛的氢气压力为5MPa以下，通常优选0.01～3MPa，特别是更优选0.05～2MPa。
作为反应溶剂，可以举出正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷等脂肪族烃类；苯、甲苯、乙苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族烃类；乙醚、四氢呋喃、叔丁基甲醚、1，4-二烷等醚类；乙酸乙酯、乙酸正丁酯等酯类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、环己醇、正庚醇、正辛醇等醇类、水等。其中，优选甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、环己醇、正庚醇、正辛醇及水，特别是更优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、环己醇、正庚醇、正辛醇及水。这些反应溶剂既可单独使用也可组合使用。
作为反应溶剂的使用量，未作特别限定，对以通式[9]表示的光学活性亚胺1摩尔使用0.01L以上即可，但通常优选0.05～20L，特别是更优选0.1～10L。
作为温度条件，为-60～+100℃，通常优选-40～+75℃，特别是更优选-20～+50℃。
作为反应时间，为0.1～120小时，因原料基质及反应条件而异，优选通过气相色谱、液相色谱、NMR等分析装置，跟踪反应的进行状况，把原料基质几乎消失时作为终点。
作为后处理，未作特别限定，反应终止后，通过进行通常的后处理操作，可以得到以通式[10]表示的作为目的物的光学活性二级亚胺的非对映体混合物的粗产物。粗产物，可根据需要，通过进行活性炭处理、蒸镏、重结晶、柱色谱等精制操作，得到高的化学纯度。
其次，对采用氢化物还原剂进行不对称还原的方法进行详细说明。
作为氢化物还原剂，可以举出(i-Bu)2AlH、(i-Bu)3Al、[2，6-(tert-Bu)2-4-MePh]Al(i-Bu)2、LiAlH4、LiAlH(OMe)3、LiAlH(邻tert-Bu)3、NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2等氢化铝类；乙硼烷、BH3·THF、BH3·SMe2、BH3·NMe3、9-BBN、NaBH4、NaBH4-CeCl3、LiBH4、Zn(BH4)2、Ca(BH4)2、Lin-BuBH3、NaBH(OMe)3、NaBH(OAc)3、NaBH3CN、Et4NBH4、Me4NBH(OAc)3、(n-Bu)4NBH3CN、(n-Bu)4NBH(OAc)3、Li(sec-Bu)3BH、K(sec-Bu)3BH、LiSia3BH、KSia3BH、LiEt3BH、KPh3BH、(Ph3P)2CuBH4、ThxBH2、Sia2BH、儿茶酚硼烷、IpcBH2、Ipc2BH等氢化硼类、Et3SiH、PhMe2SiH、Ph2SiH2、PhSiH3-Mo(CO)6等氢化硅类等。在这里，Bu表示丁基、Ph表示苯基、Me表示甲基、THF表示四氢呋喃、9-BBN表示9-硼双环[3，3，1]壬烷、Ac表示乙酰基、Sia表示siamyl基、Et表示乙基、Thx表示thexyl基、Ipc表示异松蒎基(isopinocamphenyl)。其中，优选LiAlH4、LiAlH(邻tert-Bu)3、NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2、乙硼烷、9-BBN、NaBH4、LiBH4及NaBH3CN，特别是更优选LiAlH4、NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2、乙硼烷、NaBH4、LiBH4及NaBH3CN。这些氢化物还原剂，也可在各种无机盐存在下使用。
作为氢化物还原剂的使用量，未作特别限定，但对以通式[9]表示的光学活性亚胺使用0.25摩尔以上即可，通常优选0.3～10摩尔，特别是更优选0.4～7摩尔。
作为反应溶剂，可以举出正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷等脂肪族烃类；苯、甲苯、乙苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族烃类；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等卤代烃类；乙醚、四氢呋喃、叔丁基甲醚、1，4-二烷等醚类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、环己醇、正庚醇、正辛醇等醇类等。其中，优选正庚醇、甲苯、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、叔丁基甲醚、甲醇、乙醇、正丙醇及异丙醇，特别是更优选甲苯、四氢呋喃、叔丁基甲醚、甲醇、乙醇及异丙醇。这些反应溶剂既可单独使用也可组合使用。
作为反应溶剂的使用量，未作特别限定，对以通式[9]表示的光学活性亚胺1摩尔使用0.01L以上即可，但通常优选0.05～20L，特别是更优选0.1～10L。
作为温度条件，为-100～+100℃，通常优选-80～+80℃，特别是更优选-60～+60℃。
作为反应时间，为0.1～120小时，因原料基质及反应条件而异，优选通过气相色谱、液相色谱、NMR等分析装置，跟踪反应的进行状况，把原料基质几乎消失时作为终点。作为后处理，未作特别限定，反应终止后，通过进行通常的后处理操作，可以得到以通式[10]表示的作为目的物的光学活性二级亚胺的非对映体混合物的粗产物。粗产物，可根据需要，通过活性炭处理、蒸镏、重结晶、柱色谱等精制操作，得到高的化学纯度。
其次，对第三工序的盐精制进行详细说明。第三工序的盐精制是把以通式[10]表示的光学活性二级亚胺的非对映体混合物衍生为盐，进行重结晶加以精制。
作为酸，可以举出无机酸及有机酸。
作为无机酸，可以举出碳酸、盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、碘氢酸、磷酸、硼酸、高氯酸等。其中，优选盐酸、硫酸、硝酸及氢溴酸，特别是更优选盐酸及氢溴酸。
作为有机酸，可以举出乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、异戊酸、己酸、庚酸、环己酸、辛酸、苯基乙酸、3-苯基丙酸等脂肪族羧酸类；氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、氟乙酸、二氟乙酸、三氟乙酸、溴乙酸、碘乙酸、2-氯丙酸、3-氯丙酸等卤代烷基羧酸类；丙烯酸、巴豆酸、柠康酸、马来酸、富马酸、顺或反肉桂酸等不饱和羧酸类；苯甲酸、邻，间或对甲苯酸、邻，间或对氟苯甲酸、邻，间或对氯苯甲酸、邻，间或对溴苯甲酸、邻，间或对碘苯甲酸、邻，间或对羟基苯甲酸、邻，间或对茴香酸、邻，间或对氨基苯甲酸、邻，间或对硝基苯甲酸、邻，间或对氰基苯甲酸、邻，间或对苯二羧酸(邻苯二甲酸，异邻苯二甲酸，对苯二甲酸)、α-，β-或γ-皮考啉酸、2，6-吡啶二羧酸、1-或2-萘甲酸等芳香族羧酸类；甲磺酸、氯甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对苯酚磺酸等磺酸类；作为其他有机酸，可举出甲酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、氰基乙酸、柠檬酸、乙二醇酸、乙醛酸、丙酮酸、乙酰丙酸、草酰乙酸、巯基乙酸、苯氧基乙酸、苦味酸等。其中，优选环己羧酸、马来酸、富马酸、邻，间或对溴苯甲酸、邻，间或对硝基苯甲酸、邻，间或对苯二羧酸(邻苯二甲酸，异邻苯二甲酸，对苯二甲酸)、1-或2-萘甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、草酸、琥珀酸及柠檬酸，特别是更优选邻-，间-或对-苯二羧酸(邻苯二甲酸，间苯二甲酸，对苯二甲酸)、苯磺酸、对甲苯磺酸及草酸。
作为酸的用量，未作特别限定，但对以通式[10]表示的光学活性仲胺的非对映体混合物1摩尔使用0.3摩尔以上即可，通常优选0.4～10摩尔，特别是更优选0.5～5摩尔。
作为盐的制备方法，通过把以通式[10]表示的光学活性仲胺的非对映体混合物与酸组合进行适当决定即可，通常可通过往重结晶溶剂中直接添加混合光学活性仲胺的非对映体混合物与酸，或预先准备各种溶液，把溶液彼此混合进行制备。结晶的析出，也可从制备的盐溶液直接进行，但把制备的盐溶液进行一次浓缩后再次溶于重结晶溶剂中后进行也可。
作为重结晶溶剂，只要是不与通式[10]表示的光学活性仲胺的非对映体混合物、酸或可由其制备的盐反应的溶剂就没有特别限定，可从精制前的非对映体过剩率、或作为目的物的精制后的非对映体过剩率及回收率等适当决定。
作为重结晶溶剂，可以举出正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷等脂肪族烃类；苯、甲苯、乙苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族烃类；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等卤代烃类；乙醚、四氢呋喃、叔丁基甲醚、1，4-二烷等醚类；丙酮、甲乙酮、甲基异丁酮等酮类；乙酸乙酯、乙酸正丁酯等酯类；乙腈、丙腈等腈类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等醇类；水等。其中，优选正己烷、正庚烷、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、叔丁基甲醚、丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、正丙醇及异丙醇，特别是更优选正己烷、正庚烷、甲苯、四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醇、正丙醇及异丙醇。这些重结晶溶剂既可单独使用也可组合使用。
作为重结晶溶剂的使用量，只要在精制前的盐受热时完全或部分溶解的范围就没有特别限定，但可根据精制前非对映体的过剩率、或作为目的物的精制后的非对映体过剩率及回收率等适当决定。对以通式[10]表示的光学活性仲胺的非对映体混合物的精制前的盐1摩尔使用0.01L以上即可，但通常优选0.05～50L，特别是更优选0.1～25L。
用于盐精制的以通式[10]表示的光学活性仲胺的非对映体混合物的根据2个不对称碳原子的绝对配置的组合，未作特别限定，但存在R-R体、S-R体、R-S体及S-S体。其中，由于R-R体或S-S体可有效精制盐，把含有更多的这些绝对位置组合的非对映体混合物供给盐精制是有利的。
作为供给盐精制的以通式[10]表示的光学活性仲胺的非对映体混合物的非对映体过剩率(d.e.)，未作特别限定，只要使用5％d.e.以上即可，但通常优选10％d.e.以上，特别是更优选15％d.e.以上。
本精制中，通过添加籽晶，可以平滑地、高效地析出结晶。作为籽晶的非对映体过剩率未作特别限定，只要使用95％d.e.以上即可，但通常优选97％d.e.以上，特别是更优选99％d.e.以上。
作为籽晶的使用量，对以通式[10]表示的光学活性仲胺的非对映体混合物的精制前的盐1摩尔使用0.00005摩尔以上即可，但通常优选0.0001～0.1摩尔，特别是更优选0.0005～0.05摩尔。
作为温度条件，可根据使用的重结晶溶剂的沸点及凝固点加以适当决定，通常优选在从室温(25℃)至重结晶溶剂的沸点附近的温度溶解精制前的盐，然后缓慢降温，在-20～+20℃使结晶充分析出。籽晶的添加通常优选在降温中进行。
在本精制中，通常为了提高析出结晶的非对映体过剩率，通过过滤等回收析出的结晶，可以得到高的非对映体过剩率的盐。另外，通过把以通式[10]表示的光学活性仲胺的非对映体混合物与酸的组合，有时也可提高母液的非对映体过剩率，此时，通过过滤等去除析出的结晶，可以得到含高的非对映体过剩率的盐的溶液。另外，通过反复进行此精制操作，可以精制成更高的非对映体过剩率的盐。
在第四工序的氢解中，可以直接采用重结晶精制得到的盐、或从中和得到的游离碱。作为中和方法，采用氢氧化钠或氢氧化钾等无机碱水溶液中和，通过有机溶剂萃取，可以有效回收游离碱。
最后，对第四工序的氢解进行详细说明。第四工序的氢解，是把以通式[1]表示的光学活性仲胺或其盐，在VIII族过渡金属催化剂存在下进行氢解。
本反应中，从以通式[1]表示的光学活性仲胺或其盐的R-R体及R-S体，可以不损伤光学纯度得到以通式[2]表示的光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺类或其盐的R体。另一方面，从S-R体及S-S体，不以不损伤光学纯度得到S体。
第四工序的氢解的反应条件，可以同样采用第二工序的不对称还原中在VIII族过渡金属催化剂存在下进行不对称氢化的反应条件。此时，将以通式[9]表示的光学活性亚胺替换为通式[1]表示的光学活性仲胺或其盐，再把以通式[10]表示的光学活性仲胺的非对映体混合物，用通式[2]表示的光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺类或其盐取代。因此，省略同样的记载(例如，VIII族过渡金属催化剂、VIII族过渡金属催化剂的使用量、氢使用量、氢气氛的氢气压力、反应溶剂、反应溶剂的使用量、反应时间)。第四工序的氢解反应条件与第二工序的不对称还原中VIII族的过渡金属催化剂存在下进行不对称氢化的反应条件之间大不相同，故作为重要项目的温度条件，有酸的添加及后处理，对这些项目在下面进行详细说明。
氢解的温度条件，在比不对称还原中在VIII族过渡金属催化剂存在下进行不对称氢化的反应条件更高的温度条件下进行，更加有效、实用。作为氢解的温度条件，为10～200℃，通常优选20～150℃，特别是更优选30～100℃。
氢解，通过添加酸进行反应，副反应几乎不发生，以高的选择性良好地进行。
作为酸催化剂，可以举出第三工序的盐精制中所述的无机酸及有机酸。
作为酸催化剂的使用量，未作特别限定，对以通式[1]表示的光学活性仲胺或其盐1摩尔使用0.8摩尔以上即可，通常优选0.9～20摩尔，特别是更优选1.0～15摩尔。
作为后处理，未作特别限定，反应终止后，通过通常的后处理操作，可以得到作为目的化合物的以通式[2]表示的光学活性1-芳基-2-氟代乙胺类或其盐的粗产物。作为氢解的原料基质，当采用第三工序的盐精制中得到的盐时，或向游离碱添加酸进行反应时，光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺类作为其盐得到。得到的盐，也可通过重结晶进行精制。把该盐用氢氧化钠或氢氧化钾等无机碱水溶液进行中和，用有机溶剂萃取，可以有效回收光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺类的游离碱。粗产物可根据需要，进行活性炭处理、蒸馏、重结晶、柱色谱等精制操作，得到高的化学纯度。
通过本发明制造的以通式[2]表示的光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺类的代表例，可以举出(R或S)-1-苯基-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-或4′-甲基)苯基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′，3′-或4′-乙基)苯基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-或4′-氟)苯基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-或4′-氯)苯基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-或4′-三氟甲基)苯基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-或4′-五氟乙基)苯基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-或4′-甲氧基)苯基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-或4′-乙氧基)苯基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-或4′-三氟甲氧基)苯基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′，3′-或4′-五氟乙氧基)苯基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-或4′-甲基氨基)苯基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′，3′-或4′-二甲基氨基)苯基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-或4′-甲基硫)苯基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′，3′-或4′-乙基硫)苯基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-苯基-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-或4′-甲基)苯基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-或4′-乙基)苯基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-或4′-氟)苯基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-或4′-氯)苯基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-或4′-三氟甲基)苯基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-或4′-五氟乙基)苯基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′，3′-或4′-甲氧基)苯基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′，3′-或4′-乙氧基)苯基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′，3′-或4′-三氟甲氧基)苯基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-或4′-五氟乙氧基)苯基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-或4′-甲基氨基)苯基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[(2′，3′-或4′-二甲基氨基)苯基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[(2′-，3′-或4′-甲基硫)苯基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-或4′-乙基硫)苯基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-(1′-萘基)-2-一氟乙胺、(R或S)-1-(2′-萘基)-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-甲基)萘基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(1′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-甲基)萘基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-乙基)萘基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(1′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-乙基)萘基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-氟)萘基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(1′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-氟)萘基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-氯)萘基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(1′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-氯)萘基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-三氟甲基)萘基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(1′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-三氟甲基)萘基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-五氟乙基)萘基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(1′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-五氟乙基)萘基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-甲氧基)萘基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(1′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-甲氧基)萘基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-乙氧基)萘基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(1′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-乙氧基)萘基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-三氟甲氧基)萘基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(1′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-三氟甲氧基)萘基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-五氟乙氧基)萘基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(1′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-五氟乙氧基)萘基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-甲基氨基)萘基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(1′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-甲基氨基)萘基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-二甲基氨基)萘基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(1′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-二甲基氨基)萘基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-甲基硫)萘基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(1′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-甲基硫)萘基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-乙基硫)萘基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(1′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-乙基硫)萘基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-(1′-萘基)-2-二氟乙胺、(R或S)-1-(2′-萘基)-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-甲基)萘基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(1′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-甲基)萘基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-乙基)萘基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(1′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-乙基)萘基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-氟)萘基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(1′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-氟)萘基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-氯)萘基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(1′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-氯)萘基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-三氟甲基)萘基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(1′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-三氟甲基)萘基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-五氟乙基)萘基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(1′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-五氟乙基)萘基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-甲氧基)萘基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(1′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-甲氧基)萘基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-乙氧基)萘基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(1′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-乙氧基)萘基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-三氟甲氧基)萘基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(1′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-三氟甲氧基)萘基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-五氟乙氧基)萘基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(1′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-五氟乙氧基)萘基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-甲基氨基)萘基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(1′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-甲基氨基)萘基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-二甲基氨基)萘基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(1′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-二甲基氨基)萘基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-甲基硫)萘基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(1′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-甲基硫)萘基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[1′-(2′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-乙基硫)萘基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(1′-，3′-，4′-，5′-，6′-，7′-或8′-乙基硫)萘基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-(2′-呋喃基)-2-一氟乙胺、(R或S)-1-(3′-呋喃基)-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-甲基)呋喃基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-甲基)呋喃基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-乙基)呋喃基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-乙基)呋喃基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-氟)呋喃基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-氟)呋喃基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-氯)呋喃基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-氯)呋喃基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-三氟甲基)呋喃基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-三氟甲基)呋喃基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-五氟乙基)呋喃基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-五氟乙基)呋喃基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-甲氧基)呋喃基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-甲氧基)呋喃基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-乙氧基)呋喃基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-乙氧基)呋喃基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-三氟甲氧基)呋喃基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-三氟甲氧基)呋喃基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-五氟乙氧基)呋喃基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-五氟乙氧基)呋喃基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-甲基氨基)呋喃基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-甲基氨基)呋喃基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-二甲基氨基)呋喃基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-二甲基氨基)呋喃基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-甲基硫)呋喃基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-甲基硫)呋喃基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-乙基硫)呋喃基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-乙基硫)呋喃基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-(2′-呋喃基)-2-二氟乙胺、(R或S)-1-(3′-呋喃基)-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-甲基)呋喃基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-甲基)呋喃基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-乙基)呋喃基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-乙基)呋喃基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-氟)呋喃基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-氟)呋喃基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-氯)呋喃基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-氯)呋喃基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-三氟甲基)呋喃基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-三氟甲基)呋喃基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-五氟乙基)呋喃基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-五氟乙基)呋喃基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-甲氧基)呋喃基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-甲氧基)呋喃基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-乙氧基)呋喃基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-乙氧基)呋喃基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-三氟甲氧基)呋喃基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-三氟甲氧基)呋喃基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-五氟乙氧基)呋喃基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-五氟乙氧基)呋喃基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-甲基氨基)呋喃基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-甲基氨基)呋喃基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-二甲基氨基)呋喃基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-二甲基氨基)呋喃基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-甲基硫)呋喃基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-甲基硫)呋喃基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-乙基硫)呋喃基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-乙基硫)呋喃基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-(2′-吡啶基)-2-一氟乙胺、(R或S)-1-(3′-吡啶基)-2-一氟乙胺、(R或S)-1-(4′-吡啶基)-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-，5′-或6′-甲基)吡啶基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-，5′-或6′-甲基)吡啶基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[4′-(2′-或3′-甲基)吡啶基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-，5′-或6′-乙基)吡啶基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-，5′-或6′-乙基)吡啶基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[4′-(2′-或3′-乙基)吡啶基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-，5′-或6′-氟)吡啶基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-，5′-或6′-氟)吡啶基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[4′-(2′-或3′-氟)吡啶基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-，5′-或6′-氯)吡啶基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-，5′-或6′-氯)吡啶基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[4′-(2′-或3′-氯)吡啶基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-，5′-或6′-三氟甲基)吡啶基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-，5′-或6′-三氟甲基)吡啶基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[4′-(2′-或3′-三氟甲基)吡啶基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-，5′-或6′-五氟乙基)吡啶基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-，5′-或6′-五氟乙基)吡啶基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[4′-(2′-或3′-五氟乙基)吡啶基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-，5′-或6′-甲氧基)吡啶基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-，5′-或6′-甲氧基)吡啶基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[4′-(2′-或3′-甲氧基)吡啶基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-，5′-或6′-乙氧基)吡啶基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-，5′-或6′-乙氧基)吡啶基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[4′-(2′-或3′-乙氧基)吡啶基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-，5′-或6′-三氟甲氧基)吡啶基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-，5′-或6′-三氟甲氧基)吡啶基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[4′-(2′-或3′-三氟甲氧基)吡啶基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-，5′-或6′-五氟乙氧基)吡啶基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-，5′-或6′-五氟乙氧基)吡啶基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[4′-(2′-或3′-五氟乙氧基)吡啶基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-，5′-或6′-甲基氨基)吡啶基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-，5′-或6′-甲基氨基)吡啶基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[4′-(2′-或3′-甲基氨基)吡啶基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-，5′-或6′-二甲基氨基)吡啶基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-，5′-或6′-二甲基氨基)吡啶基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[4′-(2′-或3′-二甲基氨基)吡啶基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-，5′-或6′-甲基硫)吡啶基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-，5′-或6′-甲基硫)吡啶基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[4′-(2′-或3′-甲基硫)吡啶基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-，5′-或6′-乙基硫)吡啶基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-，5′-或6′-乙基硫)吡啶基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[4′-(2′-或3′-乙基硫)吡啶基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-(2′-吡啶基)-2-二氟乙胺、(R或S)-1-(3′-吡啶基)-2-二氟乙胺、(R或S)-1-(4′-吡啶基)-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-，5′-或6′-甲基)吡啶基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-，5′-或6′-甲基)吡啶基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[4′-(2′-或3′-甲基)吡啶基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-，5′-或6′-乙基)吡啶基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-，5′-或6′-乙基)吡啶基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[4′-(2′-或3′-乙基)吡啶基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-，5′-或6′-氟)吡啶基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-，5′-或6′-氟)吡啶基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[4′-(2′-或3′-氟)吡啶基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-，5′-或6′-氯)吡啶基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-，5′-或6′-氯)吡啶基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[4′-(2′-或3′-氯)吡啶基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-，5′-或6′-三氟甲基)吡啶基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-，5′-或6′-三氟甲基)吡啶基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[4′-(2′-或3′-三氟甲基)吡啶基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-，5′-或6′-五氟乙基)吡啶基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-，5′-或6′-五氟乙基)吡啶基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[4′-(2′-或3′-五氟乙基)吡啶基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-，5′-或6′-甲氧基)吡啶基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-，5′-或6′-甲氧基)吡啶基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[4′-(2′-或3′-甲氧基)吡啶基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-，5′-或6′-乙氧基)吡啶基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-，5′-或6′-乙氧基)吡啶基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[4′-(2′-或3′-乙氧基)吡啶基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-，5′-或6′-三氟甲氧基)吡啶基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-，5′-或6′-三氟甲氧基)吡啶基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[4′-(2′-或3′-三氟甲氧基)吡啶基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-，5′-或6′-五氟乙氧基)吡啶基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-，5′-或6′-五氟乙氧基)吡啶基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[4′-(2′-或3′-五氟乙氧基)吡啶基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-，5′-或6′-甲基氨基)吡啶基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-，5′-或6′-甲基氨基)吡啶基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[4′-(2′-或3′-甲基氨基)吡啶基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-，5′-或6′-二甲基氨基)吡啶基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-，5′-或6′-二甲基氨基)吡啶基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[4′-(2′-或3′-二甲基氨基)吡啶基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-，5′-或6′-甲基硫)吡啶基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-，5′-或6′-甲基硫)吡啶基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[4′-(2′-或3′-甲基硫)吡啶基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-，5′-或6′-乙基硫)吡啶基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-，5′-或6′-乙基硫)吡啶基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[4′-(2′-或3′-乙基硫)吡啶基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-(2′-噻吩基)-2-一氟乙胺、(R或S)-1-(3′-噻吩基)-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-甲基)噻吩基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-甲基)噻吩基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-乙基)噻吩基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-乙基)噻吩基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-氟)噻吩基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-氟)噻吩基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-氯)噻吩基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-氯)噻吩基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-三氟甲基)噻吩基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2-′，4′-或5′-三氟甲基)噻吩基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-五氟乙基)噻吩基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-五氟乙基)噻吩基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-甲氧基)噻吩基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-甲氧基)噻吩基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-乙氧基)噻吩基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-乙氧基)噻吩基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-三氟甲氧基)噻吩基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-三氟甲氧基)噻吩基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-五氟乙氧基)噻吩基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-五氟乙氧基)噻吩基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-甲基氨基)噻吩基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-甲基氨基)噻吩基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-二甲基氨基)噻吩基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-二甲基氨基)噻吩基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-甲基硫)噻吩基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-甲基硫)噻吩基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-乙基硫)噻吩基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-乙基硫)噻吩基]-2-一氟乙胺、(R或S)-1-(2′-噻吩基)-2-二氟乙胺、(R或S)-1-(3′-噻吩基)-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-甲基)噻吩基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-甲基)噻吩基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-乙基)噻吩基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-乙基)噻吩基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-氟)噻吩基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′，4′-或5′-氟)噻吩基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-氯)噻吩基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-氯)噻吩基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-三氟甲基)噻吩基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-三氟甲基)噻吩基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-五氟乙基)噻吩基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-五氟乙基)噻吩基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-甲氧基)噻吩基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-甲氧基)噻吩基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-乙氧基)噻吩基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-乙氧基)噻吩基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-三氟甲氧基)噻吩基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-三氟甲氧基)噻吩基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-五氟乙氧基)噻吩基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-五氟乙氧基)噻吩基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-甲基氨基)噻吩基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-甲基氨基)噻吩基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-二甲基氨基)噻吩基-]2-二氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-二甲基氨基)噻吩基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-甲基硫)噻吩基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-甲基硫)噻吩基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[2′-(3′-，4′-或5′-乙基硫)噻吩基]-2-二氟乙胺、(R或S)-1-[3′-(2′-，4′-或5′-乙基硫)噻吩基]-2-二氟乙胺等。
下面通过实施例具体地说明本发明的实施方案，但本发明又不受这些实施例的限定。
脱水缩合-1(一氟体)往甲苯39ml中添加一氟甲基苯基酮5.35g(38.73mmol、1.00eq)、(S)-1-苯基乙胺5.16g(42.58mmol、1.10eq)与氯化锌0.16g(1.17mmol、0.03eq)，加热回流下搅拌20小时，用迪安·斯达克(Dean-Stark)管除去副产物水。反应的转化率用气相色谱确定为99％以上。反应终止液用1N-氢氧化钠水溶液30ml洗涤1次，再用饱和氯化铵水溶液40ml洗6次，把回收的有机层用无水硫酸钠干燥，减压下进行浓缩，进行真空干燥，得到以下式表示的光学活性亚胺的粗产物8.91g。
化22
粗产物的有有物回收率为95％。粗产物的气相色谱纯度为85.9％。从粗产物的1H-NMR光谱与19F-NMR光谱可知，光学活性亚胺的双键立体化学为E体与Z体的混合物，其组成比为E体∶Z体＝3∶1。1H-NMR与19F-NMR谱如下所示。
1H-NMR(标准物质TMS，重溶剂CDCl3)、δppmE体/1.43(d，6.4Hz，3H)，4.56(q，6.4Hz，1H)，5.12(d，47.2Hz，2H)，7.00-7.60(Ar-H，10H)，Z体/1.58(d，6.6Hz，3H)，5.01(q，6.6Hz，1H)，5.31(dd，12.3Hz，46.1Hz，1H)，5.43(dd，12.3Hz，46.1Hz，1H)，7.00-7.60(Ar-H，10H)，19F-NMR(基准物质C6F6，重溶剂CDCl3)、δppmE体/206.98(t，47.2Hz，1F)，Z体/208.31(t，46.1Hz，1F)。
不对称还原及盐精制-1(一氟体)在甲醇37ml中加入实施例1制造的光学活性亚胺粗产物8.91g(36.92mmol，1.00eq)，于-20℃，花30分钟缓慢添加硼氢化钠1.40g(37.01mmol、1.00eq)，于室温搅拌12小时。反应的转化率用气相色谱确定为99％以上。往反应终止液中添加1N-盐酸水溶液10ml，分解残留的过剩的硼氢化钠，添加1N-氢氧化钠水溶液30ml，调至碱性，用甲苯50ml萃取2次，把回收的有机层用饱和食盐水30ml洗涤1次，用无水硫酸钠干燥，在减压下进行浓缩，进行真空干燥，得到以下式化23
表示的光学活性仲胺的非对映体混合物的粗产物8.10g。粗产物的有机物回收率为90％。通过气相色谱得到的粗产物非对映体混合物的过剩率为20.7％d.e.(S-S体＞R-S体)。在异丙醇50ml与正庚烷120ml的混合溶液中，添加光学活性仲胺的非对映体混合物的粗产物8.10g(33.29mmol，1.00eq)与对甲苯磺酸一水合物6.33g(33.28mmol、1.00eq)，加热溶解，边搅拌边花一夜时间降温至室温。过滤析出的结晶，真空干燥，得到以下式化24
表示的光学活性仲胺的对甲苯磺酸盐(第1次重结晶制品)5.72g。把第1次重结晶制品用下述方法同样衍生为游离碱，用气相色谱测定的非对映体混合物过剩率为83.2％d.e.(S-S体＞R-S体)。通过再把第1次重结晶制品5.72g从异丙醇70ml与正庚烷50ml的混合溶液中同样进行重结晶精制，得到上述光学活性仲胺的对甲苯磺酸盐(第2次重结晶制品)4.90g。第2次重结晶制品42mg用1N-氢氧化钠水溶液1ml进行中和，用乙酸乙酯2ml萃取1次，用无水硫酸钠干燥回收的有机层，在减压下浓缩，真空干燥，得到游离碱。本游离碱用气相色谱测定的非对映体过剩率为98.3％d.e.(S-S体＞R-S体)。不对称还原及盐精制的总收率为32％。光学活性仲胺的对甲苯磺酸盐(S-S体)的1H-NMR谱如下所示。
1H-NMR(标准物质TMS，重溶剂(CD3)2SO)、δppm1.58(d，6.4Hz，3H)，2.28(s，3H)，4.22(q，6.4Hz，1H)，4.59(dt，17.5Hz，5.5Hz，1H)，4.83(ddd，5.5Hz，10.5Hz，46.1Hz，1H)，4.87(ddd，5.5Hz，10.5Hz，46.1Hz，1H)，7.11(Ar-H，2H)，7.37-7.54(Ar-H，12H)，9.54(br，1H)，9.77(br，1H)。
另外，下式表示的光学活性仲胺(S-S体、游离碱)的1H-NMR谱与19F-NMR谱如下所示。
化25
1H-NMR(标准物质TMS，重溶剂CDCl3)、δppm1.37(d，6.7Hz，3H)，1.82(br，1H)，3.81(q，6.7Hz，1H)，4.04(ddd，4.4Hz，6.8Hz，16.5Hz，1H)，4.47(ddd，6.8Hz，9.0Hz，47.5Hz，1H)，4.53(ddd，4.4Hz，9.0Hz，47.5Hz，1H)，7.10-7.40(Ar-H，10H)，19F-NMR(标准物质C6F6，重溶剂CDCl3)、δppm206.59(dt，16.5Hz，47.5Hz，1F)。
氢解-1(一氟体)往甲醇2ml中添加实施例2中制造的光学活性仲胺的对甲苯磺酸盐(第2次重结晶制品)415.5mg(1.00mmol、1.00eq)和5wt％Pd/C(50wt％wet)8.3mg(Pd 0.21mg、0.0019mmol、0.0019eq)，把氢气压力设定为0.5MPa，于60℃搅拌12小时。反应的转化率用1H-NMR确定为85.1％。另外，氢解的位置选择性用1H-NMR确定为94∶6。反应终止液用薄膜过滤器进行过滤，在减压下浓缩滤液，往残渣中添加1N-氢氧化钠水溶液5ml，调至碱性后用甲苯20ml萃取1次，把回收的有机层用饱和食盐水7ml洗涤1次，用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩，真空干燥，得到以下式化26

表示的光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺类粗产物75.4mg。粗产物的有机物回收率为54％。粗产物用气相色谱分析为不稳定。得到光学纯度几乎未降低的用上式表示的光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺类。1H-NMR谱与19F-NMR谱如下所示。
1H-NMR(标准物质TMS，重溶剂CDCl3)、δppm1.74(br，2H)，4.21-4.57(3H的复杂的峰图案)，7.15-7.50(Ar-H，5H)，19F-NMR(标准物质C6F6，重溶剂CDCl3)、δppm208.36(dt，14.1Hz，47.3Hz，1F)。
脱水缩合-2(二氟体)往甲苯30ml中添加二氟甲基苯基酮4.68g(29.98mmol、1.00eq)、(S)-1-苯基乙胺4.00g(33.01mmol、1.10eq)和氯化锌0.12g(0.88mmol、0.03eq)，加热回流下搅拌44小时，副产的水用迪安·斯达克管除去。反应的转化率用气相色谱确定为99％以上。反应终止液用5wt％氢氧化钠水溶液10ml洗涤1次，再用饱和氯化铵水溶液20ml洗涤3次，把回收的有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，真空干燥，得到以下式化27
表示的光学活性亚胺的粗产物7.66g。粗产物的有机物回收率为99％。粗产物的气相色谱纯度为99.2％。从粗产物的1H-NMR谱与19F-NMR谱确定光学活性亚胺的双键立体化学为＞20∶1的组成比的E体。1H-NMR谱与19F-NMR谱如下所示。
1H-NMR(标准物质TMS，重溶剂CDCl3)、δppmE体/1.42(d，6.6Hz，3H)，4.58(q，6.6Hz，1H)，6.21(t，55.3Hz，1H)，7.10-7.55(Ar-H，10H)，19F-NMR(标准物质C6F6，重溶剂CDCl3)、δppmE体/43.94(dd，9.4Hz，55.3Hz，2F)。
不对称还原及盐精制-2(二氟体)往甲醇30ml中添加实施例4中制造的光学活性亚胺的粗产物7.66g(29.54mmol，1.00eq)，在冰冷却下，花30分钟缓慢添加硼氢化钠1.13g(29.87mmol、1.01eq)，于室温下搅拌3天。反应的转化率用气相色谱确定为99％以上。往反应终止液中添加10wt％盐酸水溶液30ml，分解残留的过剩的硼氢化钠，添加饱和碳酸氢钠水溶液30ml，调至碱性后，用甲苯50ml萃取3次，把回收的有机层用饱和食盐水50ml洗涤1次，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，真空干燥，得到以下式化28
表示的光学活性二胺的非对映体混合物的粗产物5.68g。粗产物的有机物回收率为74％。粗产物的气相色谱纯度为81.8％。从粗产物的气相色谱得到的非对映体的过剩率为58.0％d.e.(S-S体＞R-S体)。
在异丙醇3ml与正庚烷3ml的混合溶液中，添加光学活性仲胺的非对映体混合物的粗产物1072.0mg(气相色谱纯度为81.8％，3.36mmol，1.00eq)与邻苯二甲酸557.9mg(3.36mmol、1.00eq)，加热溶解，边搅拌边花16小时降温至室温。过滤析出的结晶，真空干燥，得到以下式化29
表示的光学活性仲胺的邻苯二甲酸盐(第1次重结晶制品)879.0mg。盐精制的回收率为61％。光学活性仲胺的邻苯二甲酸盐(S-S体)的1H-NMR谱如下所示。1H-NMR(标准物质TMS，重溶剂(CD3)2SO)、δppm1.27(d，6.5Hz，3H)，3.33(br，3H)，3.79(q，6.5Hz，1H)，3.91(dt，4.5Hz，12.3Hz，1H)，6.15(dt，4.5Hz，56.0Hz，1H)，7.15-7.40(Ar-H，10H)，7.52-7.74(Ar-H，4H)。
往1N-氢氧化钠水溶液2.5ml(2.50mmol、2.50eq)中添加第1次重结晶制品427.4mg(1.00mmol、1.00eq)，于室温下边搅拌30分钟边中和，用甲苯10ml萃取2次，回收的有机层用水10ml洗涤1次，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，真空干燥，得到下式化30
表示的光学活性仲胺(S-S体，游离碱)的精制品225.7mg。回收率为86％。本游离碱的用气相色谱测定的非对映体过剩率为99.0％d.e.(S-S体＞R-S体)。光学活性仲胺(S-S体，游离碱)的1H-NMR谱如下所示。1H-NMR(基准物质TMS，重溶剂CDCl3)、δppm1.36(d，6.5Hz，3H)，1.80(br，1H)，3.88(q，6.5Hz，1H)，3.94(dt，4.4Hz，12.1Hz，1H)，5.88(dt，4.4Hz，56.5Hz，1H)，7.10-7.45(Ar-H，10H)。
氢解-2(二氟体)往甲醇2ml中添加实施例5中制造的光学活性仲胺(S-S体、游离碱)225.7mg(0.86mmol、1.00eq)和5wt％Pd/C(50wt％wet)8.6mg(Pd为0.22mg、0.0020mmol、0.0023eq)，把氢气压力设定在0.5MPa，于60℃搅拌24小时。反应的转化率用气相色谱确定为99％以上。另外，氢解的位置选择性用气相色谱确定为99∶1。反应终止液用薄膜过滤器进行过滤，在减压下浓缩滤液，真空干燥，得到下式化31
表示的光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺类粗产物132.5mg。粗产物的有机物回收率为84％。给出光学纯度几乎未下降、用上式表示的光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺类。1H-NMR谱与19F-NMR谱如下所示。1H-NMR(标准物质TMS，重溶剂CDCl3)、δppm1.71(br，2H)，4.15(ddd，4.5Hz，9.6Hz，12.9Hz，1H)，5.74(dt，4.5Hz，56.5Hz，1H)，7.25-7.45(Ar-H，5H)，19F-NMR(标准物质C6F6，重溶剂CDCl3)、δppm34.52(ddd，12.9Hz，56.5Hz，277.6Hz，1F)，37.68(ddd，9.6Hz，56.5Hz，277.6Hz，1F)。
权利要求
1.一种制造以通式[2]表示的光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺类或其盐的方法，其是以通式[1]表示的光学活性仲胺或其盐，在VIII族过渡金属催化剂存在下进行氢解，生成以通式[2]表示的光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺类或其盐化32
[式中、Ar表示芳基，n为1或2的整数，*表示不对称碳原子]化33
[式中、Ar表示芳基，n为1或2的整数，*表示不对称碳原子]。
2.一种制造以通式[4]表示的光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺类或其盐的方法，其是以通式[3]表示的光学活性仲胺或其盐，在钯催化剂存在下进行氢解，生成以通式[4]表示的光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺类或其盐化34
[式中、Ar表示芳基，*表示不对称碳原子]化35
[式中、Ar表示芳基，*表示不对称碳原子]。
3.一种制造以通式[6]表示的光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺类或其盐的方法，其是以通式[5]表示的光学活性仲胺或其盐，在钯催化剂存在下进行氢解，生成以通式[6]表示的光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺类或其盐化36
[式中、Ar表示芳基，*表示不对称碳原子]化37
[式中、Ar表示芳基，*表示不对称碳原子]。
4.按照权利要求1中所述的制造方法，其中，用通式[1]表示的光学活性仲胺是通过用通式[7]表示的氟取代甲基芳基酮，在酸催化剂存在下，与用式[8]表示的光学活性1-苯基乙胺进行脱水缩合后，转变成用通式[9]表示的光学活性亚胺；把该光学活性亚胺通过不对称还原，转变成用通式[10]表示的光学活性仲胺的非对映体的混合物；将该光学活性亚胺的非对映体的混合物衍生为盐，进行重结晶精制的方法，制得的光学活性仲胺。化38
[式中，Ar表示芳基，n为1或2的整数]化39
[式中，*表示不对称碳原子]化40
[式中，Ar表示芳基，n为1或2的整数，*表示不对称碳原子，波浪线表示E体或Z体]化41
[式中，Ar表示芳基，n为1或2的整数，*表示不对称碳原子，波浪线表示非对映体的混合物]。
5.按照权利要求2所述的制造方法，其中，用通式[3]表示的光学活性仲胺是通过用通式[11]表示的氟取代甲基芳基酮，在酸催化剂存在下，与用式[8]表示的光学活性1-苯基乙胺进行脱水缩合后，转变成用通式[12]表示的光学活性亚胺；把该光学活性亚胺，采用氢化物还原剂，通过不对称还原，转变成用通式[13]表示的光学活性仲胺的非对映体的混合物；将该光学活性仲胺的非对映体的混合物衍生为盐，进行重结晶精制的方法，制得的光学活性仲胺。化42
[式中，Ar表示芳基]化43
[式中，*表示不对称碳原子]化44
[式中，Ar表示芳基，*表示不对称碳原子，波浪线表示E体或Z体]化45
[式中，Ar表示芳基，*表示不对称碳原子，波浪线表示非对映体的混合物]
6.按照权利要求3中所述的制造方法，其中，用通式[5]表示的光学活性仲胺是通过用通式[14]表示的氟取代甲基芳基酮与用式[8]表示的光学活性1-苯基乙胺，在酸催化剂存在下，进行脱水缩合后，转变成用通式[15]表示的光学活性亚胺；把该光学活性亚胺，采用氢化物还原剂，通过不对称还原，转变成用通式[16]表示的光学活性仲胺的非对映体的混合物；将该光学活性仲胺的非对映体的混合物衍生为盐，进行重结晶精制的方法，制得的光学活性仲胺。化46
[式中，Ar表示芳基]化47
[式中，*表示不对称碳原子]化48
[式中，Ar表示芳基，*表示不对称碳原子，波浪线表示E体或Z体]化49
[式中，Ar表示芳基，*表示不对称碳原子，波浪线表示非对映体的混合物]
7.一种光学活性亚胺，其用通式[9]表示化50
[式中，Ar表示芳基，n为1或2的整数，*表示不对称碳原子，波浪线表示E体或Z体]。
8.一种光学活性仲胺或其盐，其用通式[1]表示化51
[式中，Ar表示芳基，n为1或2的整数，*表示不对称碳原子]。
9.一种光学活性亚胺，其用通式[12]表示化52
[式中，Ar表示芳基，*表示不对称碳原子，波浪线表示E体或Z体]。
10.一种光学活性仲胺或其盐，其用通式[3]表示化53
[式中，Ar表示芳基，*表示不对称碳原子]。
11.一种光学活性亚胺，其用通式[15]表示化54
[式中，Ar表示芳基，*表示不对称碳原子，波浪线表示E体或Z体]。
12.一种光学活性仲胺或其盐，其用通式[5]表示化55
[式中，Ar表示芳基，*表示不对称碳原子]。
13.一种光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺类或其盐，其用通式[2]表示化56
[式中，Ar表示芳基，n为1或2的整数，*表示不对称碳原子]。
14.一种光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺类或其盐，其用通式[4]表示化57
[式中，Ar表示芳基，*表示不对称碳原子]。15.一种光学活性1-芳基-2-氟取代乙胺类或其盐，其用通式[6]表示化58
[式中，Ar表示芳基，*表示不对称碳原子]。
全文摘要
本发明涉及用通式[1]表示的光学活性仲胺或其盐，在VIII族过渡金属催化剂存在下，通过氢解而制成以通式[2]表示的光学活性1－芳基－2－氟取代乙胺类或其盐的方法。[式[1]中，Ar表示芳基，n表示1或2的整数，*表示不对称碳原子式[2]中，Ar表示芳基，n表示1或2的整数，*表示不对称碳原子]。
文档编号C07C209/52GK1930115SQ200580007210
公开日2007年3月14日 申请日期2005年2月21日 优先权日2004年3月5日
发明者石井章央, 金井正富, 栗山克, 安本学, 伊野宫宪人, 大塚隆史, 须藤胜秀, 植田浩司 申请人:中央硝子株式会社