一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的i型结晶及制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的I型结晶及制备方法。具体地，本发明涉及（R,E）-N-（4-（3-氯-4-（吡啶-2-基甲氧基）苯基氨基）-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基）-3-（1-甲基吡咯烷基-2-基）丙烯酰胺二马来酸盐（简称SHR1258二马来酸盐）I型结晶及其制备方法和用途。所述制备方法包括将任意晶型或无定型的SHR1258二马来酸盐固体在单一的有机溶剂或者他们的混合有机溶剂中结晶得到SHR1258二马来酸盐I型结晶。本发明所得到SHR1258二马来酸盐I型结晶具备良好的晶型稳定性和化学稳定性，并且所用结晶溶剂低毒低残留，可更好地用于临床治疗。
【专利说明】一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的I型结晶及制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的结晶形态，特别是(R, E) -N- (4- (3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)_3_氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3_ (1-甲基吡咯烷基-2-基)丙烯酰胺二马来酸盐的I型结晶及其制备方法和用途。
【背景技术】[0002]近年来我国的肿瘤死亡率呈明显上升趋势，癌症严重威胁着人们的生命和生活质量，因此寻找高效、低毒的抗肿瘤药物是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的课题。受体酪氨酸激酶是一类参与信号转导的跨膜蛋白，研究表明，超过50%的原癌基因和癌基因产物都具有酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致肿瘤发生。酪氨酸激酶抑制剂从2001年开始上市，已成为异军突起的一类新型抗癌药。
[0003]表皮生长因子受体(EGFR)是受体酪氨酸激酶家族的一员，表皮生长因子受体通路在肿瘤发生、发展过程中起非常重要的作用，目前已成为肿瘤治疗领域最主要的研究和开发革G点之一。现已经上市的此类药物有埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)和拉帕替尼(lapatinb, Tykerb, GW572016),目前尚处于临床阶段的有来那替尼(neratinib)。W02011029265公开了化合物(R，E)-N_(4_(3-氯_4_(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)_3_氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3- (1-甲基吡咯烷基-2-基)丙烯酰胺(为表述方便，以下简称SHR1258)的制备方法，该药物分子具有明显的药代、药效优势。尽管W02011029265中公开了化合物SHR1258的化学结构和制备方法，但未对其成盐的情况进行研究。在中国专利申请201110062359.8中描述了该化合物的二马来酸盐，(以下简称SHR1258 二马来酸盐)结构
如下:
【权利要求】
1.一种(R，E)-N- (4- (3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)丙烯酰胺二马来酸盐的I型结晶，其特征在于使用Cu-Ka辐射，得到以2 Θ角度和晶面间距表示的X-射线粉末衍射图谱，所述结晶具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约6.28 (14.06)，6.74 (13.10)，10.60 (8.34)，11.58 (7.64), 13.50 (6.55), 14.90 (5.94), 15.80 (5.60), 18.26 (4.85),20.66 (4.30),21.14 (4.20)，22.96 (3.87),24.34 (3.65),25.54 (3.49)和 26.12 (3.41)有特征峰。
2.一种制备如权利要求1所述的(R，E)-N- (4- (3-氯-4-(吡啶_2_基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3- (1-甲基吡咯烷基-2-基)丙烯酰胺二马来酸盐I型结晶的方法，所述方法包括下述步骤: I)将任意晶型或无定型的(R，E)-N- (4- (3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3_氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3- (1-甲基吡咯烷基-2-基)丙烯酰胺与马来酸，或者任意晶型或无定型的(R, E)-N- (4- (3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3- (1-甲基吡咯烷基-2-基)丙烯酰胺二马来酸盐固体加热溶解于适量的有机溶剂中，冷却、析晶，所述有机溶剂选自碳原子数小于等于3的醇类、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或几种；优选所述的有机溶剂选自乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种或几种； 2)过滤结晶并洗涤，干燥。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于在步骤I)中所述的有机溶剂为异丙醇。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于在步骤I)中所述的有机溶剂为乙醇/四氢呋喃的混合溶剂。
5.一种药物组合物，其含有如权利要求1所述的(R，E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3 -氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3- (1-甲基吡咯烷基-2-基)丙烯酰胺二马来酸盐I型结晶以及药学上可接受的载体。
6.根据权利要求1所述的I型结晶或根据权利要求5所述的药物组合物在制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物中的用途，其中所述蛋白质激酶选自EGFR受体酪氨酸激酶或HER-2受体酪氨酸激酶。
7.根据权利要求1所述的I型结晶或根据权利要求5所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症是肺癌、乳腺癌、表皮鳞癌或胃癌。
【文档编号】A61P35/00GK103539783SQ201210240697
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2012年7月12日 优先权日:2012年7月12日
【发明者】孙飘扬, 武乖利, 袁博, 陈永江 申请人:江苏恒瑞医药股份有限公司