以顺丁烯二酸为前驱体的去铁酮药物共晶及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种以顺丁烯二酸为前驱体的去铁酮药 物共晶及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 1894年，德国E.Fischer基于"分子间选择性作用"的思想提出了"锁一钥匙"模型， 即是现代超分子科学理论的雏形。1937年，德国K.L.Wolf等创造了"超分子"一词，用以描述 分子缔合而形成的高度有序的实体，从普遍意义上讲，任何分子的集合都存在相互作用，所 以人们常常将物质聚集态这一结构层次称为"超分子"。直到1978年，法国的J.M.Lehn教授 基于传统的植根于有机化学中的主客体体系研究才最终提出了"超分子化学"的完整概念。 超分子化学是研究分子间相互作用缔结而形成的复杂有序并且具有特定结构和功能的分 子聚集体的科学，它是"超越分子范畴的化学"而这种分子聚集体简称超分子。所以，超分子 化学的基础是分子间非共价键相互作用，通过研究多个不同种分子间非共价键相互作用形 成的功能体系的科学。超分子化学具有以下显著特征:a.形成超分子化合物的强结合力是 不同分子间弱相互作用力叠加和协同的结果，是多种作用力的综合表现;b.不同分子自组 装而成的超分子化合物显示出与原自组装分子完全不同的新功能。而通过分子间弱相互作 用的协同作用进行的分子识别和超分子自组装是超分子化学研究的核心部分。晶体工程学 将超分子化学的原理和方法应用于晶体的设计与生长，通过分子识别和自组装过程的共同 作用，得到结构可调控，具有特定物化性质的新晶体。
[0003] 运用晶体工程学的理论设计药物共晶的途径是可行的，利用晶体工程学的原理通 过药物活性成分与其它共晶前躯体通过氢键连接形成新的晶体。以晶体形式存在的药物活 性成分(API)，传统上一直局限于盐、多晶形和溶剂化物(包括水合物）。从知识产权和生物 利用度上来说，API本身有很高的利用价值，其中结构和组成是最重要的组成部分。英国剑 桥结构数据库(CSD)是关于分子设计和材料设计的物质结构微观信息的主要来源。
[0004] 药物晶型研究和药物固态表征在制药业具有举足轻重的意义。一方面，不同晶型 的同一药物，在稳定性、溶解度和生物利用度等生物化学性质方面可能会有显著差异，从而 影响药物的疗效。如果没有很好的评估选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期 产生晶型的变化，从而导致药物上市的延期而产生巨大的经济损失。
[0005] 对于仿制药公司来说，如何研发出药物的新晶型从而能够打破原创药公司对晶型 的专利保护，提早将仿制药推向市场，是近年来一个至关重要的问题，将直接影响到仿制药 和原料药公司的市场和国际竞争力。药物晶型研究与药物的固态表征在欧美制药界已经是 比较成熟并深受重视的领域，但在国内制药界尚属起步阶段。
[0006] 去铁酮(defer iprone，商品名为奥贝安可，Ferriprox)是由FDA于2011年10月14日 批准的加拿大ApoPharma公司开发的药物，它是一个能够与铁以3:1摩尔比键合的二齿配位 体。临床试验证实去铁酮可有效促进铁排除，阻止输血依赖的地中海贫血患者血清铁符合 的蓄积。该药用于治疗对既往螯合治疗反应不佳的以及由于输血导致铁负荷过多的地中海 贫血。地中海贫血是一种导致贫血的遗传性血液疾病，输血是目前治疗地贫的主要手段，但 频繁输血可能发生输血性铁过载，导致严重后果甚至死亡。因此，有效治疗铁过载是保障地 中海贫血患者安全的重要条件。去铁酮作为治疗重型地中海贫血的单药具有疗效确切、不 良反应少、服用方便、患者依从性高等优势。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种以顺丁烯二酸为前驱体的去铁酮药物共晶及其该药 物共晶的制备方法。
[0008] 本发明所选用原料药去铁酮作为药物共晶的活性成分(API)，选用顺丁烯二酸为 共晶前驱体，从而制备得到新型结构去铁酮的药物共晶。
[0009] 本发明所选的溶剂为乙醇与丙酮的混合溶液。采用的制备方法为溶液共结晶法， 在一定温度和压力下，通过加热搅拌使药物与前驱体充分溶解，放烘箱保温一段时间后，冷 却即有晶体结晶出来。
[0010]本发明中用到的药物活性成分(API)去铁酮的化学名称为：1，2_二甲基-3-羟基-4-吡啶酮，分子式为:C 7H9NO2，其结构式如a式所示。
[0011] 本发明中用到的共晶前躯体（cocrystal former)为顺丁稀二酸，分子式为： C4H4O4，其结构式如b式所示。
[0013] 本发明所述的一种以顺丁烯二酸为前驱体的去铁酮药物共晶，其特征在于:如图1 所示，一个去铁酮分子和一个顺丁烯二酸分子构成该药物共晶的基本结构单元;其中，相邻 两个去铁酮分子的吡啶环之间沿X轴方向存在·· η堆积作用，两个面的距离是 3.525 A:同时，顺丁烯二酸分子中羧基上的氢原子作为氢键给体与去铁酮分子中的羰基氧 作为氢键受体形成〇-Η· ··0氢键，去铁酮分子中的羟基氢作为氢键给体与顺丁烯二酸羧 基中的氧原子作为氢键受体形成0-H· ··0氢键，从而构成去铁酮-顺丁烯二酸药物共晶 的二维链状结构。
[0014] 以顺丁烯二酸为前驱体的去铁酮药物共晶的空间群为三斜晶系，其轴长 a=7.34~7.84A，b=8.08~8.58A , c=9.39~9.89Α，轴角α = 81.42~81.92。，β = 87·78~ 88.28°，γ =83.49~83.99°，并且XRD谱特征峰值出现在8.80° ~9.30°，13.01~13.51°， 14.87°~15.37°，18.39°~18.89°，23.38°~23.88°，27.00°~27.50°，30.13°~30.63°。
[0015] 本发明所述的一种以顺丁烯二酸为前驱体的去铁酮药物共晶的制备方法，其步骤 如下：
[0016] (1)将去铁酮和顺丁烯二酸按摩尔比1:1~1:2混合置于反应容器中，加入乙醇和 丙酮的混合溶剂5~IOmU乙醇与丙酮体积比为1:2~2:1，溶液固含量为0.2~0.6mol/mL， 放入磁力搅拌子后将反应容器密封；
[0017] (2)将上述反应容器置于40~50°C磁力搅拌器上，搅拌使原料完全溶解，再恒温搅 拌100~120min后迅速取出搅拌子，然后将反应容器密封；
[0018] (3)将上述密封的反应容器在室温下放置1~3天，有淡黄色的片状晶体生成，即为 本发明所述以顺丁烯二酸为前驱体的去铁酮药物共晶。
[0019] 本发明中检测药物共晶结构及性能的仪器如下：
[0020] 1、共晶结构由布鲁克Apex II CCD X-射线单晶衍射仪测定，全称Bruker SMART-APEX CCD Diffractometer，