F]-氟烷基酯的改进合成的制作方法
【专利说明】甲苯磺酸[18F]-氟烷基酯的改进合成
[0001] 背景 标记剂甲苯磺酸[18F]2-氟乙基酯为用于放射合成许多小分子的广泛使用的结构单元 (Musachio, J. L., Shah, J.& Pike, V. ff. Radiosyntheses and reactivities of novel [18F]2_fluoroethyl arylsulfonates(新型芳基磺酸[18F]2-氟乙基酯的放射合成 和反应性）· J. label. Comp. Radiopharm. 48,735-747(2005))。该方案一般用于其中单 步法失败的情况（即在基材使用离去基团）。对于成功的烷基化步骤，重要的是以高比放射 性和/或化学纯度获得甲苯磺酸[ 18F]2-氟乙基酯。当前，产物纯化可以视为甲苯磺酸[18F] 2-氟乙基酯的放射合成中的挑战。优选的文献方法基于制备型HPLC或己烷/乙醚SPE (ffadsak, W.等人· F-18 f luoroethylations: different strategies for the rapid translation of C-ll-methylated radiotracers(F_18氣乙基化：用于C-ll-甲基化放射 示踪剂的快速转化的不同方案）.Nucl. Med. & Biol. 34,1019-1028(2007))。下文所描 述的本发明提供了纯化甲苯磺酸[18F]-氟烷基酯的方法。
[0002] 附图简述 图1A:粗产物的HPLC分析。
[0003] 图1B:在将2与二甲苯磺酸酯前体1分离中使用tC2 SepPak柱用0-100%MeCN洗脱 (15min，3mL/min)的 HPLC 分析。
[0004] 图1C:在将2与二甲苯磺酸酯前体1分离中使用tC18 SepPak柱用0-100%MeCN洗脱 (15min，3mL/min)的 HPLC 分析。
[0005] 图ID:在将2与二甲苯磺酸酯前体1分离中使用C30柱用0-100%MeCN洗脱（15min， 3mL/m i η)的 HPLC分析。
[0006] 图2A:使用tC18柱在加载粗品2之后随后用30%MeCN等度洗脱（3mL/min)的HPLC分 析。在1 lmin之后用100%MeCN洗脱除去前体1。
[0007] 图2B:使用tC18柱在加载粗品2之后随后用40%MeCN等度洗脱（3mL/min)的HPLC分 析。在1 lmin之后用100%MeCN洗脱除去前体1。
[0008] 图3:在加载包含粗品2的全FASTlab反应体积之后随后进行手动洗脱的tC18柱性 能的比较。
[0009] 图 4A: FASTlab 盒布置。
[0010] 图4B: tC18纯化产物的HPLC分析。该柱用35%MeCN/H2〇(6 ·6mL，3份)洗脱。
【发明内容】
[0011]本发明提供了使用自动放射合成装置纯化甲苯磺酸[18f]-氟烷基酯的方法。
[0012]本发明的方法提供了使用FASTlab模块纯化甲苯磺酸[18F]_氟烷基酯的方法，所述 FASTlab模块包括固相提取(SPE)纯化系统。
[0013]本发明提供了使用自动放射合成装置纯化甲苯磺酸[呷]2-氟乙基酯的方法。 [00M]本发明的方法提供了使用FASTlab模块纯化甲苯磺酸[18F]2-氟乙基酯的方法，所 述FASTlab模块包括固相提取(SPE)纯化系统。
[0015] 根据本发明，甲苯磺酸[18f]-氟烷基酯可以为本领域已知的任何甲苯磺酸[18f]-氟烷基酯。在一个实施方案中，甲苯磺酸[ 18f]-氟烷基酯为甲苯磺酸[18f]氟甲基酯、甲苯磺 酸[18F]-2-氟乙基酯或甲苯磺酸[ 18F]-3-氟丙基酯(参见例如Pascali，G.，Mazzone，G.， Saccomanni， G., Manera， C.&Salvadori, P. A. Microfluidic approach for fast labeling optimization and dose-〇n-demand implementation(用于快速标记优化和按 需投配实施的微流体方法XNucl. Med. Biol. 37，547-555(2010))。
[0016] 在一个实施方案中，甲苯磺酸[18F]_氟烷基酯为甲苯磺酸[18F]3-氟丙基酯(参见 例如Tang, G. , Tang, X. , Wang, Μ. , Luo, L.&Gan, Μ. Fully automated synthesis of 〇-(3-[18F]fluoropropyl)-L-tyrosine by direct nucleophilic exchange on a quaternary 4-aminopyridinium resin (通过在季铵型4-氨基吡啶鐵树脂上直接亲核交 换全自动合成〇-(3-[18F]氟丙基)-L-酪氨酸hAppl. Rad. Isot. 58, 685-689(2003))。
[0017] 在一个实施方案中，甲苯磺酸[18F]_氟烷基酯为甲苯磺酸[18F]氟甲基酯或甲苯磺 酸[ 18F]-2-氟乙基酯（参见例如Robins, E. G.等人的 Synthesis and in vitro evaluation of 18F_labelled S-fluoroalkyl diarylguanidines：Novel high-affinity NMDA receptor antagonists for imaging with PET(18F_标记的S_氣烷基二芳基狐的合 成和体外评估：用于PET成像的新型高亲和力的匪DA受体诘抗剂hBioorg. Med. Chem. Lett. 20， 1749-1751(2010))。
[0018] 在一个实施方案中，甲苯磺酸[18F]_氟烷基酯为甲苯磺酸[18F]氟甲基酯（参见例 如Neal，T. R. ,Apana, S.&Berridge, Μ . S. Improved synthesis of [18F ] fluoromethyl tosylate, a convenient reagent for radiofluoromethylations(甲苯 磺酸[18F]氟甲基酯一一种用于放射氟甲基化的方便试剂的改进合成）<J. lab. ComP.& Radiopharm. 48, 557-568(2005))〇
[0019]在一个实施方案中，甲苯磺酸[18F]-氟烷基酯为甲苯磺酸[18F]2-氟乙基酯。
[0020] 根据本发明，SPE纯化系统可以为本领域已知的任何SPE纯化系统。SPE系统的例子 包括，但不限于：tC2、tC18和C30柱，包括大型tC2、大型tC18和C30柱，使用各种洗脱液，例 如，但不限于乙腈和乙醇。根据本发明，可以通过适用的放射HPLC系统来实现流速和产物监 控。
[0021] 如文中所述，可以使用本领域已知的方法制备甲苯磺酸[18F]_氟烷基酯。可以在 "Handbook of Radiopharmaceuticals(放射药物手册)"（2003;John Wileyand Sons:M.J. Welch和C.S. Redvanly编辑)的第六章中找到公知的18F标记技术的更详细讨论。
[0022] 在一个实施方案中，可以根据以下方案1由二甲苯磺酸酯1制备甲苯磺酸[18F]2-氟 乙基酯： 方案1 可以通过本领域已知的方式制备放射性同位素[18f]-氟离子。例如，放射性同位素
[18F]-氟离子(18F _ )通常作为水溶液从核反应180(p，n)18F获得且通过加入阳离子型反荷离 子且随后除去水使其具有反应性。合适的阳离子型反荷离子应当在无水反应溶剂内具有足 够溶解度以保持18F _的溶解度。因此，所用的反荷离子包括大而软的金属离子例如铷或 铯、与穴状配体例如Kryptofix?络合的钾或四烷基铵盐。优选的反荷离子为与穴状配体例 如Kryptofix?络合的钾，原因是其在无水溶剂中良好溶解度和提高的 18F _反应性。
[0023] 自动放射合成装置 存在这种平台装置的多个市售例子，包括TRACERlab?(例如TRACERlab? MX)和 FASTlab?(均来自GE Healthcare Ltd.)。这种装置通常包括常常一次性的"盒"，在盒中进 行放射化学，将盒安装到装置以便进行放射合成。该盒通常包括流体通道、反应容器和用于 接受试剂瓶的端口以及用于放射合成后纯化步骤的任何固相提取柱。任选地，在本发明的 另一个实施方案中，自动放射合成装置可以连接到高效液相色谱(HPLC)。
[0024] 因此，本发明提供了用于自动合成甲苯磺酸[18F]2-氟乙基酯的盒，其包括： ⑴包含含有甲苯磺酸[ 18F]2-氟乙基酯的粗反应产物的容器;和 (ii) SPE柱。
[0025] 根据本发明，本发明的盒还可以任选包括以下中的一个或更多个： (iv) QMA柱； (v) QMA洗脱液;和/或 (ix)引导到HPLC系统的管路。
[0026] 在一个实施方案中，本发明的盒在图4中说明。
[0027] 实施例1 方法:通过FASTlab模块生产甲苯磺酸[18F]2-氟乙基酯的粗混合物。使用备选SPE系统 (大型tC2、大型tC18和C30)使用乙腈和乙醇洗脱液进行甲苯磺酸[18F]2-氟乙基酯的纯化。 通过适用的放射HPLC系统实现流速和产物监控。
[0028]结果:在tC2和tC18柱之间的产物/前体的分离效率中不存在显著区别。C30柱只显 示中度的峰拆分。发现由水/35%MeCN (v/v)组成的洗脱液实现了全FAST 1 ab反应混合物的最 佳等度tC18柱洗脱，产物回收率为61%(对衰减进行校正)且放射化学纯度>99%。
[0029]结论:大型tC18 SepPak柱可以用于FASTlab方案来合成和纯化甲苯磺酸[18F]2-氟 乙基酯。
【主权项】
1. 一种方法，其包括以下步骤： (a) 使二甲苯磺酸酯与18F-源反应以形成粗甲苯磺酸[18F]2-氟乙基酯;和 (b) 用SPE系统纯化所述粗甲苯磺酸[18F]2-氟乙基酯； 其中所述纯化步骤在自动放射合成装置上进行。2. 权利要求1的方法，其中所述自动放射合成装置为FASTlab。3. 用于自动放射合成装置的盒，其包括： (i) 包含含有甲苯磺酸[18F]2-氟乙基酯的粗产物反应混合物的容器;和 (ii) SPE柱。4. 权利要求3的盒，其中所述自动放射合成装置为FASTlab。
【专利摘要】甲苯磺酸[18F]-氟烷基酯为用于放射合成许多小分子的有用的结构单元。描述了使用自动放射合成装置(例如FASTlab模块)纯化甲苯磺酸[18F]-氟烷基酯的方法。描述了使用FASTlab模块纯化甲苯磺酸[18F]-氟烷基酯的方法，所述FASTlab模块包括固相提取(SPE)纯化系统。
【IPC分类】C07B59/00
【公开号】CN105452203
【申请号】CN201480046453
【发明人】S.卢斯拉, M.E.格拉塞, J.奈内, J.布朗
【申请人】通用电气健康护理有限公司
【公开日】2016年3月30日
【申请日】2014年8月21日
【公告号】EP3036209A1, US20160176807, WO2015027012A1