硫酸阿帕替尼的新晶型的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种硫酸阿帕替尼的新晶型。
【背景技术】
[0002]阿帕替尼化学名称为N-[4-(l-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺，是一种分子靶向抗肿瘤药物，由江苏恒瑞医药股份有限公司自主研发的一类新药，拥有自主知识产权的小分子血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂。
[0003]研究结果表明，物质的存在状态，即药物的晶型，是影响药物疗效的重要因素。同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在差别，另外其稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生重要的影响。事实上，不同晶型的药物在临床上使用时可以产生几倍甚至数十倍的疗效差异，如氯霉素。
[0004]专利CN101676267 B公开了一种N-[4_(l-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的盐，尤其是其盐酸盐和甲磺酸盐。
[0005]专利CN1502608 A公开了具有抑制血管生成活性的六员氨基酰胺类衍生物，其公开了 N-[4-(l-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶羧酰胺的制备方法，进一步可与硫酸成盐。
[0006]虽然上述专利涉及到了硫酸阿帕替尼，但仅仅提到了化合物本身，没有公开其晶型，也没有图谱表征，而本专利申请提出硫酸阿帕替尼化合物的新晶型。目前还未见到硫酸阿帕替尼晶型的相关专利。
【发明内容】
[0007]本发明的目的在于提供一种硫酸阿帕替尼的新晶型，晶型C。
[0008]实现本发明目的的技术方案为:一种硫酸阿帕替尼的新晶型，其特征在于:XRPD图谱在 2Θ 值大约为 6.32、7.222、12.139、12.659、13.581、14.499、15.479、16.062、16.682、17.36、17.815、18.318、18.659、19.24、19.66、20.42、21.178、22.203、22.877、23.897、24.42、25.26U26.66U27.84U30.06U30.859 处有衍射峰，其中 2 Θ 值误差范围为 0.2o
[0009]本发明一种硫酸阿帕替尼新晶型的制备方法，具体步骤为:称取500 mg硫酸阿帕替尼于容器中，加入100 mL 二氯甲烷溶剂，35°C悬浮48h，过滤、真空干燥后得白色粉末。
[0010]称取500 mg硫酸阿帕替尼于容器中，加入100 mL四甲基叔丁基丁醚和环己烧中的单一溶剂或者混合溶剂，采用超声波超声30min，静止1min后继续超声30min，过滤、真空干燥后得白色粉末。
[0011]本发明的优点在于:本发明得到的硫酸阿帕替尼晶型C为一水合物，其稳定性优于无定型，溶解度好。实验表明:在某些条件下无定型会转化为晶型C。
【附图说明】
[0012]图1是晶型C硫酸阿帕替尼的XRPD图谱。
【具体实施方式】
[0013]下面结合实施例对本发明作进一步地说明。
[0014]实施例1.硫酸阿帕替尼新晶型的制备
称取500 mg硫酸阿帕替尼于容器中，加入100 mL 二氯甲烷溶剂，35°C悬浮48h，过滤、真空干燥后得白色粉末，经过XRPD检测，图谱如图1，该新晶型为晶型C。
[0015]实施例2.硫酸阿帕替尼新晶型的制备
称取500 mg硫酸阿帕替尼于容器中，加入100 mL四甲基叔丁基丁醚和环己烧中的单一溶剂或者混合溶剂，采用超声波超声30min，静止1min后继续超声30min，过滤、真空干燥后得白色粉末，经过XRPD检测，图谱如图1，该新晶型为晶型C。
[0016]从XRPD 图谱可见，衍射峰在 2 Θ 值大约为 6.32、7.222、12.139、12.659、13.581、
14.499、15.479、16.062、16.682、17.36、17.815、18.318、18.659、19.24、19.66、20.42、21.178、22.203、22.877、23.897、24.42、25.26U26.66U27.84U30.06U30.859 处，其中
2 Θ值误差范围为0.2。
[0017]实施例3.C晶型硫酸阿帕替尼尚温稳定性考察
将C晶型硫酸阿帕替尼样品置于60°C烘箱内，5天后将样品取出进行XRPD测试，以考察样品对温度的晶型稳定性。结果表明，此条件下C晶型样品稳定。
[0018]实施例4.C晶型硫酸阿帕替尼高湿稳定性考察
将C晶型硫酸阿帕替尼样品置于92.5%湿度条件下，5天后将样品取出进行XRro测试，以考察样品对温度的晶型稳定性。结果表明，此条件下C晶型样品稳定。
[0019]实施例5.C晶型硫酸阿帕替尼光照稳定性考察
将C晶型硫酸阿帕替尼样品置于45001UX光照强度下，5天后将样品取出进行XRPD测试，以考察样品对温度的晶型稳定性。结果表明，此条件下C晶型样品稳定。
【主权项】
1.一种硫酸阿帕替尼的新晶型，其特征在于=XRPD图谱在2 Θ值大约为6.32,7.222、12.139、12.659、13.58U14.499、15.479、16.062、16.682、17.36、17.815、18.318、18.659、19.24、19.66、20.42、21.178、22.203、22.877、23.897、24.42、25.26U26.66U27.841、30.061,30.859处有衍射峰，其中2 Θ值误差范围为0.2。2.根据权利要求1所述的一种硫酸阿帕替尼的新晶型，其特征在于:将新晶型的硫酸阿帕替尼样品置于60°C烘箱内，5天后将样品取出进行XRPD测试。3.根据权利要求1所述的一种硫酸阿帕替尼的新晶型，其特征在于:将新晶型的硫酸阿帕替尼样品置于92.5%湿度条件下，5天后将样品取出进行XRPD测试。4.根据权利要求1所述的一种硫酸阿帕替尼的新晶型，其特征在于:将新晶型的硫酸阿帕替尼样品置于45001UX光照强度下，5天后将样品取出进行XRPD测试。5.制备如权利要求1所述的硫酸阿帕替尼的新晶型的方法，其特征在于:称取500mg硫酸阿帕替尼于容器中，加入100 mL 二氯甲烷溶剂，35°C悬浮48h，过滤、真空干燥后得白色粉末。6.制备如权利要求1所述的硫酸阿帕替尼的新晶型的方法，其特征在于:称取500mg硫酸阿帕替尼于容器中，加入100 mL四甲基叔丁基丁醚和环己烷中的单一溶剂或者混合溶剂，采用超声波超声30min，静止1min后继续超声30min，过滤、真空干燥后得白色粉末。
【专利摘要】本发明公开了一种硫酸阿帕替尼的新晶型，该新晶型的XRPD图谱在2θ值大约为6.32、7.222、12.139、12.659、13.581、14.499、15.479、16.062、16.682、17.36、17.815、18.318、18.659、19.24、19.66、20.42、21.178、22.203、22.877、23.897、24.42、25.261、26.661、27.841、30.061、30.859处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2。本发明的优点在于：本发明得到的硫酸阿帕替尼晶型C为一水合物，其稳定性优于无定型，溶解度好。
【IPC分类】C07D213/82
【公开号】CN105622499
【申请号】CN201410583111
【发明人】任国宾, 弋东旭, 陈金瑶, 齐明辉, 洪鸣凰, 刘岩, 陈景艳, 黄志君
【申请人】华东理工常熟研究院有限公司
【公开日】2016年6月1日
【申请日】2014年10月28日