用作Notch抑制剂的氟烷基和氟环烷基1,4-苯并二氮杂*酮化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明大体涉及适用作Notch抑制剂的苯并二氮杂章酮化合物。本发明进一步涉 及药物组合物，其包含至少一种本发明化合物，适用于治疗与Notch路径有关的病症，诸如 癌症和其它增殖性疾病。
【背景技术】
[0002] Notch信号传导牵涉在多个细胞过程中，诸如细胞命运特异化（cellfate specification)、分化、增殖、细胞凋亡和血管生成。（Bray,NatureReviewsMolecular CellBiology, 7:678-689(2006) ；Fortini,DevelopmentalCell16:633-647(2009))〇 Notch蛋白为单次杂二聚跨膜分子。Notch家族包括4种受体，即Notchl至4,其在结合至 DSL家族（Delta-样1、3、4和Jagged1和2)的配体后活化。
[0003]Notch的活化和成熟需要一系列加工步骤，包括由Y分泌酶介导的蛋白水解 裂解步骤，Y分泌酶为含有早老素l(Presenilin1)或早老素2(Presenilin2)、呆蛋 白（nicastrin)、APHl和PEN2的多蛋白复合物。在Notch裂解后，Notch细胞内结构域 (NI⑶）自膜释放。释放的NI⑶移位至核中，在核中其与CSL家族成员（RBPSUH、"无毛抑 制子（suppressorofhairless)"和LAG1)协力充当转录活化因子。Notch祀标基因包括 HES家族成员，诸如HES-1。HES-1充当诸如HERP1 (也称为HEY2)、HERP2 (也称为HEY1)和 HATH1 (也称为AT0H1)的基因的转录抑制因子。
[0004]Notch路径异常活化会导致肿瘤形成。Notch信号传导活化牵涉在各种实体肿瘤 (包括卵巢癌、胰腺癌以及乳腺癌）和血液肿瘤（诸如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤）的 发病机理中。Notch抑制的作用和其在治疗各种实体和血液肿瘤中的效用描述于Miele，L. 等人，CurrentCancerDrugTargets, 6:313-323 (2006) ;Bolos，V.等人，Endocrine Reviews, 28:339-363 (2007) ;Shih，I.-M.等人，CancerResearch, 67:1879-1882 (2007); Yamaguchi，N.等人，CancerResearch，68:1881-1888(2008) ;Miele，L.，ExpertReview Anti-cancerTherapy,8:1197-1201 (2008) ；Purow,B.,CurrentPharmaceutical Biotechnology, 10:154-160 (2009) ;Nefedova，Y?等人，DrugResistance Updates, 11:210-218 (2008) ;Dufraine,J.等人，Oncogene, 27:5132-5137 (2008);和 Jun，H.T.等人，DrugDevelopmentResearch, 69:319-328 (2008)中。
[0005] 仍需要适用作Notch抑制剂且具有足够代谢稳定性以提供有效水平的药物暴露 的化合物。此外，仍需要适用作Notch抑制剂且可口服或静脉内给予患者的化合物。
[0006] 美国专利7, 053, 084B1披露适用于治疗神经障碍（诸如阿尔茨海默病 (Alzheimer'sDisease))的丁二酰氨基苯并二氮杂草化合物。所述参考文献披露，这些丁 二酰氨基苯并二氮杂草化合物抑制Y分泌酶活性和与类淀粉蛋白的神经沉积物形成有关 的类淀粉前体蛋白的加工。
[0007] 本发明申请人已发现具有作为Notch抑制剂的活性且在静脉内给药或口服给药 后具有足够代谢稳定性以提供有效量的药物暴露的有效化合物。提供这些化合物以适用作 具有对可用药性而言重要的合乎需要的稳定性、生物可用率、治疗指数和毒性值的药物。
【发明内容】
[0008] 本发明通过提供适用作Notch信号传导路径的选择性抑制剂的二（氟烷 基）1，4-苯并二氮杂罩酮化合物来满足上述需要。
[0009] 本发明也提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体；和至少一种式（I)化合 物。
[0010] 本发明也提供治疗与Notch受体的活性有关的疾病或障碍的方法，所述方法包含 给予哺乳动物患者至少一种式（I)化合物。
[0011] 本发明也提供制备式（I)化合物的方法和中间体。
[0012] 本发明也提供用于疗法中的式（I)化合物。
[0013] 本发明也提供式（I)化合物用于制造用于治疗癌症的药物的用途。
[0014] 式（I)化合物和包含这种化合物的组合物为Notch抑制剂，其可用于治疗、预防或 治愈各种Notch受体相关病症。包含这些化合物的药物组合物适用于治疗、预防或减缓多 种治疗领域中的疾病或障碍（诸如癌症）的进展。
[0015] 本发明的这些和其它特征将随着披露内容继续而以展开形式阐述。
【具体实施方式】
[0016] 本发明的第一方面提供了至少一种式（I)的化合物或至少一种其前药：
【主权项】
1. 式⑴的化合物：
其中： R1S-CH2CH2CF3; 心为-CH2CH2CH2F、-CH2CF2CH3、-CH2CH2CF3、-CH2CH(CH3)CF3、-CH2CH2CF2CH3、
馬为H或-CH3; 环A为苯基或批陡基； 各R,立地为F、Cl、-CN、-OH、-CH3、环丙基、-CF3、-〇CH3、-OCF3和 / 或-O(环丙基）； 各Rb独立地为F、Cl、-CH3、-CF3、-CN和 / 或-OCH3; y为0、1或2 ;且 z为0、1或2 ; 前提是&和R2中有且只有一个为-CH2CH2CF315
2. 权利要求1的化合物，其中： 环A为苯基； 各RjJ立地为F、Cl、-CH3、环丙基、-OCH3和/或-0 (环丙基）； Rb为F或-CH3; y为0、1或2 ;且 z为0或1。
3. 权利要求1的化合物，其中： 环A为苯基。
4. 权利要求1的化合物，其中： R2S-CH2CH2CF315
5. 权利要求1的化合物，其中：
6. 权利要求1的化合物，其中： 馬为-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CF3、-CH2CH(CH3)CF3或-CH2CH2CF2CH3。
7. 权利要求1的化合物，其选自： (2R, 3S) _3_ ((3, 3_ 二氣环丁基）甲基）-N- ((3S) _9_ 甲基 _2_ 氧代 _5_ 苯基 _2, 3_ 二 氢4-苯并二氮杂草-3-基）-2-(3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（I); (2R，3S) (4, 4- 一氣环己基）-N- ((3S) 甲氧基氧代苯基-2, 3-一 氢_1H_1，4-苯并二氮杂草-3-基）_2_ (3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（2); (2R，3S) -N- ((3S) (环丙基氧基）(3-氣苯基）氧代-2, 3- _氧-1H-1，4-苯 并二氮杂罩_3_基）_3_(4, 4-二氟环己基）_2_(3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（3); (2R，3S) -N- ((3S) _9_ 氣 _2_ 氧代 _5_ 苯基 _2, 3_ 二氧-1H-1，4_ 苯并二氣杂罩 -3-基）-3-(4-(二氟甲基）环己基）_2_(3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（4); (2R，3S) -N- ((3S) _9_ 氣 _2_ 氧代 _5_ 苯基 _2, 3_ 二氧-1H-1，4_ 苯并二氣杂卓 -3-基）_3_ (4, 4-二氟环己基）_2_ (3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（5); (2R，3S) _3_ (3, 3_ 二氣环丁基）-N- ((3S) _2_ 氧代 _5_ 苯基 _2, 3_ 二氧-1H-1，4_ 苯并 二氮杂罩-3-基）_2_ (3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（6); (2R，3S) -N- ((3S) (环丙基氧基）氧代苯基-2, 3- _氧-1H-1，4-苯并_氣 杂草_3_基）_3_ ((3, 3-二氟环丁基）甲基）_2_ (3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（7); (2R，3S)-3-((3, 3-_氣环丁基）甲基）-N-((3S)-9-甲氧基氧代苯基-2, 氢_1H_1，4-苯并二氮杂罩-3-基）_2_ (3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（8); (2R，3S) -3- ((3, 3-二氟环 丁基）甲基）-N- ((3S) -5- (3-氟苯基）-9-甲基-2-氧 代-2, 3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂罩-3-基）_2_ (3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（9); (2R，3S) -N- ((3S) _9_ 氣 _5_ (3_ 甲基苯基）_2_ 氧代 _2, 3_ 二氧-1H-1，4_ 苯并二氣杂 章-3-基）-3-((3, 3-二氟环丁基）甲基）-2-(3, 3, 3-二氟丙基）琥J自酰胺（10); (2R，3S) -3- ((3, 3-二氟环 丁基）甲基）-N- ((3S) -9-氟-5- (3-甲基苯基）-2-氧 代-2, 3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂草-3-基）_2_ (3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（11); (2R，3S)-N-((3S)-9-环丙基氧代苯基-2, 3- 一氧4-苯并一氣杂卓 -3-基）_3_ ((3, 3-二氟环丁基）甲基）_2_ (3, 3, 3-二氟丙基）琥J白酰胺（12); (2R，3S) -N- ((3S) _9_ 氣 _2_ 氧代 _5_ 苯基 _2, 3_ 二氧-1H-1，4_ 苯并二氣杂卓 -3-基）_3_ ((3, 3-二氟环丁基）甲基）_2_ (3, 3, 3-二氟丙基）琥J白酰胺（13); (2R，3S)_3_((3, 3_ 二氣环丁基）甲基）-N-((3S)_9_ 氣 _2_ 氧代 _5_ 苯基 _2, 3_ 二 氢_1H_1，4-苯并二氮杂草-3-基）_2_ (3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（14); (2尺，33)-3-((3,3-二氣环丁基）甲基）-?^-((33)-2-氧代-5-苯基-2,3-二 氢_1H_1，4-苯并二氮杂草-3-基）_2_ (3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（15); (2R，3S)-3_(3_ 氣丙基）-N-((3S)_9-甲氧基 _2_氧代 _5_ 苯基 _2, 3_二氧-1H-1，4_ 苯 并二氮杂草-3-基）-2-(3, 3, 3-三氟丙基）琥珀酰胺（16); (2R，3S)-3-(3-氣丙基）-N-((3S)-8-甲氧基氧代苯基-2, 3-一氧-1H-1，4-苯 并二氮杂草-3-基）-2-(3, 3, 3-三氟丙基）琥珀酰胺（17); (2R，3S) _3_ (2, 2_ 二氣丙基）-N- ((3S) _2_ 氧代 _5_ 苯基 _2, 3_ 二氧-1H-1，4_ 苯并二 氮杂草基）-2-(3, 3, 3-二氟丙基）琥J白酰胺（I8); (2R，3S) -N- ((3S) _9_ 氣 _2_ 氧代 _5_ 苯基 _2, 3_ 二氧-1H-1，4_ 苯并二氣杂罩 -3-基）-3-((2S)-3, 3, 3-二氟-2-甲基丙基）-2-(3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（19); (2R，3S) -N- ((3S) 氣氧代苯基-2, 3- 一氧4-苯并一氣杂卓 -3-基）_3_ (3-氟丙基）_2_ (3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（20); (2R，3S) _3_ (3, 3_ 二氣 丁基）-N- ((3S) _9_ 甲氧基 _2_ 氧代 _5_ 苯基 _2, 3_ 二 氢_1H_1，4-苯并二氮杂草-3-基）_2_ (3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（21); (2R，3S) -N- ((3S) _9_ 氣 _2_ 氧代 _5_ 苯基 _2, 3_ 二氧-1H-1，4_ 苯并二氣杂罩 -3-基）-3-( (2R)-3, 3, 3-二氟-2-甲基丙基）_2_ (3, 3, 3-二氟丙基）琥J白酰胺（22); (2R，3S) -N- ((3S) _9_ 氣 _2_ 氧代 _5_ 苯基 _2, 3_ 二氧-1H-1，4_ 苯并二氣杂罩 -3-基）-3-((2S)-3, 3, 3-二氟-2-甲基丙基）-2-(3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（23); (2R，3S) -N- ((3S) 氣氧代苯基-2, 3- 一氧4-苯并一氣杂卓 -3-基）-3- (3, 3-二氟丁基）-2- (3, 3, 3-二氟丙基）琥J白酰胺（24);和 (2R，3S) -3- ((1-氟环 丁基）甲基）-N- ((3S) -9-甲基-2-氧代-5-苯基-2, 3-二 氢_1H_1，4-苯并二氮杂卓-3-基）_2_ (3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（25)。
8. 药物组合物，其包含权利要求1-7中任一项的化合物；和药学上可接受的载体。
9. 权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症的疗法 中。
10. 权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疗法还包含一种或多种选 自以下的其它药物，依序或同时给予用于治疗癌症：达沙替尼、紫杉醇、他莫昔芬、地塞米松 和卡钼。
11. 权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于制备治疗癌症的 药物。
【专利摘要】本发明公开了式(I)的化合物，其中R1为-CH2CH2CF3；R2为-CH2CH2CH2F、-CH2CF2CH3、-CH2CH2CF3、-CH2CH(CH3)CF3、-CH2CH2CF2CH3；R3为H或-CH3；环A为苯基或吡啶基；且Rx、Ry、Ra、Rb、y和z如本申请所定义。本发明还公开了使用此类化合物和包含此类化合物的药物组合物抑制Notch受体的方法。这些化合物可用于治疗、预防或减缓多个治疗领域中的疾病或障碍如癌症的进展。
【IPC分类】C07D243-18, A61K31-55, C07D243-26
【公开号】CN104822665
【申请号】CN201380060721
【发明人】赵玉芬, A·V·加瓦伊, P·吉尔, S-H·金, B·E·芬克, L·陈, M·G·索尔尼尔, W-C·韩
【申请人】百时美施贵宝公司
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2013年9月20日
【公告号】EP2897942A1, US20150231152, WO2014047397A1