吡啶-2-酰胺类化合物及其制备方法、其药物组合物和用途
【专利摘要】本发明涉及如下通式I所示的吡啶-2-酰胺类化合物及其制备方法、其药物组合物和用途。所述化合物作为整合酶抑制剂用于制备治疗由包括HIV-1整合酶在内的多种逆病毒整合酶介导的疾病的药物。
【专利说明】吡啶-2-酰胺类化合物及其制备方法、其药物组合物和用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药【技术领域】，具体涉及吡啶-2-酰胺类化合物及其制备方法、含该类化合物的药物组合物和用途。
【背景技术】
[0002]HIV病毒为逆转录病毒，它侵入人体细胞需要经过吸附、融合、逆转录、整合、表达和组装这几个重要的过程。其中，整合是由整合酶催化的病毒DNA与宿主细胞DNA相连接的过程，整合酶是HIV-1病毒复制所必需的酶，而人体细胞没有与之功能相对应的组分，这使其成为抗HIV-1药物的理想靶点之一。2007年Merk公司的整合酶抑制剂Raltegravir的上市也证明了 HIV-1整合酶是一个有效的药靶。
[0003]HIV-1整合酶(HIV-1IN)是由病毒的3’端pol基因编码、共含288个氨基酸的蛋白质，其功能结构主要分为三个区域:N端区、催化核心区、C端区。该酶主要催化两个反应:病毒DNA的3’端切除反应及链转移反应。其先特异性地在病毒DNA的LTR 3’ -末端各切掉两个核苷酸，使其暴露出3’-CA末端后与病毒DNA形成整合前复合物(PIC)，移位进入细胞核。在细胞核内，整合酶再随机切割宿主细胞DNA产生一个交错切口，然后将病毒DNA缺损的3’端与宿主DNA的5’端经酯交换反应连接。
[0004]在整合过程中，二价金属离子如Mg2+、Mn2+是整合酶发挥催化功能所必须的辅因子。到目前为止，研究的最多的方法是通过设计一类能够螯合金属离子的化合物，与整合酶竞争性地螯合金属离子，使其丧失催化活性，从而达到抑制的目的。此外，由于HIV病毒具有高度变异性，为了避 免交叉耐药性，研究者们也在努力寻找整合酶上新的位点，主要包括抑制整合酶的多聚化，抑制整合酶与宿主细胞辅因子结合等。本发明中的化合物涉及整合酶上的这两个抑制位点，下面对此分别介绍。
[0005](I)HIV整合酶参与催化3’_P过程时的活化状态为二聚体，参与催化ST过程时的活化状态为四聚体，因此，可以设计一类化合物，抑制整合酶形成多聚体，从而达到抑制其催化活性的目的。
[0006](2) LEDGF/p75 (lens epithelium-derived growth factor p75)即晶状表皮衍生生长因子p75或者称为转录共活化子p75 (transcriptional co-activator p75)是宿主细胞中的一个60kDa的蛋白。突变实验以及LEDGF/p75敲除实验等证明其在HIV-1病毒的整合过程中发挥了重要的作用。研究发现，LEDGF/p75的C端IBD部位与病毒整合酶CCD结合，N端PffffP部位与宿主细胞染色体相结合，从而在病毒整合酶与宿主细胞之间起到一个桥梁作用，介导整合过程的完成。由于存在与现有药物不同的作用机制，近年来，阻断IN-LEDGF/P75的结合成为一个越来越引人关注的新靶标。
[0007]本发明中的化合物涉及以上两个结合位点，有些化合物同时具有多重抑制活性，为多靶点的整合酶抑制剂。抗病毒活性实验证明，一些能与整合酶的这些位点结合、在体外表现出HIV-1整合酶抑制活性的化合物能有效的抑制病毒对宿主细胞的侵害。综上所述，本发明主要介绍吡啶类化合物及其制备方法和在抑制HIV-1病毒领域的应用。
【发明内容】
[0008]本发明人对具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物进行深入的研究，设计并合成了具有通式I所示的化合物。测试结果表明，这些化合物对Hiv-1整合酶的多个位点有抑制作用，可作为HIV-1整合酶抑制剂，并可能发展为抗艾滋病药物，在此基础上完成了发明。
[0009]因此，本发明的目的是提供如结构通式I所示的吡啶-2-酰胺类化合物或其药学上可接受的盐。
[0010]本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。
[0011]本发明的又一目的是提供上述化合物或其药学上可接受的盐作为整合酶抑制剂的用途，更具体而言，提供了上述化合物或其药学上可接受的盐作为整合酶抑制剂在制备治疗由包括HIV-1整合酶在内的多种逆病毒整合酶介导的疾病的药物中的应用。所述包括HIV-1整合酶在内的多种逆病毒整合酶介导的疾病包括艾滋病、乙肝、丙肝等。
[0012]本发明的还一目的是提供一种包含治疗有效量的一种或多种通式I所示的吡啶-2-酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
[0013]在本发明的第一方面，提供了一类由通式I所示的吡啶-2-酰胺类化合物或其药学上可接受的盐:
[0014]
【权利要求】
1.一类如下通式I所示的吡啶-2-酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的吡啶-2-酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其中， L为C1-C4亚烷基或C2-C4不饱和亚烃基； R1为氢、C1-C8直链或支链的烷基或者C2-C8直链或支链的不饱和烃基； R2为氢、C1-C8直链或支链的烷基、C2-C8直链或支链的不饱和烃基、C3-C8环烷基、未取代或被1-3个各自独立的取代基取代的C6-C12芳基、未取代或被1-3个各自独立的取代基取代的C4-Cltl杂芳基、或者未取代或被1-3个各自独立的取代基取代的C3-Cltl杂环基，所述杂芳基或杂环基包含1-3个选自N、0和S中的杂原子；其中，所述取代基为卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、-CF3、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基； R3为氢、卤素、羟基、巯基、-CFy-Cl-NOyC1-C6烷基或者未取代或由C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基。
3.根据权利要求2所述的吡啶-2-酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其中， L为C1-C2亚烷基； R1为氢、C1-C6直链或支链的烷基或C2-C6直链或支链的烯基；R2为氢、C1-C6直链或支链的烷基、C3-C6环烷基、未取代或被1-3个各自独立的取代基取代的C6-Cltl芳基、未取代或被1-3个各自独立的取代基取代的C4-C9杂芳基、或者未取代或被1-3个各自独立的取代基取代的C3-C8杂环基，所述杂芳基或杂环基包含1-3个选自N、O和S中的杂原子；其中，所述取代基为卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、-CF3> C1-C4烷氧基或C1-C4烷基； R3为氢、卤素、羟基、巯基、_CF3、-CN、-NO2, C1-C4烷基、或者未取代或由C1-C2烷氧基取代的C1-C4烷氧基。
4.根据权利要求3所述的吡啶-2-酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其中， L为亚甲基； R1为氢、正丁基、异丁基、异戊基或2-甲基烯丙基； R2为氢、C1-C4直链或支链的烷基、环己基、未取代或被1-3个各自独立的取代基取代的苯基、蔡基、咲喃基、_吩基或H引噪基；其中，所述取代基为卤素、氣基、硝基、羟基、氰1基、-CF3或甲氧基； R3为氢、卤素、羟基、甲氧基或甲氧基甲氧基。
5.根据权利要求1所述的吡啶-2-酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述吡啶类化合物为:
6.一种制备权利要求1所述的吡啶-2-酰胺类化合物的方法，所述方法通过如下所示的反应途径进行: 当R1为H时， (a)化合物7-1与胺H2N、fR2进行缩合，得到通式I化合物；
7.权利要求1-5中任一项所述的吡啶-2-酰胺类化合物或其药学上可接受的盐作为HIV-1整合酶抑制剂的用途。
8.权利要求1-5中任一项所述的吡啶-2-酰胺类化合物或其药学上可接受的盐作为整合酶抑制剂在制备治疗由逆病毒整合酶介导的疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中，所述逆病毒整合酶为HIV-1整合酶。
10.一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种权利要求1-5中任一项所述的吡啶-2-酰胺类化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
【文档编号】A61P31/20GK103539731SQ201210239724
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2012年7月11日 优先权日:2012年7月11日
【发明者】龙亚秋, 张凤华, 黄少胥 申请人:中国科学院上海药物研究所