类卢扎朵仑结构的芳胺基烷基硫类化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化学技术领域，具体涉及一类与卢扎朵仑结构类似的芳胺基烷基 硫化合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 芳胺基烷基硫类衍生物是一类重要的化合物，许多该结构的衍生物具有药效活 性。6-(4-(2_苯基硫乙基)-1_哌嗪基)-3-(2H)_哒嗪酮及其芳胺基烷基硫类衍生物具有α?-肾上腺素受体拮抗作用的（Bioorg Med Chem Lett. 1999,7,2615-2620) ;1-(2-甲氧基苯 基)-4-(2-(5_甲氧基-1，2,3,4-四氢萘酚-1-基)硫)乙基)哌嗪及其芳胺基烷基硫类衍生物 具有低IC 5q值，高5-ΗΤ(Α1)选择性抗抑郁作用（J.Med.Chem. 1995,38,942-949) ;2-(4-(4_ (2-嘧啶基)-1-哌嗪基)丁酰胺基)-4，5-二甲基-3-噻吩及其芳胺基烷基硫类衍生物具有选 择性5-HT4受体拮抗作用的芳胺基烷基硫类衍生物(Eur J Med Chem. 2001，36,287-301) 〇
[0003] 芳胺基烷基硫类衍生物具有广阔的应用前景。此类化合物传统的合成工艺涉及多 步合成与转化，包括胺基的保护与脱保护(J.Org.Chem. 1980，45，4519);芳基卤的胺化;羟 基的卤代(Chem.Pharm.Bull .，1991，39，1753-1759);芳基烷基硫醚的合成等过程。芳基烷 基硫醚类化合物的合成通常采用过渡金属催化的芳基卤化物与烷基硫醇(〇rg. Lett .2002， 4，2803-2806)或芳基卤化物与过硫化物(J. Org. Chem. 2007，72，1241-1245)的偶联反应;其 中还包括硫脲或硫代乙酸盐作为硫源，过渡金属催化芳基卤化物反应与烷基卤化物 (Adv · Synth · Catal · 2010，352，119-124; J · Org · Chem · 2011，76，4371-4378)的偶联反应。 [0004]传统的合成工艺使用保护基策略，增加了合成步骤，不仅导致合成效率低下，而且 造成了资源的浪费;芳基烷基硫醚的合成步骤通常需要使用过渡金属做催化剂，反应条件 苛刻，这就造成了工艺成本高，操作繁琐，而且过渡金属的使用，可能会导致合成的产物中 重金属残留。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种类卢扎朵仑结构的芳胺基烷基硫类化合物及其制备方 法，该方法工艺路线简短，不需过渡金属催化剂，操作简单高效，所用试剂廉价易得，成本 低，适合工业化生产。
[0006] 为达上述目的，本发明采用的技术方案是:具有下述通式的化合物
[0008] 其中，" 表示为一根化学键或者没有化学键；
[0009] Ar1为通式A所表不的基团或者通式B所表不的基团，
[0011] 通式A中：
[0012] 当Z、Q、M皆为C时，R1为三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙酰基、硝基、氰基、 酯基、磺酸酯基或卤素，位于心的邻位或对位;R2、R3为三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、 乙酰基、硝基、氰基、酯基、磺酸酯基、卤素、甲氧基、羟基、氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正 丁基、异丁基、叔丁基、苯基或苄基；
[0013] 当Z为N，Q、M为C时，R\R2、R3为三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙酰基、硝基、 氰基、酯基、磺酸酯基、卤素、甲氧基、羟基、氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 叔丁基、苯基或苄基；
[0014] 当Z、Q为N，M为C时，R\R2、R3为三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙酰基、硝基、 氰基、酯基、磺酸酯基、卤素、甲氧基、羟基、氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 叔丁基、苯基或苄基；
[0015] 当Z为C，Q、M为N时，R\R2、R3为三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙酰基、硝基、 氰基、酯基、磺酸酯基、卤素、甲氧基、羟基、氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 叔丁基、苯基或苄基；
[0016] 当Z、M为N，Q为C时，R\R2、R3为三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙酰基、硝基、 氰基、酯基、磺酸酯基、卤素、甲氧基、羟基、氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 叔丁基、苯基或苄基；
[0017] 通式B中：
[0018] 当Z、Q、M皆为C时，R1为三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙酰基、硝基、氰基、 酯基、磺酸酯基或卤素，位于心的邻位或对位;r2、r'、r3为三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛 基、乙酰基、硝基、氰基、酯基、磺酸酯基、卤素、甲氧基、羟基、氢、甲基、乙基、正丙基、异丙 基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基或苄基；
[0019] 当Z为N，Q、M为C时，R\R2、R'分别为三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙酰基、 硝基、氰基、酯基、磺酸酯基、卤素、甲氧基、羟基、氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异 丁基、叔丁基、苯基或苄基;R3不存在；
[0020]当Z、Q为N，M为C时，R1、!?'分别为三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙酰基、硝 基、氰基、酯基、磺酸酯基、卤素、甲氧基、羟基、氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁 基、叔丁基、苯基或苄基;R2和R3不存在；
[0021 ]当Z为C，Q、M为N时，R1、!?'分别为三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙酰基、硝 基、氰基、酯基、磺酸酯基、卤素、甲氧基、羟基、氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁 基、叔丁基、苯基或苄基;R2和R3不存在；
[0022]当Z、M为N，Q为C时，R1、!?'分别为三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙酰基、硝 基、氰基、酯基、磺酸酯基、卤素、甲氧基、羟基、氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁 基、叔丁基、苯基或苄基;R 2和R3不存在；
[0023] η为0~5的正整数；
[0024] Y选自碳、氮、氧或硫原子；
[0025] R选自&~&〇的烷烃基或&~&〇芳基取代的烷基；
[0026] Ar2为通式C或者通式D或者通式E所表示的基团，
[0028] 通式C中：Z、Q、M选自碳或氮;R1U3为三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙酰 基、硝基、氰基、酯基、磺酸酯基、卤素、甲氧基、羟基、氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁 基、异丁基、叔丁基、苯基或苄基；
[0029] 通式D中：Z、Q、M选自碳或氮;为三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、 乙酰基、硝基、氰基、酯基、磺酸酯基、卤素、甲氧基、羟基、氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正 丁基、异丁基、叔丁基、苯基或苄基；
[0030] 通式E中：RhR^R3为三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙酰基、硝基、氰基、酯 基、磺酸酯基、卤素、甲氧基、羟基、氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、 苯基或苄基。
[0031] 上述化合物是将Ar1-X1、通式m的化合物、Ar2-X2、及硫源加入到溶剂中，按反应式 (1)加热反应完全后得到;或者是将Ar 1-Xi、通式m的化合物、及Ar2-Sl+加入到溶剂中，按反 应式(2)加热反应完全后得到；
[0034]其中，Ar1-X1为通式I的单环芳香化合物、或者为通式Π 所表示的二环芳香化合物，
[0036] 通式I中：
[0037]当Z、Q、M皆为C时，X1为卤素、三氟甲磺酸酯基或对甲基苯磺酸酯基;R1为三氟甲基、 三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙酰基、硝基、氰基、酯基、磺酸酯基或卤素，位于X1的邻位或对 位;r 2、r3为三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙酰基、硝基、氰基、酯基、磺酸酯基、卤素、 甲氧基、羟基、氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基或苄基；
[0038]当Z为N，Q、M为C时，X1为卤素、三氟甲磺酸酯基或对甲基苯磺酸酯基，位于Z的邻位 或对位;r\r2、r3为三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙酰基、硝基、氰基、酯基、磺酸酯 基、卤素、甲氧基、羟基、氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基或苄 基；
[0039] 当Z、Q为N，M为C时，X1为卤素、三氟甲磺酸酯基或对甲基苯磺酸酯基;R\R2、R 3为三 氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙酰基、硝基、氰基、酯基、磺酸酯基、卤素、甲氧基、羟 基、氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基或苄基；
[0040] 当Z为C，Q、M为N时，X1为卤素、三氟甲磺酸酯基或对甲基苯磺酸酯基;R\R2、R 3为三 氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙酰基、硝基、氰基、酯基、磺酸酯基、卤素、甲氧基、羟 基、氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基或苄基；
[0041] 当Z、M为N，Q为C时，X1为卤素、三氟甲磺酸酯基或对甲基苯磺酸酯基;R\R2、R 3为三 氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙酰基、硝基、氰基、酯基、磺酸酯基、卤素、甲氧基、羟 基、氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基或苄基；
[0042] 通式Π 中：
[0043]当Z、Q、M皆为C时，X1为卤素、三氟甲磺酸酯基或对甲基苯磺酸酯基;R1为三氟甲基、 三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙酰基、硝基、氰基、酯基、磺酸酯基或卤素，位于X1的邻位或对 位;R