46] 3-(氯基亚甲基）-3-(((1-甲酸叔下醋）-7H-化咯并巧，3-d]喀晚-4-基）-lH-化 挫-1-基）氮杂环下烧-1-甲酸叔下醋（14)的制备
[0047] 化反应瓶中，依次加入3-(氯基亚甲基）-3-(4-化挫棚酸频哪醇醋）-氮杂环下 烧-1-甲酸叔下醋（12，194g，0. 5mol)、4-氯-7-(1-甲酸叔下醋）-7H-化咯并巧，3-d]喀晚 (13,139. 5g，0.6mol)、双苯基麟）醋酸钮（7. 5g，10mmol)、碳酸钟（110. 4g，0.8mol)和 甲苯（800血）。氮气保护下，加热至60°C，揽拌反应她。降至室溫，反应液中加入水（300血)， 揽拌lOmin，分液、有机层无水硫酸儀干燥、过滤、浓缩，得产物1粗品。该粗品加入IL反应 瓶中，加入乙醇巧OO血)，加热至回流，揽拌30min，冷至室溫，过滤，滤饼经乙醇巧O血）洗 涂，真空干燥（50°C)6h，制得3-(氯基亚甲基）-3-(((1-甲酸叔下醋）-7H-化咯并巧，3-d] 喀晚-4-基）-IH-化挫-1-基）氮杂环下烧-1-甲酸叔下醋（14, 213. 4g，89% )。 引 实施例8 W例 3-(氯基亚甲基）-3-( (7H-化咯并巧，3-山喀晚-4-基）-IH-化挫-1-基）氮杂 环下烧（15)的制备 阳化0] 化反应瓶中，依次加入3-(氯基亚甲基）-3-(((1-甲酸叔下醋）-7H-化咯并巧， 3-d]喀晚-4-基）-IH-化挫-1-基）氮杂环下烧-1-甲酸叔下醋（14, 287. 7g，0.6mol)和 乙醇（1.化)，室溫揽拌下，缓慢滴加15 %盐酸水溶液（200mL)，滴加完毕后，揽拌反应5h，反 应完毕后，减压浓缩至剩余200-300111以剩余物中加入二氯甲烧（SOOmL)和水（300mL)，揽拌 分液，有机层再经饱和食盐水（400mL)洗涂，分液。有机层减压浓缩至干，剩余物中加入无 水乙醇（300血)，升溫至回流，揽拌30min，降溫至室溫，过滤，滤饼经无水乙醇（50血）洗涂， 真空干燥（50°(：)511，制得3-(氯基亚甲基）-3-(饥-化咯并[2,3-(1]喀晚-4-基）-1护化 挫-1-基）氮杂环下烧（15，165.7邑，收率98.9%)。18 111八280[]\1+田+;电醒1?(400化， DMSO-de) 62. 18 (br，1H)，3. 07 (S，2H)，4. 18 (d，2H)，4. 27 (d，2H)，6. 87 (d，1田，7. 77 (d，1H)， 8. 35 (s，IH)，8. 56 (s，IH)，8. 79 (s，IH)，12. 15 (br，IH)。 阳0川实施例9 阳化引 3-(氯基亚甲基）-3-((7H-化咯并巧，3-d]喀晚-4-基）-lH-化挫-1-基）氮杂 环下烧（15)的制备
[0053] 化反应瓶中，依次加入3-(氯基亚甲基）-3- (((1-甲酸叔下醋）-7H-化咯并巧， 3-d]喀晚-4-基）-IH-化挫-1-基）氮杂环下烧-1-甲酸叔下醋（14, 287. 7g，0.6mol)和 甲醇（1.OL)，室溫揽拌下，缓慢滴加15%盐酸水溶液（200mL)，滴加完毕后，揽拌反应5h，反 应完毕后，减压浓缩至剩余200-300111以剩余物中加入二氯甲烧（SOOmL)和水（300mL)，揽拌 分液，有机层再经饱和食盐水（400mL)洗涂，分液。有机层减压浓缩至干，剩余物中加入无 水乙醇（300血)，升溫至回流，揽拌30min，降溫至室溫，过滤，滤饼经无水乙醇（50mL)洗涂， 真空干燥（50°C)5h，制得3-(氯基亚甲基）-3-((7H-化咯并[2,3-d]喀晚-4-基）-lH-化 挫-1-基）氮杂环下烧（15,165. 9g，收率99% )。
[0054] 实施例10
[0055] 3-(氯基亚甲基）-3-( (7H-化咯并巧，3-d]喀晚-4-基）-IH-化挫-1-基）氮杂 环下烧（15)的制备
[0056] 化反应瓶中，依次加入3-(氯基亚甲基）-3-(((1-甲酸叔下醋）-7H-化咯并巧， 3-d]喀晚-4-基）-IH-化挫-I-基）氮杂环下烧-I-甲酸叔下醋（14,287. 7g，0.6mol) 和四氨巧喃（1.化)，室溫揽拌下，缓慢滴加15 %盐酸水溶液（200mL)，滴加完毕后，揽拌 反应化，反应完毕后，减压浓缩至剩余200-300111以剩余物中加入二氯甲烧（SOOmL)和水 (300mL)，揽拌分液，有机层再经饱和食盐水（400mL)洗涂，分液。有机层减压浓缩至干，剩 余物中加入无水乙醇（300血)，升溫至回流，揽拌30min，降溫至室溫，过滤，滤饼经无水乙 醇（50mL)洗涂，真空干燥（50°C)5h，制得3-(氯基亚甲基）-3-(饥-化咯并[2,3-d]喀 晚-4-基）-IH-化挫-1-基）氮杂环下烧（15,164. 2g，收率98% )。
[0057] 实施例11
[0058] 1-(乙基横酷基）-3-[4-(7H-化咯并巧，3-D]喀晚-4-基）-lH-化挫-1-基]-3-氮 杂环下烧乙腊（1)的制备
[0059] 化反应瓶中，依次加入3-(氯基亚甲基）-3-(饥-[化咯并[2,3-d]喀 晚-4-基）-lH-化挫-1-基）氮杂环下烧醋（15，167.6g，0.6mol)和乙腊（1.0L)，冰浴下降 至内溫5-10°C，揽拌下，缓慢滴加乙基横酷氯（77. 2g，0.6mol)的乙腊（200血）溶液，滴加 完毕后，保溫揽拌反应化，反应完毕后，减压浓缩至干，剩余物中加入二氯甲烧（SOOmL)和 10%碳酸钢水溶液（300111〇，揽拌分液，有机层再经饱和食盐水（400111〇洗涂，分液。有机层 减压浓缩至干，剩余物中加入无水乙醇（400血)，升溫至回流，揽拌30min，降溫至室溫，过 滤，滤饼经无水乙醇巧0血）洗涂，真空干燥（50°C)5h，制得1-(乙基横酷基）-3-[4-(7H-化 咯并巧，3-D]喀晚-4-基）-lH-化挫-1-基]-3-氮杂环下烧乙腊（1,213. 5g，收率95.8% )。 MSm/z372[M+田+;?NMR(400Hz，DMS0-de)5l.27(t，3H)，2. 95(q，2H)，3. 15(s，2H)， 4. 19 (d，2H)，4. 35 (d，2H)，6. 89 (d，IH)，7. 69 (d，IH)，8. 39 (s，1田，8. 72 (s，IH)，8. 85 (s，IH)， 12. 17 化r，lH)。HPLC含量：99. 78%。 W60] 实施例12
[0061] I-(乙基横酷基）-3- [4- (7H-化咯并巧，3-D]喀晚-4-基）-IH-化挫-I-基]-3-氮 杂环下烧乙腊（1)的制备 阳06引化反应瓶中，依次加入3-(氯基亚甲基）-3-(饥-化咯并[2,3-d]喀 晚-4-基）-lH-化挫-1-基）氮杂环下烧醋（15,167. 6g，0.6mol)和二氯甲烧（1.0L)，冰 浴下降至内溫5-10°C，揽拌下，缓慢滴加乙基横酷氯（84.9g，0.66mol)的二氯甲烧（200血） 溶液，滴加完毕后，保溫揽拌反应化，反应完毕后，加入10%碳酸钢水溶液（300mL)，揽拌分 液，有机层再经饱和食盐水（400血）洗涂，分液。有机层减压浓缩至干，剩余物中加入无水 乙醇（400血)，升溫至回流，揽拌30min，降溫至室溫，过滤，滤饼经无水乙醇（50血）洗涂，真 空干燥（50°(：)511，制得1-(乙基横酷基）-3-[4-饥-化咯并[2,3-0]喀晚-4-基）-1护化 挫-1-基]-3-氮杂环下烧乙腊（1,211. 7g，收率95% )。HPLC含量：99. 81%。 阳〇6引实施例13
[0064] 1-(乙基横酷基）-3-[4-(7H-化咯并巧，3-D]喀晚-4-基）-lH-化挫-1-基]-3-氮 杂环下烧乙腊（1)的制备 W65] 化反应瓶中，依次加入3-(氯基亚甲基）-3-(饥-化咯并[2,3-d]喀 晚-4-基）-lH-化挫-1-基）氮杂环下烧醋（15，167.6g，0.6mol)和四氨巧喃（1.0L)，冰 浴下降至内溫5-10°C，揽拌下，缓慢滴加乙基横酷氯巧2.6g，0.72mol)的四氨巧喃（200血） 溶液，滴加完毕后，保溫揽拌反应化，反应完毕后，减压浓缩至干，剩余物中加入二氯甲烧 (800血）和10 %碳酸钢水溶液（300血)，揽拌分液，有机层再经饱和食盐水（400血）洗涂， 分液。有机层减压浓缩至干，剩余物中加入无水乙醇（400血)，升溫至回流，揽拌30min， 降溫至室溫，过滤，滤饼经无水乙醇巧0血）洗涂，真空干燥（50°C)5h，制得1-(乙基横酷 基）-3-[4-(7H-化咯并巧，3-D]喀晚-4-基）-lH-化挫-1-基]-3-氮杂环下烧乙腊（1， 213. 9g，收率 96%)。HPLC含量：99. 79%。
【主权项】
1. 巴瑞替尼的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1) 以4-吡唑硼酸频哪醇酯（10)为起始原料，与3-(氰基亚甲基）氮杂环丁烷-1-甲 酸叔丁酯（11)在催化剂存在下经迈克尔加成反应制得中间体3-(氰基亚甲基）-3-(4-吡 唑硼酸频哪醇酯）-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯（12); (2) 中间体12与4-氯-7-(1-甲酸叔丁酯）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（13)经催化 偶联反应制得中间体3-(氰基亚甲基）-3-(((1-甲酸叔丁酯）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基）-1H-吡唑-1-基）氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯（14); (3) 中间体14经脱两分子甲酸叔丁酯制得中间体3-(氰基亚甲基）-3-((7H-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶-4-基）-1H-吡唑-1-基）氮杂环丁烷（15); (4) 中间体15与乙基磺酰氯在有机溶剂中经磺酰胺化反应制得终产物1。2. 根据权利要求1所述的方法，步骤（1)的特征在于，所述4-吡唑硼酸频哪醇酯（10) 与3-(氰基亚甲基）氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯（11)的摩尔比为1 : 1-1.2。3. 根据权利要求1所述的方法，步骤（1)的特征在于，所述的催化剂选自尿素或硫脲中 的一种；所述的化合物10与催化剂的摩尔比为1 : 〇. 1-0. 3。4. 根据权利要求1所述的方法，步骤（2)的特征在于，所述化合物12与13的摩尔比 为：1 : 1-1. 2〇5. 根据权利要求1所述的方法，步骤（2)的特征在于，所述钯催化体系选自四（三苯基 膦）钯（0)、醋酸钯（II)/三苯基膦和双（三苯基膦）醋酸钯（II)中的一种；所述化合物 12与催化剂的摩尔比为1 : 0.01-0. 05。6. 根据权利要求1所述的方法，步骤（3)的特征在于，所述脱Boc保护基团试剂为： 15%盐酸水溶液；所用溶剂为乙醇、甲醇和四氢呋喃中的一种。7. 所述化合物15与乙基磺酰氯的摩尔比为1 : 1-1. 2;所述有机溶剂为乙腈、二氯甲 烧和四氢咲喃中的一种。
【专利摘要】本发明提供了一种巴瑞替尼的制备方法，包括如下步骤：以4-吡唑硼酸频哪醇酯(10)为起始原料，与3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(11)在经迈克尔加成反应制得中间体12，12再与13经催化偶联反应制得中间体14；中间体14经脱两分子甲酸叔丁酯制得中间体15；15与乙基磺酰氯在有机溶剂中经磺酰胺化反应制得终产物巴瑞替尼(1)。本发明所述的巴瑞替尼的制备方法，具有原料易得、工艺简单、操作方便、反应收率较现有文献记载高、原子利用率高和易于工业化生产的优点，反应通式如下。
【IPC分类】C07D487/04
【公开号】CN105294699
【申请号】CN201510880931
【发明人】郑永勇, 金华, 周峰, 黄美花, 孟欣
【申请人】上海勋和医药科技有限公司
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2015年12月4日