[0021] 2、X-Ray DIFFRACTOMETER 日本岛津公司生产，型号为 XRD-6000，Cu-Ka (λ=1.54056A)，管电压40kV，管电流30mA，扫描速度2° /min。
[0022]本发明制备的药物共晶在继承了传统原料药在治疗对既往螯合治疗反应不佳的 以及由于输血导致铁负荷过多的地中海贫血的特性外，在其溶解性、稳定性和生物利用度 上都有了明显的改观。
【附图说明】
[0023]如图1所示，一个去铁酮分子和一个顺丁烯二酸分子构成该药物共晶的基本结构 单元;其中，相邻两个去铁酮分子的吡啶环之间沿X轴方向存在η· ·· 堆积作用，两个面 的距离是:3.525 A;同时，顺丁烯二酸分子中羧基上的氢原子作为氢键给体与去铁酮分子中 的羰基氧作为氢键受体形成0-H· ··0氢键，去铁酮分子中的羟基氢作为氢键给体与顺丁 烯二酸羧基中的氧原子作为氢键受体形成0-H· ··0氢键，从而构成去铁酮-顺丁烯二酸 药物共晶的二维链状结构。该药物共晶空间群为三斜晶系，其晶胞参数如下：轴长 a=7.64 A，b=8.28A, c=9.69A，轴角α = 81·72°，β=87·98°，γ =83.79°。
[0024]图2:去铁酮药物共晶XRD谱图；
[0025] 如图2所示，根据晶体信息数据并通过Materials Studio软件模拟的XRD谱图（a) 与实验室条件下得到的单晶的X R D (b)的几组特征峰一致，特征峰依次出现在9.0 0 °、 13.21°、15.07°、18.59°、23.68°、27.20°、30.33°。
【具体实施方式】 [0026] 实施例1:
[0027] (1)将去铁酮和顺丁烯二酸按摩尔比0.75:1投料，准确称取去铁酮42.50mg和顺丁 稀二酸51.20mg混合置于玻璃小瓶中，加入3mL乙醇和6mL丙酮，放入Icm大小的磁力搅拌子， 在玻璃小瓶瓶口上铺一层锡箱纸，并拧紧瓶盖对小瓶密封。
[0028] (2)将上述玻璃小瓶置于50°C磁力搅拌器上，搅拌使原料完全溶解于溶剂中，恒温 搅拌120min后迅速取出搅拌子，将玻璃小瓶加盖密封。
[0029] (3)将上述玻璃小瓶在室温下密封放置24h，有淡黄色的片状晶体生成，即为所述 去铁酮_顺丁烯二酸药物共晶。产物干燥称重质量为61.20mg。
[0030] 实施例2:
[0031] (1)将去铁酮和顺丁烯二酸按摩尔比1:1投料，准确称取去铁酮41.70mg和顺丁烯 二酸34.80mg混合置于玻璃小瓶中，加入4mL乙醇和4mL丙酮，放入Icm大小的磁力搅拌子，在 玻璃小瓶瓶口上铺一层锡箱纸，并拧紧瓶盖对小瓶密封。
[0032] (2)将上述玻璃小瓶置于40°C磁力搅拌器上，搅拌使原料完全溶解于溶剂中，恒温 搅拌11 Omin后迅速取出搅拌子，将玻璃小瓶加盖密封。
[0033] (3)将上述玻璃小瓶在室温下密封放置72h，有淡黄色的片状晶体生成，即为所述 去铁酮_顺丁烯二酸药物共晶。产物干燥称重质量为56. IOmg。
[0034] 实施例3:
[0035] (1)将去铁酮和顺丁烯二酸按摩尔比1:2投料，准确称取去铁酮28. OOmg和顺丁烯 二酸23.20mg混合置于玻璃小瓶中，加入6mL乙醇和3mL丙酮，放入Icm大小的磁力搅拌子，在 玻璃小瓶瓶口上铺一层锡箱纸，并拧紧瓶盖对小瓶密封。
[0036] (2)将上述玻璃小瓶置于50°C磁力搅拌器上，搅拌使原料完全溶解于溶剂中，恒温 搅拌115min后迅速取出搅拌子，将玻璃小瓶加盖密封。
[0037] (3)将上述玻璃小瓶在室温下密封放置48h，有淡黄色的片状晶体生成，即为所述 去铁酮_顺丁烯二酸药物共晶。产物干燥称重质量为39.50mg。
【主权项】
1. 一种W顺下締二酸为前驱体的去铁酬药物共晶，其特征在于:一个去铁酬分子和一 个顺下締二酸分子构成该药物共晶的基本结构单元;其中，相邻两个去铁酬分子的化晚环 之间沿X轴方向存在η ·· - 31堆积作用，两个面的距离是3.525 A;同时，顺下締二酸分子中 簇基上的氨原子作为氨键给体与去铁酬分子中的幾基氧作为氨键受体形成0-Η· ··0氨 键，去铁酬分子中的径基氨作为氨键给体与顺下締二酸簇基中的氧原子作为氨键受体形成 0-Η· ··0氨键，从而构成药物共晶的二维链状结构;该药物共晶的空间群为Ξ斜晶系，其 轴长a=7.34~7.84Α，b=8.08~8.58A，c=9.%~9.89A，轴角α = 81.42~81.92°，β = 87.78 ~88.28°，丫 =83.49~83.99°，并且X畑谱特征峰值出现在8.80°~9.30° ,13.01~13.51°， 14.87°~15.37°,18.39°~18.89°,23.38°~23.88°,27.00°~27.50°,30.13°~30.63°。2. 如权利要求1所述的一种W顺下締二酸为前驱体的去铁酬药物共晶的制备方法，其 步骤如下： (1) 将去铁酬和顺下締二酸按摩尔比1:1~1:2混合置于反应容器中，加入乙醇和丙酬 的混合溶剂5~1 OmL，乙醇与丙酬体积比为1:2~2:1，溶液固含量为0.2~0.6mo 1 /血，放入 磁力揽拌子后将反应容器密封； (2) 将上述反应容器置于40~50°C磁力揽拌器上，揽拌使原料完全溶解，再恒溫揽拌 100~120min后迅速取出揽拌子，然后将反应容器密封； (3) 将上述密封的反应容器在室溫下放置1~3天，有淡黄色的片状晶体生成，即W顺下 締二酸为前驱体的去铁酬药物共晶。
【专利摘要】本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种以顺丁烯二酸为前驱体的去铁酮药物共晶及其制备方法。本发明制备得到的药物共晶空间群为三斜晶系，一个去铁酮分子和一个顺丁烯二酸分子通过氢键及π···π堆积作用结合在一起构成药物共晶的基本结构单元。本发明药物共晶制备过程中所选的溶剂为乙醇和丙酮混合溶剂，采用方法为溶液共结晶法，通过搅拌加热使药物与前驱体充分溶解，冷却后室温放置一段时间即有晶体结晶出来。本发明制备的药物共晶在继承了传统原料药在治疗对既往螯合治疗反应不佳的以及由于输血导致铁负荷过多的地中海贫血的特性外，在其溶解性、稳定性和生物利用度上都有了明显的改观。
【IPC分类】C07C51/43, C07D213/69, C07C57/145, A61P7/06
【公开号】CN105541701
【申请号】CN201510918148
【发明人】张晓明, 朱广山, 王洪艳, 孟凡欣, 杨东生, 谢鹏, 金元宝, 赵成国, 邓高燕
【申请人】吉林大学珠海学院
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2015年12月11日