专利名称：：一种以菲诺贝特酸及其盐为主要成份的肠溶固体制剂及其制备方法
技术领域：
：—种以菲诺贝特及其盐为主要成分的肠溶固体制剂及其制备方法。本发明涉及一种降低甘油三酯，低密度脂蛋白含量，升高高密度脂蛋白含量的以菲诺贝特及其药学上可接受的盐或水合物为活性成份的肠溶固体制剂及其制备方法。
背景技术：
：非诺贝特(Fenofibrate)为第二代苯氧芳酸类药物，与吉非贝齐、苯扎贝特同属于贝特类调脂药物，于1998年在美国开始上市。非诺贝特可显著降低甘油三酯(TG)、适度降低总胆固醇(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)并能升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，发挥良好的调脂作用，因而在临床上得到了广泛应用。非诺贝特通过激活过氧化物酶增殖体激活物受体a(PPARa)及PPARY来调节血脂代谢。他汀类药物可有效地降低LDL-C水平，而贝特类药物对于改善致动脉粥样硬化的其他血脂异常如高TG、小LDL及低HDL具有潜在的益处。采用本发明将菲诺贝特及其盐制备成肠溶微丸，然后再装胶囊的肠溶固体制剂，可以以胶囊为单位整粒服用，也可以将胶囊打开，直接服用里面的微丸或颗粒，同样可以达到肠溶的目的。这样可以提高药物生物利用度，更充分地发挥药物疗效，减少不良反应，方便小儿吞服和老年人减量服用，便于携带，贮存，运输等目的。
发明内容由于菲诺贝特水溶性极差，而其主要吸收部位又在胃肠道，为了避免其制剂在胃内崩解而聚集在一起难以排空到肠内而造成吸收差，即生物利用度差。本发明将其制备成肠溶制剂，使其直接达到小肠部位，由小肠巨大的吸收表面积将其吸收，从而提高其生物利用度。同时还可以有效避免服用时失去肠溶性的缺点。本发明所述一种以菲诺贝特及其盐为活性成份的肠溶固体制剂，其特征在于，含有活性成份菲诺贝特及其盐或其水合物和与其他药学上可接受的辅料。其中主要活性成分为菲诺贝特及其盐和其水合物，其盐可以是胆碱盐、钙盐、tromethamine盐、二乙醇胺盐、乙醇胺盐、赖氨酸盐、哌嗪盐、甲葡胺盐、钠盐，优选为菲诺贝特胆碱盐，单位剂量中菲诺贝特含量为20200mg，优选为20150mg。其基本组成单位为颗粒或微丸，最终成品为颗粒、干混悬剂、胶囊、片剂。该肠溶颗粒或微丸由含药丸芯，隔离层，肠溶包衣三部分组成。其直径为0.22mm。所述的含药丸芯进一步包括菲诺贝特及其盐或其水合物，赋形剂，粘合剂，崩解剂和少量水份；隔离层包括但不限于水溶性纤维素类衍生物，增塑剂，遮光剂，pH调节剂和少量水份；肠溶衣包括但不限于肠溶包衣材料，抗粘剂，增塑剂，着色剂，PH调节剂和少量水份。所述丸芯赋形剂包括但不限于蔗糖，糖粉，淀粉，微晶纤维素，羟丙纤维素，无水非胶态二氧化硅中的一种或几种。粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、各种粘度甲基纤维素、低粘度羧甲基纤维素、各种粘度乙基纤维素、各种粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000或者50mpaS以下羟丙纤维素中的一种或几种。崩解剂包括但不限于预胶化淀粉、微晶纤维素、海藻酸、纯木制纤维素、羧甲基淀粉钠、瓜耳胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。所述增塑剂为隔离层和肠溶包衣的增塑剂，包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、甘油单醋酸酯、甘油三醋酸酯、二丁基癸二酸酯、邻苯二甲酸二丁酯中的一种或几种。遮光剂为二氧化钛；抗粘剂包括但不限于滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬质酰富马酸钠、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、胶态二氧化硅中的一种或几种。肠溶包衣材料包括但不限于醋酸纤维素酞酸酯，虫胶，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯、乙酯或丙酯的共聚物；着色剂包括但不限于柠檬黄、日落黄、胭脂红、苋菜红、亮蓝、诱惑红、靛蓝、果绿、亮黑、葡萄紫、巧克力棕色；氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁黑和氧化铁棕中的一种或几种。所述肠溶颗粒的含药丸芯中菲诺贝特及其盐或其盐或其水合物占微丸总重的2045%;崩解剂占微丸总重的1580%，优选为2545%;粘合剂用量为占整个微丸总重的0.52%;水份约占整个微丸总重的110%，隔离层包衣优选为515%的HPMC溶液，其包衣增重为未包衣微丸的24%;肠溶包衣增重为未包肠溶衣微丸重量的1545%。所述的以菲诺贝特及其盐为活性成份的肠溶颗粒或微丸，其制备工艺包括如下步骤1)以适当方法制备含药丸芯，包括离心造粒法，空白丸芯层积法，挤出滚圆法。2)以适当方法在含药丸芯上包覆隔离层，优选流化床包衣法。3)以适当方法在上述微丸表面包覆肠溶衣，优选流化床包衣法。本发明所述肠溶颗粒或微丸，可以进一步制备成颗粒剂，胶囊，干混悬剂或片剂，可以用于降低甘油三酯，低密度脂蛋白含量，升高高密度脂蛋白含量。本发明最优选的配方组成列在实施例中。具体实施例方式通过以下实例来对本发明的以菲诺贝特及其盐为活性成份的肠溶固体制剂做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。实施例1:微丸组份5原辅料用量菲诺贝特胆碱盐45g(以菲诺贝特酸计)羟丙纤维素33g.交联聚维酮15g聚乙烯吡咯烷酮5g胶态二氧化硅2g隔离层组份原辅料用量腦C29104g硬质酰富马酸钠0.5g纯化水q.s.100mL肠溶包衣层组份原辅料用量尤特奇L30D-5560g滑石粉30g枸橼酸三乙酯6g二氧化钛lg'氢氧化钠lg纯化水q.s.2000mL制备工艺1.取菲诺贝特胆碱盐粉碎，过800目筛，加入羟丙纤维素，交联聚维酮，聚乙烯吡咯烷酮，胶态二氧化硅采用等量递加法充分混合均匀后，以水制软材，加入到离心造粒机中，通过离心造粒技术生成含药丸芯，直径1.Omm。2.取隔离层各个组份，按处方配制成包衣液，通过流化包衣技术，将其包覆在含药丸芯表面。3.取肠溶包衣层各个组份，按处方配制成混悬溶液，通过流化包衣技术，将其进-步包覆在隔离层表面。4.将所得肠溶包衣微丸分装为装胶囊。即得菲诺贝特肠溶微丸胶囊。实施例2:微丸组份原辅料用:菲诺贝特胆碱盐135g(以菲诺贝特酸计)羟丙纤维素交联聚维酮聚乙烯吡咯垸酮胶态二氧化招i土86g15g10g4g隔离层组份原辅料用:HPMC2910硬质酰富马酸钠纯化水肠溶包衣层组份6g0.75gq.s.200mL原辅料尤特奇L30D-55滑石粉用:120g60g712g2g2g4gq.s.4000mL制备工艺1.取菲诺贝特胆碱盐粉碎，过800目筛，加入羟丙纤维素，交联聚维酮，聚乙烯吡咯烷酮，胶态二氧化硅采用等量递加法充分混合均匀后，以水制软材，加入到离心造粒机中，通过离心造粒技术生成含药丸芯，直径1.Omm。2.取隔离层各个组份，按处方配制成包衣液，通过流化包衣技术，将其包覆在含药丸芯表面。3.取肠溶包衣层各个组份，按处方配制成混悬溶液，通过流化包衣技术，将其进一步包覆在隔离层表面。4.将所得肠溶包衣微丸分装为装胶囊。即得菲诺贝特肠溶微丸胶囊。实施例3:微丸组份原辅料用量菲诺贝特酸20g空白蔗糖丸芯67g羧甲基淀粉钠10g聚乙烯吡咯烷酮lg胶态二氧化硅2g隔离层组份原辅料用量'HPMC29104g硬质酰富马酸钠0.5g纯化水q.s.100mL8枸橼酸三乙酯二氧化钛黄色氧化铁纯化水<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>制备工艺1.取菲诺贝特酸粉碎，过800目筛，加入交联聚维酮，聚乙烯吡咯烷酮，胶态二氧化硅采用等量递加法充分混合均匀后，以水制软材，采用挤出滚圆技术生成含药丸芯。直径约1.5mm。2.取隔离层各个组份，按处方配制成包衣液，通过流化包衣技术，将其包覆在含药丸芯表面。3.取肠溶包衣层各个组份，按处方配制成混悬溶液，通过流化包衣技术，将其进一步包覆在隔离层表面。4.将所得肠溶包衣微丸分装为1000袋，每袋0.22g，含菲诺贝特酸20mg。即得菲诺贝特肠溶干混悬剂。实施例4:微丸组份<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>隔离层组份原辅料用量腦C29104g月桂醇硫酸钠0.'纯化水q.s.100mL肠溶包衣层组份原辅料用量尤特奇L30D-5560g滑石粉30g枸橼酸三乙酯6g二氧化钛lg氢氧化钠lg黄色氧化铁2g纯化水q.s.2000mL制备工艺1.取菲诺贝特钙，过800目筛，加入交联聚维酮，聚乙烯吡咯烷酮，无水胶态二氧化硅采用等量递加法充分混合均匀后，以层积法层积在空白非胶态二氧化硅丸芯表面，生成含药丸芯。直径约1.5mm。2.取隔离层各个组份，按处方配制成包衣液，通过流化包衣技术，将其包覆在含药丸芯表面。3.取肠溶包衣层各个组份，按处方配制成混悬溶液，通过流化包衣技术，将其进一步包覆在隔离层表面。4.将所得肠溶包衣微丸分装为1000袋，每袋0.22g，含菲诺贝特钙40mg。即得菲诺贝特肠溶于混悬剂。权利要求一种以菲诺贝特及其盐为活性成份的肠溶固体制剂，其特征在于，含有活性成份菲诺贝特及其盐或其水合物和与其他药学上可接受的辅料。2.如权利要求1的所述的菲诺贝特及其盐为活性成份的肠溶固体制剂，其特征在于，其中主要活性成分为菲诺贝特及其盐和其水合物，其盐可以是胆碱盐、钙盐、tromethamine盐、二乙醇胺盐、乙醇胺盐、赖氨酸盐、哌嗪盐、甲葡胺盐、钠盐，优选为菲诺贝特胆碱盐，单位剂量中菲诺贝特含量为20200mg，优选为20150mg。3.如权利要求1的所述的以菲诺贝特及其盐为活性成份的肠溶固体制剂，其特征在于其基本组成单位为颗粒或微丸，最终成品为颗粒、干混悬剂、胶囊、片剂。4.如权利要求3的所述的以菲诺贝特及其盐为活性成份的肠溶颗粒或微丸，其特征在于，该肠溶颗粒或微丸由含药丸芯，隔离层，肠溶包衣三部分组成。其直径为0.22mm。5.如权利要求4的所述的以菲诺贝特及其盐为活性成份的肠溶颗粒或微丸，其特征在于，所述的含药丸芯进一步包括菲诺贝特及其盐或其水合物，赋形剂，粘合剂，崩解剂和少量水份；隔离层包括但不限于水溶性纤维素类衍生物，增塑剂，遮光剂，PH调节剂和少量水份；肠溶衣包括但不限于肠溶包衣材料，抗粘剂，增塑剂，着色剂，PH调节剂和少量水份。6.如权利要求4的所述的以菲诺贝特及其盐为活性成份的肠溶颗粒或微丸，其特征在于，所述丸芯赋形剂包括但不限于蔗糖，糖粉，淀粉，微晶纤维素，羟丙纤维素，无水非胶态二氧化硅中的一种或几种。粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、各种粘度甲基纤维素、低粘度羧甲基纤维素、各种粘度乙基纤维素、各种粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000或者50mpaS以下羟丙纤维素中的一种或几种。崩解剂包括但不限于预胶化淀粉、微晶纤维素、海藻酸、纯木制纤维素、羧甲基淀粉钠、瓜耳胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。7.如权利要求4的所述的以菲诺贝特及其盐为活性成份的肠溶颗粒或微丸，其特征在于，所述增塑剂为隔离层和肠溶包衣的增塑剂，包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、甘油单醋酸酯、甘油三醋酸酯、二丁基癸二酸酯、邻苯二甲酸二丁酯中的一种或几种。遮光剂为二氧化钛；抗粘剂包括但不限于滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬质酰富马酸钠、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、胶态二氧化硅中的一种或几种。肠溶包衣材料包括但不限于醋酸纤维素酞酸酯，虫胶，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯、乙酯或丙酯的共聚物；着色剂包括但不限于柠檬黄、日落黄、胭脂红、苋菜红、亮蓝、诱惑红、靛蓝、果绿、亮黑、葡萄紫、巧克力棕色；氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁黑和氧化铁棕中的一种或几种。8.如权利要求4的所述的以菲诺贝特及其盐为活性成份的肠溶颗粒或微丸，其特征在于，所述肠溶颗粒的含药丸芯中菲诺贝特及其盐或其盐或其水合物占微丸总重的2045%;崩解剂占微丸总重的1580%，优选为2545%;粘合剂用量为占整个微丸总重的0.52%;水份约占整个微丸总重的110%，隔离层包衣优选为515X的HPMC溶液，其包衣增重为未包衣微丸的24%;肠溶包衣增重为未包肠溶衣微丸重量的1545%。9.如权利要求4的所述的以菲诺贝特及其盐为活性成份的肠溶颗粒或微丸，其特征在于，其制备工艺包括如下步骤1)以适当方法制备含药丸芯，包括离心造粒法，空白丸芯层积法，挤出滚圆法；2)以适当方法在含药丸芯上包覆隔离层，优选流化床包衣法；3)以适当方法在上述微丸表面包覆肠溶衣，优选流化床包衣法。10.如权利要求4的所述的以菲诺贝特及其盐为活性成份的肠溶颗粒或微丸，可以进一步制备成颗粒剂，胶囊，干混悬剂或片剂，可以用于降低甘油三酯，低密度脂蛋白含量，升高高密度脂蛋白含量。全文摘要一种以菲诺贝特及其盐为主要成分的肠溶固体制剂及其制备方法。本发明涉及一种以菲诺贝特及其盐或其水合物为活性成分的肠溶固体制剂及其制备方法。本发明的目的在于向广大患者和医务工作者提供一种充分地发挥药物疗效，减少不良反应，方便小儿和老年人减量服用，便于携带，贮存，运输，适合大规模生产的菲诺贝特及其盐新制剂。本发明以菲诺贝特及其盐或其水合物为活性成分，加入一些特定的种类和比例的辅料，按照本发明提供的工艺制备成肠溶颗粒或微丸，并可以进一步制备成干混悬制剂，胶囊或片剂。文档编号A61K9/54GK101780049SQ20091007780公开日2010年7月21日申请日期2009年1月20日优先权日2009年1月20日发明者李宝齐申请人:北京利乐生制药科技有限公司