_ 二乙氧基乙烷或苯甲醚;腈类，例如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苄腈;酰胺类，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮;亚砜类，例如二甲基 亚砜;或砜类，例如环丁砜。特别优选例如THF、乙腈、醚类、甲苯、氯苯、正己烷、环己烷或甲 基环己烷，以及非常特别优选例如乙腈、THF、甲基叔丁基醚。式（IV)的化合物可有利地以盐 的形式(例如钠盐或钾盐)分离。
[0137] 步骤(B)
[0138] 环化步骤（B)通常在不改变溶剂和不需要分离式（IV)化合物的情况下进行。式 (IV)的化合物在酸的条件下环化。
[0140] 优选无机酸，例如 H2S〇4、HCl、HS03C1、HF、HBr、HI、H3P〇4 或有机酸，例如 CF3COOHdt 甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。
[0141] 根据本发明，每1摩尔的式（IV)的化合物使用0.1至2摩尔，优选0.5至1.5摩尔的 酸。如果在步骤(B)使用式（IV)化合物的盐，则需要酸从该盐中释放出中性化合物。在本发 明的方法中，环化是在-20°C至+80°C，优选在_10°C至+60°C，特别优选在_10°C至50°C的温 度和大气压下进行。反应时间不是关键的且可根据批次大小在相对宽的范围内选择。
[0142] 所释放出的酮或醛R7COR8可在大部分情况下重复利用。
[0143] 优选在相同的溶剂中且不需分离中间体的情况下进行本发明方法的所有反应步 骤。
[0144] 然后，可将式（I)的化合物(R2对应于COOR5或CN)转化成式（I)的吡唑酸(R 2对应于 C00H)〇
[0145] 本发明的化合物(Ia)和(Ib)用于制备活性杀真菌成分。
[0146] 在以下实施例中进一步描述本发明的方法。然而，实施例不应以限制性的方式解 读。
[0147] 中间体化合物的表征:
[0148] 实施例1
[0149] 4-[(二苯基亚甲基)腙]-1 四氟戊-2-烯-2-醇钾（IV-I)
[0150] 在1小时内，向10.8g(40mmol)的1-(1,1-二氟丙-2-亚基)-2-(二苯基亚甲基)肼和 10.2g的二氟乙酸乙酯于150ml的甲基叔丁基醚中的混合物中加入9.06g的叔丁醇钾，并将 混合物在40°C下搅拌18小时。将混合物冷却至20°C，将沉淀物滤出并用IOml的甲基叔丁基 醚洗涤。制得13.1 g的白色固体产物。
[0151] 19F5：-119.35(d,2F,J = 57Hz),-120.65(dd,2F,J = 56Hz,2Hz. )ppm.
[0152] 1H Μ?δ:7·6-7·40(πι，1Η) ,7.36-7.40(m，2H)，7.60(m，2H)，7.36-7.40(m，lH)， 7.36-7.40(m,2H),7.24(m,2H),7.79(t,lH),5.17(m,lH),5.75(t,lH)ppm.
[0153] 13C5：114.9(dt,lH),171.4(t,lH),82.1(d,lH),155.6(t,lH),112.8(dt,lH), 156.1(s,lH),140.4(s,lH),130.4(d,2H),128.1(d,2H),128.8(d,lH),136.8(s,lH),128.7 (d,2H),128.6(d,2H),129.2(d,lH)ppm.
[0154] 实施例2
[0155] 4-[(二苯基亚甲基)腙]-丨，丨，丨，5，5-五氟戊-2-烯-2-醇钾（IV-2)
[0156] 在一个小时内，向11.6g(40mmol)的1-(1,1,1-三氟丙-2-亚基）-2-(二苯基亚甲 基)肼和10.2g的二氟乙酸乙酯于150ml的甲基叔丁基醚中的混合物中加入9.06g的叔丁醇 钾，并将混合物在40°C下搅拌18小时。将混合物冷却至20°C，将沉淀物滤出并用IOml的甲基 叔丁基醚洗涤。制得13.4g的白色固体产物。
[0157] 实施例3
[0158] 1_(二苯基亚甲基)-2-(1，1，1_三氟丙-2-亚基)肼（IV-3)
[0159] 将苯甲酮腙（2g, 10.2mmol)和I，I，1-三氟丙酮（I. 2g，于IOml的乙醇中）的混合物 在40°C下搅拌4小时并将混合物用100mL甲基叔丁基醚稀释。有机相用水洗涤、经MgSO4干燥 并减压浓缩。产物为黄色油状物(2.93g，98%)。
[0160] 4^1^:7.69-7.63(111,211),7.47-7.33(111,611),7.21-7.13(111,211),2.08(8,3!!) ppm.
[0161] 13CS :159.8,148.2(q，Jc-F = 34Hz) ,137.2,134.0,132.4,130.5,129.5,128.9， 128.3,128.1,120.4(q ,Jc-f = 276Hz),12.8.
[0162] 19F5：-72.3(s,3F).
[0163] 实施例4
[0164] hdj-二氟丙-2-亚基)-2-(二苯基亚甲基)肼（IV-4)
[0165] 将（320g, 1.63mol)苯甲酮腙和（153g, 1.63mol)l, 1-二氟丙酮于3L乙醇中的混合 物在40°C下搅拌3小时。
[0166] 向混合物中加入80g的NaHCO3并将悬浮液搅拌1小时并过滤。将滤液减压浓缩。制 得444g的纯度为94-95%的黄色油状物。产率(93-95% )。
[0167] 1H NMR5：7.70-7.62(m,2H),7.46-7.30(m,6H),7.20-7.10(m,2H),5.92(t,lHJ = 56Hz),2.04(s,3H).
[0168] 13CS : 160.1,154.5(t，Jc-F = 32Hz), 137.4,134.4,132.4,130.4,129.3,128.8， 128.3,128.1,114.4(t ,Jc-f = 239Hz),11.0.
[0169] 19F5：-120.1(d,2F ,J = 55Hz).
[0170] 实施例5
[0171] 3-[(二苯基亚甲基)肼亚基]-4,4-二氟丁酸乙酯（IV-5)
[0172] 将（1 · 96g，IOmmol)苯甲酮腙和（1 · 73g，IOmmol )4，4-二氟-3-氧代丁酸乙酯于20ml 乙醇中的混合物在40°C下搅拌5小时并将混合物减压浓缩。制得熔点为122°C至123°C的固 体（3.26g，95%)。
[0173] 1H NMR5：7.70-7.3(m,10H) ,7.22(t,lH,J = 56Hz) ,3.85(q,2H) ,1.85(s,2H) ,1.2 (t,3H)ppm.
[0174] M/Z = 344.
[0175] 终产物的表征:
[0176] 实施例6
[0177] 3,5-双(二氟甲基)吡唑（1&/13-1)
[0178] 将34· 8g(0 · Imol)的4-[(二苯基亚甲基）腙]-I，I，5，5-四氟戊-2-烯-2-醇钾溶于 100mL的水中并然后加入20ml的HCl (d 1.19)以使溶液的pH调至1。将混合物在50°C下搅拌3 小时并将产物用300ml的甲基叔丁基醚萃取。有机相用水洗涤，经MgSO 4干燥并减压浓缩。残 余物在15毫巴的减压下蒸馏。收集沸点为135°C至145°C/15mbar的馏分。油状物结晶。制得 16g(96%)的熔点为70-72°C的产物。
[0179] 1H NMR(400MHz，CDCl3):12.5(br，lH)，6.77(t，2H，J = 54·8Hz)，6·74(s，lH)·
[0180] 13C5:142.9,109.3 (t, Jc-F = 236Hz ),103.2.
[0181] 19F5：-113.2(d,4F ,J = 54.4Hz).
[0182] 实施例7
[0183] 3-三氟甲基-5-二氟甲基吡唑（Ia/b-2)
[0184] 如实施例6中所描述由4-[(二苯基亚甲基)腙]-1，1，1，5,5-五氟戊-2-烯-2-醇钾 制备。
[0185] 制得固体。
[0186] 1H NMR5：12.6(br,lH),6.81(s,lH),6.76(t,lH,J = 54.5Hz)ppm.
[0187] 13C5:140.7,128.8,120.3(q, Jc-F = 266Hz), 108.5(t, Jc-F = 237Hz ),103.8ppm.
[0188] 19F5：-61.7(s,3F),-112.9(d,2F ,J = 54.7Hz)ppm.
[0189] 实施例8
[0190] 3,5-双(二氟甲基)-1Η-吡唑-4-羧酸乙酯（Ia/b-3)
[0191] 向（3.448，10謹〇1)3-[(二苯基亚甲基)肼亚基]-4,4-二氟丁酸乙酯和1.(^的二 氟乙酸乙酯于15ml的甲基叔丁基醚的混合物中加入Ig的叔丁醇钾并将混合物在40°C下搅 拌18小时。混合物冷却到20°C，将沉淀物滤出并溶于15ml的乙醇中。将2ml的HCl加入到溶液 中并将混合物在50°C下搅拌3小时。将产物用50ml的甲基叔丁基醚萃取。将有机相用水洗 涤，经MgSO 4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱层析（乙酸乙酯/甲基环己烷)纯化。
[0192] 制得 1.87g(78%)的产物。
[0193] 1H NMR5：7.15(t,2H,CHF2jH-F = 53.6Hz),4.39(q,2H,CH2,J = 7.1Hz),1.39(t,3H, CH3,J = 7. lHz)ppm.
[0194] 13C ΜΚδ:161.1(CO) ,143.8(t，Civ芳族，Jc-f = 23.1Hz) ,111 .6(Civ芳族），108.2(t, CHF2 Jc-F=238.4Hz),