制备3,5-双(氟烷基)吡唑衍生物的方法
【专利说明】芾Ij备3,5-双(氟烷基)P比唑衍生物的方法
[0001 ]本发明涉及一种制备3,5-双(氟烷基)吡唑衍生物的新方法。
[0002] 多氟烷基吡唑基羧酸衍生物和3，5_双(氟烷基)吡唑为有效的杀真菌成分的重要 前体（参见WO 2003/070705、W0 2008/013925、W0 2012/025557)。
[0003] 单全氟烷基吡唑羧酸衍生物通常由酰化丙烯酸衍生物与肼反应而制备（参见WO 2009/112157和WO 2009/106230)。冊2005/042468公开了一种通过酰卤与二烷基氨基丙烯 酸酯反应并随后与烷基肼环化以制备2-二卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯的方法。WO 2008/ 022777描述了一种通过α，α_二氟烷基胺与丙烯酸衍生物在路易斯酸的存在下反应并随后 与烷基肼反应以制备3-二卤代甲基吡唑-4-羧酸衍生物的方法。
[0004] 3,5_双(氟烷基）吡唑是通过双全氟烷基二酮(例如1，1，1，5,5,5_六氟乙酰丙酮） 与月井反应而制备（参见Pashkevich et al. ,Zhurnal Vsesoyuznogo Khimicheskogo Obshchestva named after D.I.Mendeleeva(1981),26(1), 105-7)，其中产率仅为27-40%。通过氟烷基酮和多氟烷基羧酸的酯的克莱森反应合成双全氟烷基二酮是非常复杂 的。包含甲基的多氟烷基酮(例如1，1_二氟丙酮、三氟丙酮)在强碱反应条件(例如 NaH、K0tBu)下不仅与酯反应，而且部分与其自身反应(羟醛缩合反应），导致产率中等。另 外，多氟烷基二酮常常为挥发性的且高毒性的，使得其分离和纯化存在额外的问题。
[0005] 根据上述现有技术，本发明的目的在于提供一种没有上述缺点的方法且因此提供 一种制备高产率的3,5_双(氟烷基)吡唑衍生物的路径。
[0006] 上述目的通过一种制备式（Ia)和（Ib)的3，5-双(氟烷基）吡唑衍生物的方法而实 现，
[0008] 其中，
[0009] R1和R3各自独立地选自C1-C6-^代烷基；
[0010] R2 选自 H、F、C1、Br、C00H、（C = 0)0R4、CN 和(C = O)NR4R5;
[001 1 ] R4和R5各自独立地选自Cl-12-烷基、C3-8_环烷基、C6-18 _芳基、C7-19_芳基烷基或C7-19_ 烷基芳基，或
[0012] R4和R5可与它们所连接的氮原子一起形成一个五元或六元环；
[0013] 其特征在于在步骤(A)中，式(II)的氟烷基酯、硫酯或酰胺，
[0015] 其中
[0016] Z 选自 0、S、N-R4;
[0017] R4如上述所定义；
[0018] R6选自&-12_烷基、C3-S-环烷基、C6- 18_芳基、C7-19-芳基烷基或C7-19-烷基芳基，或
[0019] R4和R6可与它们所连接的氮原子一起形成一个五元或六元环；
[0020] R1如上述所定义；
[0021 ]与式(I II)的化合物在碱的存在下反应，
[0023] 其中基团R2、R3、R4和R 5如上述所定义，
[0024] R7和R8各自独立地选自H12-烷基、C3-S-环烷基、C 6-18_芳基、C7-19-芳基烷基或 C7-19-烷基芳基
[0025] 或R7和R8可形成一个四元、五元或六元环；
[0026]得到式(IV)的化合物，
[0028] 其中R1、R2、R3、R 7和R8如上述所定义，
[0029]以及然后在步骤(B)中在酸的存在下环化得到式(Ia)和(Ib)的化合物。
[0030] 令人惊讶地，可在本发明的条件下制备具有良好产率且高纯度的式(Ia)和(Ib)的 吡唑，这意味着本发明的方法克服了现有技术中如前所述的制备方法的上述缺点。
[0031] 优选本发明的方法，其中式(Ia)、（Ib)、（11)、（III)和（IV)化合物的基团的定义如 下所定义：
[0032] R1和R3各自独立地选自二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、 1_氣乙基、2_氣乙基、2,2_二氣乙基、2，2，2_二氣乙基、2_氣_2_氣乙基、2_氣_2_二氣乙基、 2，2_二氣_2_氣乙基、2，2，2_二氣乙基、五氣乙基和I，I，1-二氣丙_2_基；
[0033 ] R2选自 H、Cl、COOH、COOCH3、COOC2H5、COOC3H7、CN 和 C0N( CH3) 2、CONC3H7;
[0034] Z 选自 0、S、N-R4;
[0035] R4选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、异丁基、环丙基、环 丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、苯基乙基、C7- 19_烷基芳基、甲苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2， 6-、3,4_或3,5_二甲基苯基；
[0036] R6选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、异丁基、环丙基、环 丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、苯基乙基、C7- 19_烷基芳基、甲苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2， 6_、3，4-或3，5-二甲基苯基或
[0037] R4和R6与它们所连接的氮原子一起形成一个哌啶或吗啉环；
[0038] R7和R8各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、异 丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、苯基乙基、C7-19_烷基芳基、 甲苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基，或 [0039] R7和R8形成一个五元或六元环。
[0040]特别优选本发明的方法，其中式(Ia)、（Ib)、（II)、（III)和(IV)化合物的基团的定 义如下所定义：
[00411 R1和R3各自独立地选自三氟甲基、二氟甲基、二氟氯代甲基、五氟乙基；
[0042] R2选自 H、F、CI、Br、COOH、COOCH3、CN;
[0043] Z 选自 0、S、N-R4;
[0044] R4选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、异丁基、环丙基、苯 基、苄基、甲苯基；
[0045] R6选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、异丁基、环丙基、苯 基、苄基、甲苯基或
[0046] R4和R6与它们所连接的氮原子一起形成一个哌啶或吗啉环；
[0047] R7和R8各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、异 丁基、环丙基、苯基、苄基、甲苯基或 [0048] R7和R8形成一个五元或六元环。
[0049] 非常特别优选本发明的方法，其中式(Ia)、（Ib)、（II)、（III)和（IV)化合物的基团 的定义如下所定义：
[0050] R1和R3各自独立地选自CF2H和CF3,
[0051 ] R2 为H，
[0052] Z为0，
[0053] R6选自甲基或乙基，
[0054] R7和R8各自独立地选自H、甲基、苯基。
[0055]特别优选本发明的方法，其中式(Ia)、（Ib)、（II)、（III)和(IV)化合物的基团的定 义如下所定义：
[0056] R1和R3各自独立地选自CF2H和CF3,
[0057] R2 为H，
[0058] Z 为0，
[0059] R6选自甲基或乙基，
[0060] R7和R8为苯基。
[0061] 一般定义
[0062]在本发明的上下文中，除非另有定义，术语卤素(Hal)包含选自以下组的元素:F、 Cl、Br和I，优选F、Cl和Br，更优选氟和氯。
[0063]任选取代的基团可为单取代或多取代的，其中在多取代的情况下，取代基可相同 或不同。
[0064] 卤代烷基：具有1至6个并优选1至3个碳原子（如上所述）的直链或支链烷基，其中 这些基团中的一些或所有氢原子可由如上所述的卤素原子替代，例如(但不限于)C 1-C3-卤 代烷基如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二 氣氣甲基、氣二氣甲基、1 _氣乙基、1_漠乙基、1_氣乙基、2-氣乙基、2，2_二氣乙基、2,2,2_二 氣乙基、2_氣_2_氣乙基、2_氣_2_二氣乙基、2，2_二氣_2_氣乙基、2，2，2_二氣乙基、五氣乙 基和1，1，1_三氟丙-2-基。除非另有定义，该定义还适用于作为复合取代基的一部分的卤代 烷基，例如卤代烷基氨基烷基等。优选烷基由一个或多个卤素原子取代，例如三氟甲基 (CF 3 )、二氟甲基(CHF2 )、CF3CH2、CF2Cl 或 CF3CCl 2。
[0065] 除非另有定义，在本发明的上下文中的烷基为直链、支链或环状饱和烃基。C1-C12-烷基的定义涵盖此处对烷基所定义的最宽范围。具体而言，该定义涵盖例如以下含义：甲 基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、异丁基、正戊基、正己基、1，3_二甲基丁 基、3，3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正^^一烷基或正十二烷基。
[0066] 环烷基：具有3至8个并优选3至6个碳环原子的单环饱和烃基，例如（但不限于)环 丙基、环戊基和环己基。除非另有定义，该定义还适用于作为复合取代基的一部分的环烷 基，例如环烷基烷基等。
[0067] 除非另有定义，在本发明的上下文中的芳基为芳族烃基。C6-18-芳基的定义涵盖此 处对具有6至I 8个骨架原子的芳基所定义的最宽范围。具体而言，该定义涵盖以下含义:例 如苯基、环庚三烯基、环辛四烯基、萘基和蒽基。
[0068] 除非另有定义，在本发明的上下文中的芳基烷基（芳烷基）为具有由芳基取代的 C1-S-亚烷基链的烷基。C7-19-芳烷基的定义涵盖此处对骨架和亚烷基链中具有总共7至