氟烷基二苯并二氮杂*酮化合物的制作方法
【专利说明】氟院基二苯并二氮杂罩酮化合物
【发明内容】
[0001] 一般而言，本发明涉及用作Notch抑制剂的二苯并氮杂罩酮化合物。本发明进一 步涉及包含至少一种本发明的可用于治疗与Notch路径相关的病状（例如癌症及其他增殖 性疾病）的化合物的药物组合物。 现有技术
[0002] Notch信号传导牵涉在多个细胞过程中，诸如细胞命运特异化（cellfate specification)、分化、增殖、细胞凋亡和血管生成。（Bray,NatureReviewsMolecular CellBiology, 7:678-689(2006) ；Fortini,DevelopmentalCell16:633-647(2009))〇 Notch蛋白为单次杂二聚跨膜分子。Notch家族包括4种受体，即Notchl至4,其在结合至 DSL家族（Delta-样1、3、4和Jagged1和2)的配体后活化。
[0003]NOTCH的活化及成熟需要一系列加工步骤，包括由Y分泌酶（即含有早老素1或 早老素2、纳卡斯特罗因（nicastrin)、APHl及PEN2的多蛋白蛋白复合物）介导的蛋白水解 裂解步骤。在裂解NOTCH后，自膜释放NOTCH细胞内结构域（NICD)。所释放的NICD易位至 核，在该核中其与CSL家族成员（RBPSUH、"无毛基因抑制因子（suppressorofhairless)" 及LAG1)协作起转录活化子的作用。NOTCH靶标基因包括HES家族成员，例如HES-1。 HES-1起到基因的转录抑制子的作用，例如HERP1 (亦称为HEY2)、HERP2 (亦称为HEY1)及 HATH1 (亦称为AT0H1)。
[0004]Notch路径异常活化会导致肿瘤形成。Notch信号传导活化牵涉在各种实体肿瘤 (包括卵巢癌、胰腺癌以及乳腺癌）和血液肿瘤（诸如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤）的 发病机理中。Notch抑制的作用及其治疗各种实体及血液肿瘤的效用为阐述于Miele，L. 等人，CurrentCancerDrugTargets, 6:313-323 (2006) ;Bolos，V.等人，Endocrine Reviews，28:339-363(2007);Shih，I-M.等人，CancerResearch, 67:1879-1882 (2007); Yamaguchi，N.等人，CancerResearch，68:1881-1888(2008) ;Miele，L.，ExpertReview AnticancerTherapy,8:1197-1201(2008) ；Purow,B.,CurrentPharmaceutical Biotechnology, 10:154-160 (2009) ;Nefedova，Y?等人，DrugResistance Updates, 11:210-218 (2008) ;Dufraine,J.等人，Oncogene, 27:5132-5137 (2008);及 Jun,H.T?等人，，DrugDevelopmentResearch,69:319_328( 2〇〇8)中。
[0005] 领域内仍需要可用作Notch抑制剂且具有足够代谢稳定性以提供有效水平的药 物暴露的化合物。此外，领域内仍需要用作Notch抑制剂的可向患者经口或经静脉内给药 的化合物。
[0006] 美国专利第7, 053, 084B1号公开用于治疗诸如阿兹海默氏病（Alzheimer's Disease)等神经病症的琥珀酰基氨基苯并二氮杂革，化合物。该参考文献公开这些琥珀酰 基氨基苯并二氮杂革.化合物抑制Y分泌酶活性及与类淀粉蛋白神经沉积物形成关联的类 淀粉前体蛋白加工。
[0007] 申请人已发现具有作为Notch抑制剂的活性且具有足够代谢稳定性以在静脉内 或经口给药时提供有效含量的药物暴露的强效化合物。提供这些化合物用作具有对其可药 性甚为重要的期望稳定性、生物可用度、治疗指数及毒性值的医药。
【发明内容】
[0008]
[0009] 本发明藉由提供用作Notch信号传导路径的选择性抑制剂的氟烷基二苯并氮杂 罩酮化合物来满足前述需求。
[0010] 本发明亦提供包含药学上可接受的载体；及至少一种式（I)化合物的药物组合 物。
[0011] 本发明亦提供治疗与Notch受体的活性相关的疾病或病症的方法，该方法包含向 哺乳动物患者给药至少一种式（I)化合物。
[0012] 本发明亦提供用于制造式（I)化合物的方法及中间体。
[0013] 本发明亦提供用于疗法的式（I)化合物。
[0014] 本发明亦提供式（I)化合物用以制造用以治疗癌症的药品的用途。
[0015] 式（I)化合物及包含这些化合物的组合物为Notch抑制剂，可用于治疗、预防或治 愈各种Notch受体相关病状。包含这些化合物的药物组合物可用于治疗、预防各种医疗领 域中的疾病或病症（例如癌症）或减缓其进展。
[0016] 随着本公开内容的继续将以展开形式阐述本发明的这些及其他特征。
[0017] 发明详述
[0018] 本发明的第一方面提供至少一种式（I)化合物或其至少一种前药：
[0019]
【主权项】
1. 式⑴化合物： 其中：
札为-CH 2CH2CF3或-CH 2CH2CH3; 馬为-CH 2CH2CF3、-CH2CH2CH 3、-CH2 (环丙基）、苯基或
IU?H; 各 RJ虫立地为 F、Cl、-CN、-OH、-CH 3、-CH2OH、环丙基、-CF3、-CH2CF 3、-〇CH3、-OCF3和 / 或-〇(环丙基）； 各 Rb独立地为 F、Cl、-CH 3、-CF3、-CN 和 / 或-OCH3; y为零、1或2;和 z为零、1或2 ; 条件是&和R 2不同时为-CH2CH2CH3。
2. 权利要求1的化合物，其中R 2为-CH 2CH2CF3。
3. 权利要求1的化合物，其中R JP R 2中的一个为-CH 2CH2CH3。
4. 权利要求1的化合物，其中R 2为-CH 2 (环丙基）或
5. 权利要求1的化合物，其中R 2为苯基。
6. 权利要求1的化合物，具有以下结构： 其中：
艮独立地为F、Cl、-CH 3或-CH 20H ; Rb为F ;和 z为零或1。
7. 权利要求1的化合物，其选自： (2R, 3S) -N- ((7S) 氧代-6, 7- _. -5h- 二苯并[b, d]氣杂卓基）-2, 3- _. (3, 3, 3-三氟丙基）琥珀酰胺（1); (2R，3S) -N- ((7S) -6-氧代 _6, 7-二氧-5H-二苯并[b，d]氣杂卓-7-基）-3-丙 基-2-(3, 3, 3-二氟丙基）琥?自酰胺（2); (2R，3S)_3_(环丙基甲基）-N-((7S)_6-氧代_6,7_二氧-5Η-二苯并[b，d]氣杂卓 基）_2_(3,3,3_二氟丙基）琥拍酰胺（3); (2R，3S) -N- ((7S) _6_ 氧代 _6, 7_ 二氧-5H-二苯并[b，d]氣杂'卓 _7_ 基）_2_ 丙 基-3-(3, 3, 3-二氟丙基）琥?自酰胺（4); (2R，3S) -3-(环丙基甲基）-N- ((7S) -4-氟-6-氧代-6, 7-二氢-5Η-二苯并[b，d]氮 杂·卓-7-基）-2-(3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（5); (2R，3R)-N-((7S)氧代-6, 7- 一氧一苯并[b，d]氣杂卓 基）苯 基-2-(3, 3, 3-二氟丙基）琥?自酰胺（6); (2尺，33)-3-((3,3-二氟环丁基）甲基）-?^-((73)-6-氧代-6,7-二氢-5!1-二苯并 [b，d]氮杂罩.7-基）-2-(3,3,3_三氟丙基）琥珀酰胺（7); (2R，3S)-N-(4-氣氧代-6, 7- 一氧一苯并[b，d]氣杂卓，基）-2, 3- 一 (3, 3, 3-三氟丙基）琥珀酰胺（8); (2R，3S) -N- (4_ 氣 _6_ 氧代 _6, 7_ 二氧-5H-二苯并[b，d]氣杂卓 _7_ 基）_3_ 丙 基-2-(3, 3, 3-二氟丙基）琥?自酰胺（9); (2R，3S) -N- ((7S) -9-氟-4-甲基-6-氧代-6, 7-二氢-5Η-二苯并[b，d]氮杂罩 基）_2, 3-二（3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（10); 和（2R，3S) -3-(环丙基甲基）-N- ((7S) -9-氟-4-甲基-6-氧代-6, 7-二氢-5H-二苯 并[b，d]氮杂卓.-7-基）_2_ (3, 3, 3-二氟丙基）琥?白酰胺（11)。
8. 药物组合物，其包含权利要求1至7的至少一种化合物和药学上可接受的载体。
9. 权利要求1至8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症的疗法 中。
10. 权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中该疗法进一步包含一或多种选 自达沙替尼、紫杉醇、他莫昔芬、地塞米松及卡钼的额外药剂，供依序或同时给药治疗癌症。
11. 权利要求1至8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，用于制造治疗癌症的药 品。
【专利摘要】本发明公开了式(I)化合物，其中R1为-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH3；R2为-CH2CH2CF3、-CH2CH2CH3、-CH2(环丙基)、苯基或；R3为H；Ra、Rb、y和z如本申请中所定义。本发明还公开了使用这些化合物抑制Notch受体的方法，及包含这些化合物的药物组合物。这些化合物可用于治疗、预防各种医疗领域中的疾病或病症(例如癌症)或减缓其进展。
【IPC分类】C07D223-18, A61P35-00
【公开号】CN104854094
【申请号】CN201380060733
【发明人】A·V·加瓦伊
【申请人】百时美施贵宝公司
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2013年9月20日
【公告号】EP2897938A1, US9133126, US20150218104, WO2014047370A1