巴瑞替尼的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及用于治疗类风湿性关节炎药物己瑞替尼度aricitinib)的一种制备 方法。
【背景技术】
[0002] 己瑞替尼度aricitinib, 1)由礼来和合作伙伴In巧te公司共同开发的JAKl 和JAK2强效选择性抑制剂，化学名为1-(乙基横酷基）-3-[4-饥-化咯并[2,3-D]喀 晚-4-基）-IH-化挫-1-基]-3-氮杂环下烧乙腊，本品可用于中度至重度类风湿性关节炎 的治疗，目前在包括中国、美国等多个国家进行3期临床研究。
[0003] 现有技术用于制备己瑞替尼的方法主要有：
[0004] CN102026999B公开了一种制备己瑞替尼的方法，如下面的方案所示：
[0006] 该路线W4-氯化咯并[2,3-山喀晚似为原料，经2-(S甲基娃烷基）乙氧甲 基氯（SEMCl)保护获得沈M保护化咯并巧，3-d]喀晚（3)，3与棚酸醋4经Suz址i偶联反 应制得中间体5,5再经盐酸水溶液脱1-乙氧基乙基保护制得化挫化合物6,1-(乙基横酷 基）氮杂环下烧化合物7与中间体6在D脚催化下经迈克尔加成反应制得中间体8,8再经 LiBF4和NH4OH两步脱保护获得最终产物己瑞替尼（1)。
[0007] 该制备己瑞替尼的方法主要缺陷在于：
[0008] 1)4-氯化咯并巧，3-d]喀晚似使用2-(S甲基娃烷基）乙氧甲基氯（SEMCl)进 行SEM保护时，需氨化钢作为碱反应，操作较为复杂，且后续操作较为麻烦；
[0009] 。使用沈M保护基保护化咯并[2,3-山喀晚，后续脱除较为麻烦，需经两步操作工 序才能脱除；
[0010] 扣该路线中间体3和4的Suz址i偶联反应，必须在化挫中NH被保护基团保护后 才能进行，否则容易产生副产物；
[0011] 4)该文献路线中，反应总收率偏低（约为52% )，原子利用率较低。
[0012] 该合成路线工序操作繁琐，多步反应后处理方案复杂，且反应总收率偏低，不利于 该药品工业化生产。
【发明内容】
[0013] 本发明的目的在于公开一种1-(乙基横酷基）-3-[4-(7H-化咯并巧，3-D]喀 晚-4-基）-IH-化挫-1-基]-3-氮杂环下烧乙腊（1)的制备方法，W克服现有技术存在的 缺陷。
[0014] 本发明公开的用于制备1-(乙基横酷基）-3-[4-(7H-化咯并巧，3-D]喀 晚-4-基）-IH- [I比挫-1-基]-3-氮杂环下烧乙腊（1)的方法，包括如下步骤：
[001引 （1)W4-化挫棚酸频哪醇醋（10)为起始原料，与3-(氯基亚甲基）氮杂环下 烧-1-甲酸叔下醋（11)在催化剂存在下经迈克尔加成反应制得中间体3-(氯基亚甲 基）-3-(4-化挫棚酸频哪醇醋）-氮杂环下烧-1-甲酸叔下醋（12);
[0016] 似中间体12与4-氯-7-(1-甲酸叔下醋）-7H-化咯并[2, 3-d]喀晚（蝴经催 化偶联反应制得中间体3-(氯基亚甲基）-3-(((1-甲酸叔下醋）-7H-化咯并巧，3-d]喀 晚-4-基）-IH-化挫-1-基）氮杂环下烧-1-甲酸叔下醋（14);
[0017] 做中间体14经脱两分子甲酸叔下醋制得中间体3-(氯基亚甲基）-3- ((7H-化咯 并[2, 3-d]喀晚-4-基）-IH-化挫-1-基）氮杂环下烧（15);
[0018] (4)中间体15与乙基横酷氯在有机溶剂中经横酷胺化反应制得终产物己瑞替尼 (1)。
[0019] 反应方程式如下：
[OOW步骤（1)中，所述4-化挫棚酸频哪醇醋（10)与3-(氯基亚甲基）氮杂环下 烧-1-甲酸叔下醋（11)的摩尔比为1 : 1-1. 2;所述的催化剂选自尿素或硫脈中的一种； 所述的化合物10与催化剂的摩尔比为I: 0.1-0. 3。
[0022] 步骤（2)中，所述化合物12与13的摩尔比为：1 :1-1.2。所述钮催化体系选自 四苯基麟）钮（0)、醋酸钮（II)/=苯基麟和双苯基麟）氯化钮（II)中的一种； 所述化合物12与催化剂的摩尔比为1 : 0.01-0. 05。
[0023] 步骤（3)中，所述脱Boc保护基团试剂为：15%盐酸水溶液；所用溶剂为乙醇、甲 醇和四氨巧喃中的一种。
[0024] 步骤（4)中，所述化合物15与乙基横酷氯的摩尔比为1 : 1-1. 2 ;所述有机溶剂 为乙腊、二氯甲烧和四氨巧喃中的一种。
[00巧]与现有技术相比，本技术具有W下优势：
[0026] 本发明所述的1-(乙基横酷基）-3-[4-(7H-化咯并巧，3-D]喀晚-4-基）-IH-化 挫-1-基]-3-氮杂环下烧乙腊（1)的制备方法，具有原料易得、工艺简单、操作方便、反应 收率高（本申请收率达83% )、原子利用率高和易于工业化生产的优点。
【具体实施方式】 阳〇27] 实施例1
[002引 3-(氯基亚甲基）-3-(4-化挫棚酸频哪醇醋）-氮杂环下烧-1-甲酸叔下醋（12) 的制备
[0029] 化反应瓶中，依次加入乙腊（800血）、4-化挫棚酸频哪醇醋（10,77. 6g，0. 4mol)、 3-(氯基亚甲基）氮杂环下烧-I-甲酸叔下醋（11,77. 6g，0. 4mol)和尿素化4g，0. 04mol)。 室溫揽拌反应12h，减压浓缩至干，剩余物中加入乙酸乙醋巧00血）和水（300血)，揽拌分 液，有机层再经饱和食盐水（300mL)洗涂，分液。有机层减压浓缩至干，剩余物中加入无水 乙醇（200血)，揽拌30min，过滤，滤饼经无水乙醇巧0血）洗涂，真空干燥（50°C)5h，制得 3-(氯基亚甲基）-3-(4-化挫棚酸频哪醇醋）-氮杂环下烧-1-甲酸叔下醋（12,150. 5g， 收率 97.0%)。MSm/z389[M+H]+;1hNMR(400Hz，DMS0-de)5l.31(s，12H)，1.42(s，9H)， 3. 11 (s，2H)，4. 21 (d，2H)，4. 33 (d，2H)，8. 42 (s，IH)，8. 65 (s，IH)。
[0030] 实施例2
[0031] 3-(氯基亚甲基）-3-(4-化挫棚酸频哪醇醋）-氮杂环下烧-I-甲酸叔下醋（12) 的制备 阳03引化反应瓶中，依次加入乙腊（800血）、4-化挫棚酸频哪醇醋（10,77.6g，0.4mol)、 3-(氯基亚甲基）氮杂环下烧-1-甲酸叔下醋（ll，85.4g，0.44mol)和硫脈化Ig， 0. 08mol)。室溫揽拌反应lOh，减压浓缩至干，剩余物中加入乙酸乙醋巧00血）和水 (300mL)，揽拌分液，有机层再经饱和食盐水（300mL)洗涂，分液。有机层减压浓缩至干，剩 余物中加入无水乙醇（250血)，揽拌30min，过滤，滤饼经无水乙醇巧0血）洗涂，真空干燥 (50°C) 5h，制得3-(氯基亚甲基）-3- (4-化挫棚酸频哪醇醋）-氮杂环下烧-1-甲酸叔下醋 (12,151. 3g，收率 97. 5% )。 阳〇3引 实施例3
[0034] 3-(氯基亚甲基）-3-(4-化挫棚酸频哪醇醋）-氮杂环下烧-1-甲酸叔下醋（12) 的制备 阳03引化反应瓶中，依次加入乙腊（800血）、4-化挫棚酸频哪醇醋（10,77.6g，0.4mol)、 3-(氯基亚甲基）氮杂环下烧-I-甲酸叔下醋（11,93.lg，0. 48mol)和尿素（7. 2g，0.12mol)。室溫揽拌反应12h，减压浓缩至干，剩余物中加入乙酸乙醋巧OO血）和水 (300血)，揽拌分液，有机层再经饱和食盐水（300血）洗涂，分液。有机层减压浓缩至干，剩 余物中加入无水乙醇（300血)，揽拌30min，过滤，滤饼经无水乙醇巧0血）洗涂，真空干燥 (50°C) 5h，制得3-(氯基亚甲基）-3- (4-化挫棚酸频哪醇醋）-氮杂环下烧-1-甲酸叔下醋 (12,152.4g，收率 98. 2% )。
[0036] 实施例4
[0037] 4-氯-7-(1-甲酸叔下醋）-7H-化咯并[2, 3-d]喀晚（蝴的制备
[0038] 化反应瓶中，依次加入四氨巧喃巧00血)、水巧00血)、4-氯-7H-化咯并巧， 3-d]喀晚（153. 6g，Imol)、二碳酸二叔下醋（218g，Imol)和碳酸氨钢（84g，Imol)。室溫 揽拌反应12h，分液，有机层再经饱和食盐水（300mL)洗涂，分液。有机层减压浓缩至干， 剩余物中加入无水乙醇（150血)，揽拌30min，过滤。真空干燥（40°C)5h，4-氯-7-(1-甲 酸叔下醋）-7护化咯并[2,3-(1]喀晚（13,231.4邑，收率91.2%)。18 111八255[1+田+;古 NMR(400Hz，DMSO-de) 5 1. 58 (S，9H)，6. 87 (d，1H)，7.86(d，1H)，8. 79 (S，1H)。
[0039] 实施例5 W40] 3-(氯基亚甲基）-3-(((1-甲酸叔下醋）-7H-化咯并巧，3-d]喀晚-4-基）-lH-化 挫-1-基）氮杂环下烧-1-甲酸叔下醋（14)的制备
[OOW 化反应瓶中，依次加入3-(氯基亚甲基）-3-(4-化挫棚酸频哪醇醋）-氮杂环下 烧-1-甲酸叔下醋（12，194g，0. 5mol)、4-氯-7-(1-甲酸叔下醋）-7H-化咯并[2,3-d]喀 晚（13,126. 9g，0. 5mol)、醋酸钮（II)巧.6g，25mmol)、S苯基麟化.6g，25mmol)、碳酸钟 (110.4g，0.8mo；L)和甲苯（800mL)。氮气保护下，加热至60°C，揽拌反应化。降至室溫，反 应液中加入水（300mL)，揽拌lOmin，分液、有机层无水硫酸儀干燥、过滤、浓缩，得产物1粗 品。该粗品加入IL反应瓶中，加入乙醇巧00血)，加热至回流，揽拌30min，冷至室溫，过 滤，滤饼经乙醇巧0血）洗涂，真空干燥（50°C)6h，制得3-(氯基亚甲基）-3-(((1-甲酸叔 下醋）-7H-化咯并巧，3-d]喀晚-4-基）-IH-化挫-1-基）氮杂环下烧-1-甲酸叔下醋 (14,211g，88%)。MSm/z481[M+H]+;1hNMR(400Hz，DMS0-d6)61.38(s，9H)，1.59(s，9H)， 3. 09 (s，2H)，4. 20 (d，2H)，4. 31 (d，2H)，6. 89 (d，IH)，7. 78 (d，1田，8. 39 (s，IH)，8. 58 (s，IH)， 8. 78(s，lH)。 阳0创实施例6 阳0创 3-(氯基亚甲基）-3-(((1-甲酸叔下醋）-7H-化咯并巧，3-d]喀晚-4-基）-lH-化 挫-1-基）氮杂环下烧-1-甲酸叔下醋（14)的制备
[0044] 化反应瓶中，依次加入3-(氯基亚甲基）-3-(4-化挫棚酸频哪醇醋）-氮杂环下 烧-1-甲酸叔下醋（12，194g，0. 5mol)、4-氯-7-(1-甲酸叔下醋）-7H-化咯并巧，3-d]喀晚 (13,139. 5g，0. 55mol)、四（S苯基麟）钮（0) (5. 8g，5mmol)、碳酸钟（110. 4g，0.8mol)和甲 苯（800血）。氮气保护下，加热至60°C，揽拌反应化。降至室溫，反应液中加入水（300血)， 揽拌lOmin，分液、有机层无水硫酸儀干燥、过滤、浓缩，得产物1粗品。该粗品加入IL反应 瓶中，加入乙醇巧00血)，加热至回流，揽拌30min，冷至室溫，过滤，滤饼经乙醇巧0血）洗 涂，真空干燥（50°C)6h，制得3-(氯基亚甲基）-3-(((1-甲酸叔下醋）-7H-化咯并巧，3-d] 喀晚-4-基）-IH-化挫-1-基）氮杂环下烧-1-甲酸叔下醋（14,208.Ig，86.8% )。 W45] 实施例7
[00