光学活性氟化合物的制造方法

专利名称：光学活性氟化合物的制造方法
技术领域：
本发明涉及光学活性氟化合物的制造方法，详细地讲，涉及向光学活性二醇类导入保护基选择性地制造单氟化合物的方法及由该单氟化合物制得的光学活性氟醇的制造方法。光学活性氟化合物，例如，光学活性氟醇(即，氟醇)是除了作为药物、农药等、还作为功能化学品的原料使用的化合物。
背景技术：
已知可以通过使HF、HF/吡啶，KHF2等与环氧化物作用容易地合成氟醇(非专利文献1、2)。然而，要想得到氟原子与不对称碳原子结合的光学活性氟醇的场合，采用上述方法难选择性地合成特定的光学异构体，而成为异构体混合物。要从异构体混合物中分离所需要的光学异构体则需要光学分离等繁杂的精制操作，难最终高收率地得到光学纯度高的制品。
作为在有机化合物的特定部位导入氟原子的方法，已知利用氟化剂的方法。作为氟化剂形式上大致分成产生氟阳离子的亲电子性氟化剂与产生氟阴离子的亲核性氟化剂两种。这些之中，作为亲核性氟化剂，熟知HF等各种各样的化合物，其中已知使二乙氨基三氟化硫(DAST)、2，2-二氟-1，3-二甲基咪唑啉(DFI)等与醇反应的场合，可在缓和条件下使用氟原子亲核取代氧原子(非专利文献3、4、5)。
这里，虽然可以考虑以光学活性二醇类为原料，通过使这些氟化剂作用合成光学活性氟醇的方法，但由于难使二醇的仅一个羟基选择性地氟化，容易生成羟基全部氟化的二氟化物等目的物以外的氟化物，故不能称为适用的方法。(非专利文献6，专利文献1)。
因此，为了得到光学活性氟醇，必须在选择性地将二醇类进行氟化的场合，只促进一个羟基的反应。然而，目前的现状是难导入选择性的保护基的场合居多。因此，以前并不知道对二醇类的羟基导入保护基和选择性只将一个羟基进行氟化的技术，在光学上高纯度且高收率地得到光学活性氟醇极为困难。
非专利文献1Tetrahedron Letters，vol.31，No.49，1990，pp7209-7212非专利文献2Journal of Fluorine Chemistry，vol.16，1980，pp540-541非专利文献3Journal of Organic Chemistry，vol.40，No.5，1975，pp574-578非专利文献4フアイソケシカル(精细化学品)，vol.31，No.10(2002)pp5-12非专利文献5化学と工业，第55卷，第3号(2002)pp259-262非专利文献6Journal of the Chemical Society PerkinTransactions 2，4，1995，pp 861-866.
专利文献1特开平11-181022号公报发明内容本发明的目的在于提供光学上高纯度且以高收率、并且简便地制造可由光学活性二醇类，选择性地制造光学活性氟醇的光学活性氟化合物的方法。
本发明者们为了解决上述课题反复潜心研究的结果，发现以光学活性二醇类为原料，使用特定的氟胺，通过热、或在微波和/或微波附近的电磁波的照射下反应，高选择性地生成所需要的光学活性氟化合物，达到上述目的，从而完成了本发明。
根据本发明的方法，通过氟胺与光学活性二醇类按SN2机理进行反应，可以得到选择性地只使原料光学活性二醇类的一个羟基进行氟取代，并且立体配置倒置的结构的光学活性氟化合物。光学活性二醇类的另一个羟基由于通过与氟胺的反应形成酯键，故适用于导入保护基的目的。此外根据需要还可以通过对得到的光学活性氟化合物实施水解或酯交换等公知的方法，容易地得到光学活性氟醇。
即，本发明提供以下的光学活性氟化合物及光学活性氟醇的制造方法。
1.使通式(1)表示的氟胺与通式(2)表示的光学活性二醇反应为特征的通式(3)表示的光学活性氟化合物的制造方法。
[化2] [化3] (式中，通式(1)中的R0、R1及R2是氢原子，或有时有取代基的烷基或芳基，可以彼此相同也可以不同。另外，R0、R1、R2的二个以上可以结合形成环。通式(2)及(3)中的R3、R4、R5及R6是氢原子，或有时有取代基的烷基或芳基，R3与R4及R5与R6彼此不同，R3与R4所结合的碳原子及R5与R6所结合的碳原子均为不对称碳。n是0～3的整数。)2.上述1所述的光学活性氟化合物的制造方法，其中通式(1)表示的氟胺的R0是3-甲基苯基或2-甲氧基苯基，R1及R2是乙基。
3.上述1或2所述的光学活性氟化合物的制造方法，其特征是在热、或微波和/或微波附近的电磁波的照射下进行反应。
4.将上述1～3的任何一项所述的方法制造的光学活性氟化合物水解为特征的通式(4)表示的光学活性氟醇的制造方法。
(式中，通式(4)中的R0、R3、R4、R5及R6是氢原子，或有时有取代基的烷基或芳基，R3与R4及R5与R6彼此不同，R3及R4所结合的碳原子及R5与R6所结合的碳原子均为不对称碳、n是0～3的整数。)具体实施方式
本发明，通过使通式(1)表示的氟胺与通式(2)表示的光学活性二醇类反应，得到通式(3)表示的光学活性氟化合物，将得到的光学活性氟化合物水解得到通式(4)的光学活性氟醇。
本发明通式(1)～(4)中的R0、R1、R2、R3、R4、R5及R6是氢原子，或有时有取代基的烷基或芳基。作为该烷基可举出甲基、乙基、丙基、丁基等。作为芳基的取代基可举出烷基或烷氧基，作为芳基可举出苯基，甲基苯基，甲氧基苯基等。
用作本发明的光学活性氟化合物原料的光学活性二醇类用通式(2)表示。
通式(2)中，R3与R4及R5与R6彼此不同，R3与R4所结合的碳及R5与R6所结合的碳为不对称碳。
作为通式(2)表示的光学活性二醇类的具体例，可举出(2R，3R)-丁-2，3-二醇、(2S，3S)-丁-2，3-二醇、(2R，4R)-戊-2，4-二醇、(2S，4S)-戊-2，4-二醇、(1R，2R)-二苯基-乙-1，2-二醇、(1S，2S)-二苯基乙-1，2-二醇。另外，也可以使用糖类的羟基带有保护基形成二醇结构的化合物，例如，1，2；5，6-O-二亚环己基-D-甘露糖醇等。
作为通式(1)表示的氟胺，可举出N，N-二甲基-α，α-二氟甲胺、N，N-二乙基-α，α-二氟甲胺、N，N-二(正丙基)-α，α-二氟甲胺、N，N-二(异丙基)-α，α-二氟甲胺、N，N-二(正丁基)-α，α-二氟甲胺、N，N-二甲基-α，α-二氟乙胺、N，N-二甲基-α，α-二氟丙胺、N，N-二甲基五氟乙胺、N，N-二甲基氰基-α，α-二氟乙胺、N，N-二甲基-α，α-二氟-α-环丙胺、N，N-二乙基-α，α-二氟(3-甲基)苄胺、及N，N-二乙基-α，α-二氟(2-甲氧基)苄胺等。这些的化合物，例如可以采用特开2003-64034号公报所述的方法合成。
通式(1)表示的氟胺与通式(2)表示的光学活性二醇类的反应，可采用间歇式、半间歇式、或连续方式实施，可在通常的热反应，或微波和/或微波附近的电磁波的照射下进行反应。通常优选在200℃以下反应温度实施，特优选室温～150℃的温度范围。另外，照射频率0.3～300GHz范围的微波，或1GHz以下或30～300GHz的微波附近的电磁波可进行反应。该电磁波可连续地或间歇地边控制温度边进行照射等。
氟胺的使用量，相对于作为对象基质(光学活性二醇类)的羟基1摩尔优选使用1摩尔以上，但也可以过量地，或化学理论上不足的反应。
反应时间，热反应时优选10分钟～360分钟的范围。在微波和/或微波附近的电磁波照射下进行反应的场合，优选0.1分钟～180分钟的范围，但还可以进一步长时间照射。
对进行该氟化反应不需要使用溶剂，但为了充分进行搅拌或为了防止温度上升也可以使用溶剂。优选的溶剂，对基质、氟胺或生成物是惰性的脂肪族烃、芳香族烃、卤代烃、芳香族卤代烃、腈类、醚类等，可适宜地从其中选用，或根据需要将这些溶剂组合使用。
采用上述方法制得的光学活性氟化合物，含有如通式(3)表示的酯键。因此通过将该光学活性氟化合物进行水解反应容易地得到前述通式(4)表示的光学活性氟醇。作为对通式(3)表示的光学活性氟化合物进行水解反应的方法，可采用公知的方法，例如酯交换反应或使用酸，碱或生体催化剂等进行反应。
实施例以下，通过实施例更详细地说明本发明。但本发明不限定于这些例子。
此外，把在实施例前进行的、通式(1)表示的氟胺的制造例作为参考例表示。
参考例1(N，N-二乙基-α，α-二氟-(3-甲基)苄胺的合成a)N，N-二乙基-α-氯间甲苯酰脒氯化物(chloro metatoluylamidium chloride)的合成。
在氮气环境气氛下，向三口烧瓶(300mL)中加入含草酰氯25g(0.197mol)的四氯化碳溶液125g。冰冷却烧瓶，边搅拌边用20分钟滴加N，N-二甲基甲苯酰胺45g(0.236mol)。滴加结束后，在相同温度下保持10分钟，使内容物温度为50℃后，进行1小时反应。观察反应时产生气体，然后析出白色的固体。过滤分离所得的析出物，使用四氯化碳、正己烷洗涤后干燥，得到N，N-二乙基-α-氯间甲苯酰脒氯化物47.5g(收率98％)。
b)N，N-二乙基-α，α-二氟-(3-甲基)苄胺的合成向三口烧瓶(500mL)中加入预先合成的N，N-二乙基-α-氯间甲苯酰脒氯化物25g(0.1mol)和喷雾干燥的氟化钾23.5g(0.4mol森田化学品)，乙腈250g，在氮气环境气氛下采用乙腈的回流温度进行18小时反应。反应结束后，冷却到室温进行过滤。使用旋转蒸发器浓缩该滤液后通过蒸馏得到N，N-二乙基-α，α-二氟-(3-甲基)苄胺(“称氟化剂A”)13g(收率60％)。
参考例2(N，N-二乙基-α，α-二氟-(2-甲氧基)苄胺的合成)a)2-甲氧基-N，N-二乙基苯酰胺的合成向200ml的四口烧瓶中加入二乙胺25.8g(0.352mol)的甲苯溶液(甲苯30.8g)，在冰冷下慢慢滴加2-甲氧基苯甲酰氯20g(0.117mol)的甲苯溶液(甲苯10.0g)使之不引起剧烈的放热。加入全部溶液后，用水抽提、除去胺的盐酸盐。使用MgSO4干燥得到的甲苯层，通过溶剂蒸馏得到2-甲氧基-N，N-二乙基苯酰胺22.8g(收率94％)。
b)N，N-二乙基-α-氯-(2-甲氧基)苯基脒氯化物的合成用氮气取代200mL的四口烧瓶，加入草酰氯的45％四氯化碳溶液(草酰氯24.5g，0.193mol)，在室温、氮气环境气氛下，滴加预先合成的2-甲氧基-N，N-二乙基苯酰胺20.1g(0.0965mol)(内温上升5℃)。滴加结束后在53℃加热搅拌5小时，反应液分离2层，反应停止后馏去溶剂，得到粘性液体。若在球形箱中放置则析出茶色固体(产量26.6g)。使用己烷与四氯化碳洗涤后干燥，得到N，N-二乙基-α-氯-(2-甲氧基)苯基脒氯化物21.4g(收率80％)。
c)N，N-二乙基-α，α-二氟-(2-甲氧基)苄胺的合成在球形箱中，向100mL的三口烧瓶中加入预先合成的N，N-二乙基-α-氯-(2-甲氧基)苯基脒氯化物5.0g(0.018mol)，乙腈50g，喷雾干燥的氟化钾4.4g(0.076mol森田化学品)，在氮气环境气氛，80℃下反应20小时。反应结束后，恢复到室温，在球形箱中进行过滤，洗涤。使用旋转蒸发器浓缩得到的溶液后，通过蒸馏得到N，N-二乙基-α，α-二氟(2-甲氧基)苄胺(称“氟化剂B”)3.51g(收率67％)。
对以上参考例得到的氟胺的热稳定性使用差示扫描热量计(DSC)及失控反应测定试验(ARC)进行评价。
把氟化剂A及氟化剂B的测定结果与二乙氨基三氟化硫(DAST)及2，2-二氟-1，3-二甲基咪唑烷(DFI)的文献值(非专利文献4，5)一起示于第1表。
表1

由表1看出，参考例得到的氟胺(氟化剂A，B)与以往的氟化剂相比，DSC测定的放热量低，ARC测定的放热开始温度高等，格外地热稳定。
实施例1[(2S，4S)-戊-2，4-二醇的氟化]向特氟隆(注册商标)PFA容器中加入(2S，4S)-戊-2，4-二醇(1mmol)、二烷(1mL)，氟化剂A(1mmol)，充分混合后，放入微波照射器(シヤ一プ制，2.45GHz，500W)中照射微波10分钟，冷却后再加氟化剂A(1mmol)，再照射微波10分钟。冷却到室温后，把反应混合物放于饱和碳酸氢钠水溶液中，用醚进行抽提(40mL，3次)。使用硫酸镁干燥后，浓缩，使用硅胶柱色谱进行分离精制。得到作为目的物的(2S，4R)-2-(3-甲基苯甲酰氧)-4-氟戊烷)，收率78％，光学纯度100％，比较例1[(2S，4S)-戊-2，4-二醇的氟化]加入2，2-二氟-1，3-二甲基咪唑烷(DFI1mmol)代替实施例1中氟化剂A，放入微波照射器(シヤ一プ制，2.45GHz，500W)中开始微波的照射，结果引起失控反应，由于反应液飞散到容器外不能完成反应。
实施例2[(2R，4R)-戊-2，4-二醇的氟化]向特氟隆(注册商标)PFA容器中加入(2R，4R)-戊-2，4-二醇(1mmol)、二乙二醇二甲醚(ジグライム)(1mL)，氟化剂A(2mmol)，在100℃反应1小时。冷却到室温后，将反应混合物置于饱和碳酸氢钠水溶液中，用醚进行抽提(40mL，3次)，使用硫酸镁干燥后，浓缩，使用硅胶柱色谱进行分离精制。得到作为目的物的(2R，4S)-2-(3-甲基苯甲酰氧)-4-氟戊烷，收率65％，光学纯度100％。
比较例2[(2R，4R)-戊-2，4-二醇的氟化]把(2R，4R)-戊-2，4-二醇(1mmol)、二氯甲烷(1mL)加到特氟隆(注册商标)PFA容器中后进行冰冷，在氮气环境气氛下边搅拌，边滴加作为氟化剂的N，N-二乙氨基三氟化硫(DAST1mmol)。滴加结束后进行15分钟反应。把反应混合物置于饱和碳酸氢钠水溶液中，使用乙醚进行抽提(40mL，3次)。使用硫酸镁干燥后，浓缩，用硅胶柱色谱进行分离精制。未生成作为目的物的光学活性氟醇(フルオロヒドリン)，而得到2，4-二氟戊烷的外消旋化合物，收率34％。
实施例3[(1R，2R)-1，2-二苯基乙-1，2-二醇的氟化]向特氟隆(注册商标)PFA容器中加入(1R，2R)-1，2-二苯基乙-1，2-二醇(1mmol)，氟化剂A(2mmol)，在140℃反应1小时。冷却到室温后，把反应混合物置于饱和碳酸氢钠水溶液中，使用乙醚进行抽提(40mL，3次)。使用硫酸镁干燥后。浓缩，使用硅胶柱色谱进行分离精制。得到作为目的物的(1R，2S)-1，2-二苯基-1-(3-甲基苯甲酰氧)-2-氟乙烷、收率83％，光学纯度100％。
实施例4[(1S，2S)-1，2-二苯基乙-1，2-二醇的醚化]向特氟隆(注册商标)PFA容器中加入(1S，2S)-1，2-二苯基乙-1，2-二醇(1mmol)，氟化剂B(2mmol)，在140℃，反应1小时。冷却到室温后，把反应混合物置于饱和碳酸氢钠水溶液中，使用乙醚进行抽提(40mL，3次)。使用硫酸镁干燥后，浓缩，用硅胶柱色谱进行分离精制。得到作为目的物的(1S，2R)-1，2-二苯基-1-(2-甲氧基苯甲酰氧)-2-氟乙烷、收率87％，光学纯度100％。
实施例5[(2R，3R)-丁-2，3-二醇的氟化]向特氟隆(注册商标)PFA容器中加入(2R，3R)-丁-2，3-二醇(1mmol)，二乙二醇二甲醚(1mL)，氟化剂A(2mmol)，在100℃，反应3小时。冷却到室温后，把反应混合物置于饱和碳酸氢钠水溶液中，使用乙醚进行抽提(40mL，3次)。使用硫酸镁干燥后，浓缩，使用硅胶柱色谱进行分离精制。得到作为目的物的(2R，3S)-2-(3-甲基苯甲酰氧)-3-氟丁烷，收率83％，光学纯度100％。
实施例6[(2S，3S)-丁-2，3-二醇的氟化]向特氟隆(注册商标)PFA容器中加入(2S，3S)-丁-2，3-二醇(1mmol)，二乙二醇二甲醚(1mL)，氟化剂B(2mmol)，在100℃反应3小时。冷却到室温后，把反应混合物置于饱和碳酸氢钠水溶液中，使用乙醚进行抽提(40mL，3次)。使用硫酸镁进行干燥后，浓缩，使用硅胶柱色谱进行分离精制。得到作为目的物的(2S，3R)-2-(2-甲氧基苯甲酰氧)-3-氟丁烷，收率78％，光学纯度100％。
实施例7[1，2；5，6-O-二亚环己基-D-甘露糖醇的氟化]向特氟隆(注册商标)PFA容器中加入1，2；5，6-O-二亚环己基-D-甘露糖醇(1mmol)，壬烷(1mL)，氟化剂A(2mmol)，充分搅拌后，放入微波照射器(シヤ一プ制，2.45GHz，500W)中照射微波10分钟。冷却到室温后，把反应混合物置于饱和碳酸氢钠水溶液中，使用乙醚进行抽提(40mL，3次)。使用硫酸镁干燥后，浓缩，使用硅胶柱色谱进行分离精制。得到作为目的物的1，2；5，6-二亚环己基-3-脱氧-3-氟-4-(3-甲基苯甲酰氧)甘露糖醇，收率53％，光学纯度100％。
实施例8[(2S，4R)-2-(3-甲基苯甲酰氧)-4-氟戊烷的水解]把采用实施例1的方法制得的(2S，4R)-2-(3-甲基苯甲酰氧)-4-氟戊烷(1mmol)与35％盐酸(1mL)混合搅拌1晚。向反应生成液中加入水后，使用乙醚进行抽提(40mL，3次)。使用硫酸镁干燥后，浓缩，使用硅胶柱色谱进行分离精制。得到作为目的物的(2S，4R)-4-氟戊-2-醇，收率95％。
实施例9[1，2；5，6-二亚环己基-3-脱氧-3-氟-4-(3-甲基苯甲酰氧)甘露糖醇的水解]把采用实施例7的方法制得的1，2；5，6-二亚环己基-3-脱氧-3-氟-4-(3-甲基苯甲酰氧)甘露糖醇(1mmol)与35％盐酸(1mL)混合，搅拌一夜。向反应生成液中加入水后，使用乙醚进行抽提(40mL，3次)。使用硫酸镁干燥后，浓缩，使用硅胶柱色谱进行分离精制。得到作为目的物的3-脱氧-3-氟甘露糖醇[(2R，3R，4S，5R)-4-氟己烷-1，2，3，5，6-戊醇]，收率92％。
根据本发明，采用使光学活性二醇类与特定的氟胺反应的方法，可以在光学上高纯度且高收率地并且简便地制造选择性地向二醇类中导入保护基的光学活性氟化合物。
另外，根据本发明，通过水解该光学活性氟化合物，可以在光学上高纯度且高收率地并且简便地制造除了作为药物、农药等、还作为功能化学品原料有用的光学活性氟醇。
权利要求
1.通式(3)表示的光学活性氟化合物的制造方法，其特征在于使通式(1)表示的氟胺与通式(2)表示的光学活性二醇反应，[化1] [化2] [化3] 式中，通式(1)中的R0、R1及R2是氢原子、或有时有取代基的烷基或芳基，可以彼此相同也可以不同，另外，R0、R1、R2的2个以上可以结合形成环，通式(2)及(3)中的R3、R4、R5及R6是氢原子，或有时有取代基的烷基或芳基，R3与R4及R5与R6彼此不同，R3与R4所结合的碳原子及R5与R6所结合的碳原子均是不对称碳，n是0～3的整数。
2.权利要求1所述的光学活性氟化合物的制造方法，其中通式(1)表示的氟胺的R0是3-甲基苯基或2-甲氧基苯基，R1及R2是乙基。
3.权利要求1或2所述的光学活性氟化合物的制造方法，其特征是在热或微波和/或微波附近的电磁波的照射下进行反应。
4.通式(4)表示的光学活性氟醇的制造方法，其特征在于将采用权利要求1～3的任何一项所述的方法制造的光学活性化合物进行水解，[化4] 式中，通式(4)中的R0、R3、R4、R5及R6是氢原子，或有时有取代基的烷基或芳基，R3与R4及R5与R6彼此不同，R3与R4所结合的碳原子及R5与R6所结合的碳原子均为不对称碳，n是0～3的整数。
全文摘要
本发明提供通过特定的氟胺与光学活性二醇类反应制造通式(3)表示的光学活性氟化合物的方法，及水解该光学活性氟化合物来制造光学活性氟醇的方法。采用本发明的方法可以在光学上高纯度地，且高收率地简便地制造该光学活性氟化合物及光学活性氟醇。光学活性氟醇是除了作为药物、农药之外，作为功能化学品的原料有用的化合物。
文档编号C07B39/00GK1930109SQ20058000705
公开日2007年3月14日 申请日期2005年3月2日 优先权日2004年3月4日
发明者原正治, 福原疆 申请人:三菱瓦斯化学株式会社