专利名称：阿色纳品马来酸盐的晶型的制作方法
技术领域：
本发明涉及阿色纳品(asenapine)的新晶型，及其制备方法和含有所述晶型的药物组合物。
阿色纳品是用于治疗中枢神经系统紊乱，尤其是精神分裂症的化合物。阿色纳品的化学名称是反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，36，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯，其制备方法公开在USP No.4,145,434中。
阿色纳品被开发成其马来酸盐2。根据实施例1，此盐通过在阿色纳品1的乙醇溶液中添加1摩尔当量的马来酸乙醇溶液来制备。为进一步纯化，如此获得的阿色纳品马来酸盐2可以从乙醇中进行重结晶。
方案1结晶阿色纳品马来酸盐De Boer等人(Drugs of the Future 1993，18(12)，1117-1123)已经综述了反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，36，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯的药理学特征，其动力学和代谢机制，以及在人类志愿者和精神分裂患者身上进行的最初的安全和功效研究结果。已确定阿色纳品是具有抗精神病活性的极具有效的多巴胺和5羟色胺拮抗剂。
Funke等人(Arzneim.-Forsch./Drug Res.40(1999)，536-539)已经描述了阿色纳品马来酸盐的物理化学性质。这种已知的结晶阿色纳品马来酸盐(H晶型或单斜晶型)的熔点为141-145℃，显微图中发现其典型地由大于100μm的结晶颗粒组成。
舌下或口腔给药的含有阿色纳品马来酸盐的药物组合物公开在WO95/23600中。为了开发舌下制剂，需要小粒径的药物物质。因此，为了降低结晶体的粒径，应用微粉化步骤。然而，如下面所述的，通过微粉化单斜晶型的阿色纳品难以获得高多晶纯度的药物物质。
药物物质的粒径影响药物产品的生物制药性能。例如，药物物质粒径影响药物产品制造和溶解，进而影响到其生物可利用率。由于阿色纳品溶解于唾液中，从而其粒径很重要。当药物物质颗粒微小时，仅需花费短时间就可以达到高浓度水平。从这个角度来考虑，优选微小颗粒。此外，较小的粒径易于提高粉末混合物的均匀性，其可以使得药物产品组分的均匀性得到改善。对于阿色纳品马来酸盐来说，就d95而言其粒径优选约100μm或更小，更优选约50μm或更小，最优选约30μm或更小。在本申请中使用的术语d95表示95％的颗粒(以体积计)小于或等于指定的尺寸。
较小的药物物质颗粒可以通过微粉化获得。然而，当对单斜晶型的结晶采用此方法时，微粉化加工的结果似乎具有极大地不可预知性。分析微粉化后的结晶揭示了除了起始物质中已知的单斜晶型外还存在第二多晶型(斜方晶型L)。从单斜晶型起始进行微粉化后得到或者是单斜晶型，或者是斜方晶型或是多晶型的混合物。即使起始物质取自同一批次的阿色纳品马来酸盐的单斜晶型，微粉化得到的产物也是不可再现的(参见实施例9和10)。此外，通过微粉化阿色纳品马来酸盐的单斜晶型无法获得高多晶纯度的药物物质。
通常需要制备单一和组成确定的治疗药剂。与纯多晶型相比，如果将多晶型混合物用作药剂，会伴随有很大的缺陷。晶体结构上的差异可以导致物理化学参数的不同，如稳定性，溶解速度，生物可利用率等等。因此，化合物的多晶型混合物通常具有与含有所述混合物的纯晶型不同的物理化学参数。这一点是很重要的，因为，实际上难以使每一批化合物的多晶型混合物组成都相同。这些区别的结果是，通常不希望将化合物的多晶型混合物混入药剂中，所述药剂典型地要求只使用多晶型物中的一种。
本发明提供了一种阿色纳品马来酸盐的斜方晶型，其通过使用特定的结晶技术可以以高纯度形式来制得。此外，非粉碎性的斜方晶型比阿色纳品马来酸盐的非粉碎性单斜晶型具有相对更小的粒径(基于d95)。此外，业已发现，微粉化阿色纳品马来酸盐的斜方晶型再现得到微晶的阿色纳品马来酸盐的斜方晶型。
因此本发明的一方面提供了一种阿色纳品马来酸盐的斜方晶型，其分别包含10％或更少的另一种晶型，5％或更少的另一种晶型，或不可检测量的另一种晶型。
本发明的另一方面提供了一种微晶的阿色纳品马来酸盐的斜方晶型。这里术语“微晶”指所述晶型包含具有以d95为30μm或更小为特征的粒径分布的颗粒。
本发明的另一方面提供了一种制备阿色纳品马来酸盐的斜方晶型的方法。该方法包括通过冷却含有溶解了阿色纳品马来酸盐的乙醇/水混合物来使阿色纳品马来酸盐结晶。所述混合物优选9∶1v/v的乙醇/水。可选的，当可得到斜方晶型的晶体时，可以在阿色纳品马来酸盐的乙醇/水混合物溶液中加入所述晶体作为晶种。结晶物可以进一步经过解聚或过筛来去除微小结晶簇。
本发明制备的结晶阿色纳品马来酸盐是熔点范围为138-142℃的特定的多晶型。
本发明的斜方晶型的结晶可以通过本领域公知的几种分析方法来表征，从而区别于单斜型晶型，例如红外光谱法，拉曼光谱法，固态核磁共振光谱法，差示扫描量热法，X-射线粉末衍射图谱(XPRD)以及多种其它方法。所述方法可以单独或联合使用。
图1描述了阿色纳品马来酸盐的单斜晶型(上图)和斜方晶型(下图)的XRPD图谱。各图谱以在衍射角2θ处的某一特定值处的强峰为特征。单斜晶型在2-θ为9.6°，20.4°，22.0°，23.4°，25.2°，26.1°，26.7°，26.8°，29.1°和30.0°处具有特征峰。更具特征的峰在9.6°，20.4°，22.0°，23.4°，25.2°和26.8°处。最具特征的峰在9.6°和26.8°处。
斜方晶型在2-θ为10.5°，15.7°，18.3°，19.0°，20.3°，20.8°，22.2°，23.2°，25.6°和27.5°处具有特征峰，更具特征的峰在10.5°，15.7°，18.3°，19.0°，22.2°，23.2°和27.5°处。最具特征的峰在10.5°和15.7°处。
所示的2-θ值典型地指特定值±0.2。
斜方晶型还可以用其结晶学数据来表征。已经将通过单晶X-射线衍射获得的斜方晶型和单斜晶型的结晶学数据作过相互比较。结果表明属于单斜晶型的晶体结构由晶胞中的空间群P21/n和4个分子组成，而属于斜方晶型的晶体结构由晶胞中的空间群Pca21和8个分子组成。该数据示于表1a和1b中。表1a中的轴长典型地表示特定值±0.2。表1a中晶角典型地表示数值±0.2°。表1b量(0.8，1.6，3.2g/kg体重)组，每组10只。灌胃给药，1次/天，连续4天。第4天给药后，将0.6％醋酸注射入小鼠腹腔内，出现扭体反应。以15min内小鼠扭体次数为疼痛定量指标。按下式计算药物对扭体反应的抑制百分率，评判药物镇痛效果
试验结果见表二。
表二 本发明药物对小鼠醋酸化学刺激痛的影响(X±S)
与对比组比较*p＜0.05，**p＜0.01实验结果用PEMS(《中国医学百科全书医学统计学》)统计软件包的方差分析方法进行处理。
以上结果显示与生理盐水对照组比较，阳性对照阿司匹林组的扭体次数明显减少，p＜0.01；与生理盐水对照组比较，本发明药物各剂量组的扭体次数明显减少，p＜0.01。
结果表明，本发明药物对醋酸化学刺激痛有明显疗效。与热板法相比较，本发明药物对扭体法的效果更为显著，提示本发明药物对化学性因素所至疼痛更为有效。
1.2本发明药物的抗炎作用1.2.1本发明药物对二硝基氟苯所致小鼠迟发型超敏反应的影响取50只体重20～22g的雌性ICR小鼠随机分成5组，即阴性对照组(生理盐水)，阳性对照组(醋酸泼尼松龙，剂量0.1g/kg)和本发明药物低、中、高剂量(0.8，1.6，3.2g/kg体重)组，每组10只。小鼠腹部去毛(3×3cm)，用1％DNFB丙酮麻油溶液(DNFB50mg加5ml丙酮麻油液。丙酮与麻油的比例为1∶1)均匀涂抹腹部致敏。致敏后灌胃给约，1次/天，连续6天。在
表1B阿色纳品马来酸盐的单斜晶型和斜方晶型的部分原子位置的结晶学数据各光谱以在某些特定波数(cm-1)值处的强峰为特征。单斜晶型在3070cm-1，3020cm-1，2900cm-1，2871cm-1，2829cm-1，1253cm-1，1238cm-1，849cm-1，743cm-1和711cm-1处有特征峰，更具特征的峰在3070cm-1，3020cm-1，2871cm-1，849cm-1和711cm-1处。
最具特征的峰在2871cm-1和849cm-1处。
斜方晶型的特征峰在3072cm-1，3051cm-1，3029cm-1，3011cm-1，2909cm-1，2888cm-1，1245cm-1，824cm-1，747cm-1，717cm-1和194cm-1处，更具特征的峰在3051cm-1，3029cm-1，3011cm-1，2888cm-1，824cm-1和717cm-1处。最具特征的峰在2888cm-1和824cm-1处。
所示的波数值典型的指特定值±2cm-1。
作为本发明另一方面，新发现的有利性能提供了所述斜方晶型的阿色纳品马来酸盐在制备微晶体(fine crystal)悬浮液中应用。
本发明另一个方面提供了包含阿色纳品马来酸盐的斜方晶型与一种或多种药学上可接受的添加剂或赋形剂相结合的药用制剂。除了斜方晶型，也可以存在无定形的阿色纳品马来酸盐。
所述的药用制剂通常采用剂量单元如片剂，胶囊或栓剂，但还包括其它固体或干药用制剂。优选片剂形式的药用制剂。除以斜方晶型晶体的有效成分阿色纳品马来酸盐外，片剂还可以含有一些赋形剂，如可以赋予片剂令人满意的加工和压制性能的稀释剂，粘合剂，助流剂和润滑剂，以及可以给所得片剂带来额外所需的物理性能的崩解剂和芳香剂。
制造所述剂量单元的方法是熟知的，如在标准参考文献中所描述的标准技术，Gennaro等，Remington’s Pharmaceutical Sciences，(第18期，MackPublishing Company，1990年，特别是Part 8药物制剂及其制造)。
适于治疗精神障碍如精神病，双相性精神障碍和精神分裂症的阿色纳品马来酸盐的剂量单元可以包含约0.005至500mg活性成分。优选的剂量单元可包含1-50mg的阿色纳品马来酸盐斜方晶型。
附图概述图1表示反射测定的反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，36，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯(Z)-2-丁烯二酸盐的单斜晶型(上图)和斜方晶型(下图)的XRPD图谱图2表示反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，36，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯(Z)-2-丁烯二酸盐的单斜晶型(上图)和斜方晶型(下图)的拉曼光谱。
本发明用下述非限制性实例来说明。
实施例通用方法X-射线粉末衍射(XRPD)图谱是在XPert pro Panalytical反射衍射仪器上获得的，配置Bragg-Brantano组件，铜-Kα射线，设定为45kV和40mA以及X’celerator检测器。使用的狭缝为防散射狭缝1°，发散狭缝1/2°，索勒(soller)狭缝0.02rad。测定条件扫描范围5-40°2-θ，步长0.0167°2-θ。样品在旋转速度为15rpm的硅制样品盘上测定。纯单斜晶型和纯斜方晶型的结晶的XRPD图谱描述于图1中。
单晶结构测定。将测定的晶体用惰性全氟-油固定到林德曼玻璃(Lindemann-glass)毛细管的顶端，接着转移到旋转阳极上的Nonius KappaCCD上的冷氮气流中。将该结构用直接法(SHELX86)溶解，通过满矩阵最小二乘方技术(SHELXL-97-2)进行基于F2求精(refinement)；在求精过程中没有采用观察标准。中性原子散射因数和不规则色散校正采用结晶学国际表。几何计算和图表用PLATON来完成。所有的计算在Transtec 3.0 GHz Xeon PC的DebianLinux操作系统下完成。
FT-拉曼光谱用配有最大功率为1550mW的1064nm Adlas DPY 421 NdYAG激光器和液氮冷却Ge检测器的Bruker RFS 100/S FT-拉曼分光光度计来纪录。对于每个样品，利用聚焦光束(激光斑100μm)、150mW的激光功率和2cm-1的分辨率来收集128次扫描。
LDS方法。将分散液制成由(0.7mg/ml)卵磷脂(用作表面活性剂)的用阿色纳品马来酸盐饱和的异辛烷溶液组成。将溶液搅拌过夜。接下来将溶液用0.22μm过滤器过滤。称量约30mg阿色纳品马来酸盐于离心管中，并且加入2ml分散液来制备样品。将样品在超声波浴(Transsonic 310)中进行2分钟的超声处理。随后，用激光衍射(Malvern Mastersizer S，UK)来分析样品的粒径分布。样品粒径分布用夫琅和费(Fraunhofer)算法来计算。
DSC方法。用差示扫描量热法(DSC)来测定阿色纳品马来酸盐的熔点(起始温度℃)。DSC仪包括具有陶瓷传感器的基于热流原理的测量池和可以在温度范围为0-300℃下使用的供热装置。加热速率至少为1-20℃/min。净化气是控制流速为50mL/min的氮气(N2)。用铝制样品盘精确称量阿色纳品马来酸盐药物物质(2-5mg)。使用的加热速率为5℃/min，以及0-250℃的线性升温程序。
实施例1由阿色纳品和马来酸合成阿色纳品马来酸盐将游离碱化合物(1)，反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯(30kg)溶于60L乙醇，并在65℃真空蒸发。于60℃下，将乙醇(90L)添加到残余物中，并向溶液中添加1.8kg木炭。接着在60℃下连续搅拌30分钟，再将溶液在助滤剂上进行无尘过滤。将助滤剂用60℃的30L乙醇进行洗涤。于60℃下，将13.5kg马来酸的于90L乙醇中的溶液添加到合并的滤液中，连续搅拌30分钟。将反应混合物冷却到20℃，并搅拌2小时。接着将反应混合物冷却到-10℃(±2℃)，并搅拌2小时，过滤结晶。用5L乙醇(-10℃)洗涤结晶并收集。将湿结晶物直接用实施例2-8描述的重结晶方法进行重结晶。
实施例2C1批结晶(单斜多晶型)将根据实施例1描述的方法制备获得的阿色纳品马来酸盐(10kg)在沸腾温度下溶解于24L乙醇中。于20℃下冷却后将溶液搅拌1小时，并冷却到-10℃(±2℃)。继续搅拌2小时，收集结晶，并用3.5L冷(-10℃)乙醇洗涤两次。用GLC分析来测定产品的杂质特性。将所述结晶在60℃下真空干燥。
产率10kg＝100％(m/m)反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(阿色纳品马来酸盐2)。
DSC140.6℃XRPD符合单斜多晶型的鉴定多晶纯度～90％单斜晶型和10％斜方晶型LDS测定的粒径d95＜199μm实施例3结晶斜方多晶型通过加热到57℃，将实施例1制得的阿色纳品马来酸盐(260g)溶解于乙醇(480ml)和水(50ml)的混合物中。接着让溶液缓慢冷却并开始结晶。搅拌72小时后反应混合物冷却到-10℃，并再搅拌数小时。然后通过过滤收集结晶物。这样就得到了阿色纳品马来酸盐的斜方晶型(224g，86％)。
XRPD＞95％斜方晶型实施例4C2批结晶(单斜多晶型)根据实施例2制得的另一批。
产率10kg＝100％(m/m)阿色纳品马来酸盐DSC141.0℃XRPD符合单斜多晶型的鉴定多晶纯度＞95％单斜晶型LDS测定的粒径d95＜221μm实施例5C3批结晶(斜方多晶型)将根据实施例1描述的方法制备获得的阿色纳品马来酸盐(～30kg)在55℃下溶解于57L乙醇和6.5L软化水中。将溶液进行无尘过滤，滤液缓慢冷却到20±5℃。向滤液中加入30g的Org 5222(多晶斜方晶型)晶种，并在20±5℃下冷却48±6小时。收集结晶物并在60℃下真空干燥。
产率20.06kg＝69％(m/m)阿色纳品马来酸盐DSC139.1℃XRPD符合斜方多晶型＞95％纯度的鉴定实施例6C4拟结晶(斜方多晶型)用实施例5描述的步骤处理28.9kg阿色纳品游离碱产率20.88kg＝72％(m/m)阿色纳品马来酸盐(1，斜方晶型)DSC139.2℃XRPD符合斜方多晶型＞95％纯度的鉴定实施例7C5拟结晶(斜方多晶型)用实施例4描述的步骤处理26.9kg阿色纳品游离碱产率22.85kg＝85％(m/m)阿色纳品马来酸盐(1，斜方晶型)DSC139.9℃XRPD符合斜方多晶型＞95％纯度的鉴定LDS平均粒径～30μm显微镜图片粒径最大为100μm实施例8C6批结晶(斜方多晶型)用实施例5描述的步骤处理28.9kg阿色纳品游离碱产率24.2kg＝84％(m/m)阿色纳品马来酸盐DSC139.2℃XRPD符合斜方多晶型＞95％纯度的鉴定实施例9-15C1-C6批的微粉化获得M1-M6将实施例2及4-8中描述的C1-C6批的纯产物在Chrispro MC200不锈钢气流粉碎机中进行微粉化，载气为氮气，微粉化压力为7bar。
结果如表2所示。
结果证明斜方多晶型的阿色纳品马来酸盐的微粉化结晶始终保持其多晶型结构。这在微粉化C3-C5批从而获得微粉化的M4，M5，M6和M7(实施例12-15)批的结果中得到证实。微粉化的M4-M7批全部以小颗粒即d95＜30μm的斜方多晶型为特征，如表2中所示。此外，由于XRPD检测不到单斜多晶型的物质，因此产物的多晶型纯度很高(＞95％斜方晶型)。
实施例16药物组合物原理将阿色纳品马来酸盐的斜方晶型混入明胶/甘露糖醇基质中，按剂量称量到预形成的袋中。通过穿过冷冻通道，基质在罩中被冷冻。接着在冷冻干燥器中升华冰来干燥冷冻片。
制造方法将2000g明胶和1500g甘露糖醇分散到45.01kg纯净水中，同时在真空混合器中进行搅拌并加热。溶解后将基质过滤，加入1406g斜方晶型的反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯(Z)-2-丁烯二酸盐并混合。利用计量泵将混合物分发至预制泡袋中(每袋250mg)。通过穿过液氮冷冻通道，冷冻填充的袋。冷冻片剂在冷冻干燥器中使用预编的干燥循环程序来干燥。每个袋中所包含的药物剂量单元包括7.03mg反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯(Z)-2-丁烯二酸盐，10.0mg明胶和7.5mg甘露糖醇。
实施例17重结晶获得斜方晶型将粗制阿色纳品马来酸盐单斜晶型(20kg)溶于丙酮(87.6kg)，并加热到55℃。将溶液过滤以去除不溶物。添加庚烷(25.5kg)并将温度恢复到55℃。加入阿色纳品马来酸盐斜方晶型的晶种(约100g)并搅拌1小时。然后历时2小时以恒定速度添加庚烷(62.8kg)。于57℃搅拌混合物2小时后，历时6小时将温度降至10℃。过滤分离阿色纳品马来酸盐，用冷却至10℃的1∶1丙酮和庚烷(30kg)混合物洗涤。接着将所得物干燥。产率为90-96％。XPRD分析表明获得＞95％斜方晶型。每鼠接种0.2mlHeps肿瘤细胞悬液于皮下。整个接种过程须在无菌罩内以无菌操作进行，1h内完成接种。
接种后随机分为5组，每组10只，分别为肿瘤模型对照组、15μg/kg、30μg/kg和60μg/kg试验组、5-fu阳性对照组，另加阴性对照组，共6组。接种瘤细胞24h后，试验组腹腔注射annonareticin，剂量分别为15μg/kg、30μg/kg和60μg/kg试验组，阴性对照组和肿瘤模型对照组等体积注射药物溶媒，5-FU对照组以生理盐水为溶剂，剂量为10mg/kg，各组动物均按0.2ml在腹腔注射，连续给药8d。末次给药后次日，进行如下观察①完整剥离瘤块，并称重计算肿瘤抑制率，肿瘤抑制率＝(对照组肿瘤重量-治疗组肿瘤重量)/对照组肿瘤重量×100％；②组织学检查将肿瘤组织用4％甲醛溶液固定，石蜡包埋，切片，HE染色后用光镜检查，并切取上述各组大鼠肿瘤组织，经4％戊二醛及1％四氧化锇预固定和后固定后，酒精及丙酮逐级脱水，环氧树脂包埋，作0.5μm厚薄切片，醋酸双氧铀及枸橼酸铅染色，透射电镜观察。
3、实验结果番荔枝内酯单体化合物(annonareticin)对小鼠移植性肿瘤Heps的生长抑制作用不同剂量的annonareticin均能显著抑制小鼠肿瘤的生长(P＜0.01)。番荔枝内酯单体化合物(annonareticin)的剂量极小，其抗癌活性是化疗药5-氟脲嘧啶(5-FU)的百倍以上，见表3。
表3 annonareticin对小鼠移植性肝癌Heps作用结果
肿瘤组织细胞超微结构的透射电镜观察结果内酯单体化合物用药组小鼠的肿瘤细胞，电镜下可见较为典型的凋亡细胞形态学改变，如胞体缩小细胞质密度增高，核固缩，细胞核内染色质浓缩并聚集成块，有边集现象，并可见到类圆形的凋亡小体，核碎裂，线粒体空泡样变等；5-Fu化疗对照组则主要表现为细胞坏死，凋亡少见。
权利要求
1.斜方晶的反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3:6，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯(Z)-2-丁烯二酸盐。
2.化合物反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3:6，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯(Z)-2-丁烯二酸盐，其特征在于所述化合物是其中包含10％或更少的另一种晶型，5％或更少的另一种晶型，或不可检测量的另一种晶型的斜方晶型。
3.根据权利要求1或2的化合物，其特征在于用CuKα射线得到的X-射线粉末衍射图谱在2-θ(2θ)值为10.5°和15.7°处具有峰。
4.根据权利要求1或2的化合物，其特征在于用CuKα射线得到的X-射线粉末衍射图谱在2-θ(2θ)值为10.5°，15.7°，18.3°，19.0°，22.2°，23.2°和27.5°处具有峰。
5.根据权利要求1或2的化合物，其特征在于用CuKα射线得到的X-射线粉末衍射图谱在2-θ(2θ)值为10.5°，15.7°，18.3°，19.0°，20.3°，20.8°，22.2°，23.2°，25.6°和27.5°处具有峰。
6.根据权利要求1或2的化合物，其特征在于拉曼光谱图在2888cm-1和824cm-1处有特征峰。
7.根据权利要求1或2的化合物，其特征在于拉曼光谱图在3051cm-1，3029cm-1，3011cm-1，2888cm-1，824cm-1和717cm-1处有特征峰。
8.根据权利要求1或2的化合物，其特征在于拉曼光谱图在3072cm-1，3051cm-1，3029cm-1，3011cm-1，2909cm-1，2888cm-1，1245cm-1，824cm-1，747cm-1，717cm-1和194cm-1处有特征峰。
9.一种制备权利要求1-8的化合物的方法，其特征在于将反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3:6，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯(Z)-2-丁烯二酸盐从乙醇/水的混合物中结晶。
10.权利要求9所述的方法，其特征在于乙醇/水混合物体积比为9∶1。
11.将权利要求1-8的反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3:6，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯(Z)-2-丁烯二酸盐在制备用于治疗精神分裂症或双相性精神障碍的药物制剂中的用途。
12.一种药物组合物，包含药学上可接受的赋形剂和斜方晶型的反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3:6，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯(Z)-2-丁烯二酸盐。
13.一种治疗包括人的哺乳动物的精神病的方法，包括给予治疗有效量的斜方晶型的反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3:6，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯(Z)-2-丁烯二酸盐化合物。
全文摘要
本发明涉及一种反式－5－氯－2，3，3a，12b－四氢－2－甲基－1H－二苯并[2，36，7]氧杂环庚三烯并[4，5－c]吡咯(Z)－2－丁烯二酸盐化合物的斜方晶型，制备该晶型的方法及含有该斜方晶型的药物组合物。
文档编号A61P25/18GK1861604SQ200610091699
公开日2006年11月15日 申请日期2006年4月6日 优先权日2005年4月7日
发明者G·J·希莱斯 申请人:奥格诺爱尔兰有限公司