类卢扎朵仑结构的芳胺基烷基硫类化合物及其制备方法_4

文档序号:9779288阅读:来源:国知局
取3次,合并有机相,减压蒸干溶剂,柱层析得到黄色固体即4-((4-((2_氰基苯基)(甲基) 胺基)丁基)硫基)苯甲酸甲酯(126mg,收率为71%)。
[0108] 实施例16:2-((2-(4-(4_溴苯基)-哌啶基-1-基)乙基)硫基)嘧啶的合成
[0109] 将4-氟溴苯(87mg,0 · 5mmol)、三乙稀二胺(224mg,2mmol)、2-溴啼啶(57mg, 0 · 5mmoI)、硫脲(38mg,0 · 5mmoI)、碳酸钾(138mg,ImmoI)乙醇(2ml)加入到干燥的反应管中, 悬置于180°C油浴中反应12h。将反应体系冷却后,加入15ml水,水相用乙酸乙酯30ml萃取3 次,合并有机相,减压蒸干溶剂,柱层析得到黄色固体即2-((2-(4-(4_溴苯基)-1_对二氮环 己基)乙基)硫基)嘧啶(130mg,收率为69%)。
[0110] 实施例17 :N,5-二甲基-N-(4-( (5-甲基啼啶-2-基)硫)丁基)啼啶2-胺的合成
[0111] 将2-氟-5-甲基啼啶(112mg,Immol)、N-甲基P比略(228mg,2mmol)、硫化钠(39mg, 0· 5mmol)、磷酸钾(217mg, lmmol)、二甲基亚砜(2ml)加入到干燥的反应管中,悬置于50°C油 浴中反应12h。将反应体系冷却后,加入15ml水,水相用乙酸乙酯30ml萃取3次,合并有机相, 减压蒸干溶剂,柱层析得到黄色固体即N,5-二甲基-N-(4-((5-甲基嘧啶-2-基)硫)丁基)啼 啶2-胺(118mg,收率为78%)。
[0112] 实施例18:N,6-二甲基-N-(4_((6-甲基喹啉-2-基)硫)丁基)喹啉-2-胺的合成
[0113] 将2-溴-6-甲基喹啉(220mg, lmmol)、N_甲基P比略(170mg,2mmol)、硫化钠(39mg, 0.5mmol)、碳酸钾(138mg, lmmol)、二甲基亚砜(2ml)加入到干燥的反应管中,悬置于50°C油 浴中反应12h。将反应体系冷却后,加入15ml水,水相用乙酸乙酯30ml萃取3次,合并有机相, 减压蒸干溶剂,柱层析得到黄色固体即N,6-二甲基-N-(4-((6-甲基喹啉-2-基)硫)丁基)喹 啉-2-胺(150mg,收率为75 % )。
[0114] 实施例19:6-((2-(4-(6_(甲氧羰基)吡啶基-2-基)哌嗪基-1-基)乙基)硫基)吡啶 甲酸甲酯的合成
[0115] 将2-氯-6-甲酸甲酯吡啶(17Img,lmmol)、三乙稀二胺(224mg,2mmo 1)、九水合硫化 钠(120,0.5mmo 1)、乙酸钠(82mg,Immo I)、N,N-二甲基甲酰胺(2ml)加入到干燥的反应管中, 悬置于70°C油浴中反应12h。将反应体系冷却后,加入15ml水,水相用乙酸乙酯30ml萃取3 次,合并有机相,减压蒸干溶剂,柱层析得到黄色固体即甲基6-((2-(4-(6-(甲氧羰基)吡啶 基-2-基)哌嗪基-1-基)乙基)硫基)吡啶甲酸甲酯(162mg,收率为78%)。
[0116] 实施例20:5-溴-N-(4_( (5-溴吡啶-2-基)硫)丁基)-N_甲基吡啶-2-胺的合成
[0117] 将2-氟-5-溴吡啶(176mg,Immo I)、N-甲基吡略烧(170mg,2mmo 1)、硫氰化钾(49mg, 0.5mmol)、氢氧化锂(24mg, lmmol)、乙腈(2ml)加入到干燥的反应管中,悬置于70°C油浴中 反应12h。将反应体系冷却后,加入15ml水,水相用乙酸乙酯30ml萃取3次,合并有机相,减压 蒸干溶剂,柱层析得到黄色油状液体即5-溴-N-(4-((5-溴吡啶-2-基)硫)丁基)-N-甲基吡 啶-2-胺(154mg,收率为72 % )。
[0118]实施例21:6-((4-((5-(乙氧羰基)吡啶-2-基)(甲基)胺)丁基)硫)烟酸乙酯的合 成
[0119] 将(6-氟吡啶-3-基)甲酸乙酯(169mg,ImmoI)、N-甲基吡略烧(170mg,2mmo 1)、硫脲 (38mg,0.5mmol)、碳酸铯(325mg, lmmol)、乙腈(2ml)加入到干燥的反应管中,悬置于70°C油 浴中反应12h。将反应体系冷却后,加入15ml水,水相用乙酸乙酯30ml萃取3次,合并有机相, 减压蒸干溶剂,柱层析得到黄色固体即6-((4-((5-(乙氧羰基)吡啶-2-基)(甲基)胺)丁基) 硫)烟酸乙酯(144mg,收率为69%)。
[0120] 实施例22:N-苄基-N-(4_(嘧啶-2-硫)丁基)嘧啶-2-胺的合成
[0121] 将 2-氯嘧啶(114mg,lmmol)、N-苄基吡咯烷(322mg,2mmol)、硫化钠(39mg, 0.5mmol)、碳酸钾(138mg, lmmol)、二甲基亚砜(2ml)加入到干燥的反应管中,悬置于70°C油 浴中反应12h。将反应体系冷却后,加入15ml水,水相用乙酸乙酯30ml萃取3次,合并有机相, 减压蒸干溶剂,柱层析得到黄色固体即N-苄基-N-(4-(嘧啶-2-硫)丁基)啼啶-2-胺(137mg, 收率为78%)。
[0122] 上述各实施例中所对应合成化合物的结构式如下表1。
[0123 ]表1各实施例中所对应化合物的结构式

[0126]实施例23:胺烷基硫类化合物的镇痛活性实验,热板实验
[0127]实验过程:将恒温控制热力板上的温度设定56°C,温度稳定后将老鼠放置于该热 力板上,测量老鼠添后爪反应的时间即为老鼠的反应时间,老鼠置于热力板上持续时间不 能超过30秒。
[0128] 进度管理:以10只老鼠为一组,将上述实施例中合成的化合物对各组老鼠进行口 服给药(0.2ml/20g);给药后30分钟,将老鼠置于热板上进行实验。上述实施例中所合成化 合物分别按如下剂量给药:〇,3,30,100mg/Kg。
[0129] 结果表示:计算最大反应时间(30秒)和每一被治疗组的平均反应时间的差别。
[0130] 数据统计:对实验数据进行数理统计,通过线性回归,确定50%有效剂量和置信 限。
[CM 31 ]实验结果:实验结果如表2所不,并确定AD5Q。实验结果表明,各实施例所合成化合 物具有镇痛活性。
[0132]表2各实施例中所合成化合物的镇痛活性

【主权项】
1.具有下述通式的化合物其中,表示为一根化学键或者没有化学键; Ari为通式A所表示的基团或者通式B所表示的基团, 通式A中:当Z、Q、M皆为別寸,Ri为Ξ氣甲基、Ξ氯甲基、Ξ漠甲基、醒基、乙酷基、硝基、氯基、醋基、 横酸醋基或面素,位于Xi的邻位或对位;R2、R%S氣甲基、S氯甲基、S漠甲基、醒基、乙酷 基、硝基、氯基、醋基、横酸醋基、面素、甲氧基、径基、氨、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下 基、异了基、叔了基、苯基或苄基; 当Z为N,Q、M为C时,r1、R2、R3为Ξ氣甲基、Ξ氯甲基、Ξ漠甲基、醒基、乙酷基、硝基、氯 基、醋基、横酸醋基、面素、甲氧基、径基、氨、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、异下基、叔 了基、苯基或苄基; 当Z、Q为N,M为C时,r1、R2、R3为Ξ氣甲基、Ξ氯甲基、Ξ漠甲基、醒基、乙酷基、硝基、氯 基、醋基、横酸醋基、面素、甲氧基、径基、氨、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、异下基、叔 了基、苯基或苄基; 当Z为C,Q、M为N时,r1、R2、R3为Ξ氣甲基、Ξ氯甲基、Ξ漠甲基、醒基、乙酷基、硝基、氯 基、醋基、横酸醋基、面素、甲氧基、径基、氨、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、异下基、叔 了基、苯基或苄基; 当Z、M为N,Q为C时,r1、R2、R3为Ξ氣甲基、Ξ氯甲基、Ξ漠甲基、醒基、乙酷基、硝基、氯 基、醋基、横酸醋基、面素、甲氧基、径基、氨、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、异下基、叔 了基、苯基或苄基; 通式B中: 当Z、Q、M皆为別寸,Ri为Ξ氣甲基、Ξ氯甲基、Ξ漠甲基、醒基、乙酷基、硝基、氯基、醋基、 横酸醋基或面素,位于Xi的邻位或对位;R2、R'、护为立氣甲基、立氯甲基、立漠甲基、醒基、乙 酷基、硝基、氯基、醋基、横酸醋基、面素、甲氧基、径基、氨、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下 基、异了基、叔了基、苯基或苄基; 当Z为N,Q、M为別寸,1?1、护、1?'分别为^氣甲基、^氯甲基、^漠甲基、醒基、乙酷基、硝基、 氯基、醋基、横酸醋基、面素、甲氧基、径基、氨、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、异下基、 叔下基、苯基或苄基;R3不存在; 当Z、Q为N,M为別寸,Ri、R'分别为Ξ氣甲基、Ξ氯甲基、Ξ漠甲基、醒基、乙酷基、硝基、氯 基、醋基、横酸醋基、面素、甲氧基、径基、氨、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、异下基、叔 下基、苯基或苄基;R2和R3不存在; 当Z为C,Q、M为N时,Ri、R'分别为Ξ氣甲基、Ξ氯甲基、Ξ漠甲基、醒基、乙酷基、硝基、氯 基、醋基、横酸醋基、面素、甲氧基、径基、氨、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、异下基、叔 下基、苯基或苄基;R2和R3不存在; 当Z、M为N,Q为別寸,Ri、R'分别为Ξ氣甲基、Ξ氯甲基、Ξ漠甲基、醒基、乙酷基、硝基、氯 基、醋基、横酸醋基、面素、甲氧基、径基、氨、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、异下基、叔 下基、苯基或苄基;R2和R 3不存在; η为0~5的正整数; Υ选自碳、氮、氧或硫原子; R选自Cl~Cio的烧控基或Cl~C20芳基取代的烷基; Ar2为通式C或者通式D或者通式E所表示的基团
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