酰胺基取代的咪唑并吡啶的制作方法

专利名称：酰胺基取代的咪唑并吡啶的制作方法
技术领域：
本发明涉及在1-位上具有酰胺官能基的咪唑并吡啶化合物，和涉及含有所述化合物的药物组合物。本发明进一步涉及这些化合物作为免疫调节剂以诱导动物中细胞因子的生物合成和治疗疾病包括病毒性疾病和肿瘤性疾病的用途。本发明还进一步涉及上述化合物及其合成过程中所使用的中间体的制备方法。
背景技术：
关于1H-咪唑并[4，5-c]喹啉环系的首篇可靠的报道，是由Backman等在J.Org.Chem.15，1278-1284(1950)中描述可能能够用作抗疟疾剂的1-(6-甲氧基-8-喹啉基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的合成。随后报道了多种取代的咪唑并[4，5-c]喹啉的合成。例如，由Jain等人，J. Med.Chem.11，pp87-92(1968)，合成了可以作为抗惊厥药和心血管药的1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉化合物。此外，Baranov等在Chem.Abs.85，94362(1976)中，公开了几个2-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉化合物，以及Berenyi等在J.Heterocyclic Chem.18，1537-1540(1981)中，也已经公开了某些2-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉。
随后发现某些1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺及其1-和2-取代的衍生物可用作抗病毒剂，支气管扩张剂和免疫调节剂。这些还具体在美国专利US 4,689,338；4,698,348；4,929,624；5,037,986；5,268,376；5,346,905；和5,389,640进行了描述。
在美国专利US 5,446,153；5,494,916；和5,644,063中公开了用作免疫反应调节剂的取代的1H-咪唑并吡啶-4-胺化合物，但这些专利中公开的化合物在1-位上没有胺取代。在PCT申请WO 00/76505，WO00/76518，美国专利6331539中公开了某些在1-位具有酰胺基，磺酰胺和脲官能基的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。上述所有的专利以及公开的专利申请均引入本文作为参考。
尽管有近期新发现的作为免疫反应调节剂的化合物，但是对具有通过诱导细胞因子生物合成或其它机理来调节免疫反应能力的化合物的需求一直是存在的。

发明内容
我们已经发现一组新的可诱导动物中细胞因子生物合成的化合物。因此，本发明提供了在1-位上具有酰胺官能基的咪唑并吡啶-4-胺化合物。我们发现这些化合物可以用作细胞因子生物合成的诱导剂，这些化合物如式(I)所示，更具体的如下文所示。式(I)如下所示 其中X，Y，Z，R1，R2，R3，R4和R5如这里所述。
式(I)化合物由于给动物施用时表现出诱导细胞因子生物合成和另外调节免疫反应的能力，所以可以用作免疫反应调节剂。这使得该化合物可用于治疗相应于免疫反应的这些变化的一系列疾病，如病毒性疾病和肿瘤。
本发明进一步提供了含有免疫反应调节化合物的药物组合物，提供了通过给动物施用式(I)化合物来诱导动物中细胞因子生物合成，治疗动物病毒感染，和/或治疗肿瘤性疾病的方法。
此外，本发明还提供了本发明化合物及其合成过程中所用中间体的合成方法。
发明详述如前所述，我们已经发现了某些可以诱导细胞因子生物合成和调节动物免疫反应的化合物。所述化合物为如下式(I)所示的化合物 其中X表示亚烷基或亚烯基；Y表示-CO-或者-CS-；Z表示一个键，-O-或者-S-；R1表示芳基，杂芳基，杂环基，烷基或烯基，所述各个基团可以是未被取代的或者被一个或多个各自独立地选自下述基团的取代基所取代-烷基；-烯基；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-取代的环烷基；-取代的芳基；
-取代的杂芳基；-取代的杂环基；-O-烷基；-O-(烷基)0-1-芳基；-O-(烷基)0-1-取代的芳基；-O-(烷基)0-1-杂芳基；-O-(烷基)0-1-取代的杂芳基；-O-(烷基)0-1-杂环基；-O-(烷基)0-1-取代的杂环基；-COOH；-CO-O-烷基；-CO-烷基；-S(O)0-2-烷基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-芳基；-S(O)0-2-(烷基)0-2-取代的芳基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-杂芳基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的杂芳基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-杂环基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的杂环基；-(烷基)0-1-N(R6)2；-(烷基)0-1-NR6-CO-O-烷基；-(烷基)0-2-NR6-CO-烷基；-(烷基)0-1-NR6-CO-芳基；-(烷基)0-2-NR6-CO-取代的芳基；-(烷基)0-1-NR6-CO-杂芳基；-(烷基)0-1-NR6-CO-取代的杂芳基；-N3；-卤原子；-卤代烷基；-卤代烷氧基；
-CO-卤代烷基；-CO-卤代烷氧基；-NO2；-CN；-OH；-SH；和在烷基，烯基和杂环基情况下可以是氧代；R2选自下述基团-氢；-烷基；-烯基；-芳基；-取代的芳基；-杂芳基；-取代的杂芳基；-烷基-O-烷基；-烷基-S-烷基；-烷基-O-芳基；-烷基-S-芳基；-烷基-O-烯基；-烷基-S-烯基；和-被一个或多个选自下述基团的取代基所取代的烷基或烯基-OH；-卤原子；-N(R6)2；-CO-N(R6)2；-CS-N(R6)2；-SO2-N(R6)2；-NR6-CO-C1-10烷基；-NR6-CS-C1-10烷基；-NR6-SO2-C1-10烷基；
-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-取代的芳基；-杂芳基；-取代的杂芳基；-杂环基；-取代的杂环基；-CO-芳基；-CO-取代的芳基；-CO-杂芳基；和-CO-取代的杂芳基；R3和R4各自独立地选自氢，烷基，烯基，卤原子，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和烷硫基；每一个R5各自独立地表示H或C1-10烷基，或者R5可以与X连接后形成含有一个或两个杂原子的环；或者，当R1表示烷基，R5和R1可以连接成环；每一个R6各自独立地表示H或C1-10烷基；或者它们的可药用盐。
化合物的制备本发明化合物可以按照反应流程I制备，其中R1，R2，R3，R4，R5，X，Y和Z的定义如上所述，Bn表示苄基和R’表示1-4个碳原子的烷基，1-4个碳原子的全氟烷基，苯基，或被卤素或1-4个碳原子烷基取代的苯基。
在反应流程I步骤(1)中，式X所示的3-硝基吡啶-2，4-二磺酸酯与式R1-Z-Y-N(R5)-X-NH2所示的胺反应得到式XI所示的3-硝基-4-氨基吡啶-2-磺酸酯。由于原则上可以被置换的两个磺酸基的存在，反应可能产生多种反应产物混合物，该混合物通过常规技术如柱层析法易被分离。该反应优选在叔胺如三乙胺存在下、通过向式X化合物在合适的溶剂如二氯甲烷的溶液中加入胺而进行。由于磺酸基是易离去基团，反应可在低温(0℃)下进行以减少不需要的2-氨基化和2，4-二氨基化的副产物的量。3-硝基吡啶-2，4-二磺酸酯是已知的，通过已知的合成方法很容易制备，参见例如Lindstom等，美国专利US 5,446,153等和其中引述的参考文献。
在反应流程I步骤(2)中，使式XI所示的3-硝基-4-氨基吡啶-2-磺酸酯与二苄基胺反应得到式XII所示的2-二苄基氨基-3-硝基吡啶-4-胺。该反应是在惰性溶剂如苯、甲苯或二甲苯中，混合式XI所示化合物、二苄基胺以及叔胺如三乙胺并加热所得混合物而进行的。
在反应流程I步骤(3)中，将式XII所示的2-二苄基氨基-3-硝基吡啶-4-胺中的硝基还原为氨基。还原反应优选采用NiB2，它由硼氢化钠和氯化镍水合物的甲醇溶液中就地产生。该反应优选在室温下进行。
在反应流程I步骤(4)中，使式XIII所示的2-二苄基氨基吡啶-3，4-二胺与羧酸或其等同物反应得到式XV所示的4-二苄基氨基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。合适的羧酸的等同物包括原酸酯和链烷酸1，1-二烷氧基烷酯。选择的羧酸或其等同物应能够使得式XV所示的化合物得到需要的R2取代基。例如，原甲酸三乙酯可以制得其中R2是氢的化合物，和原乙酸三乙酯可以制得其中R2是甲基的化合物。该反应可在没有溶剂或在惰性溶剂如甲苯存在下进行。反应应充分加热以除去反应中生成的任何副产物醇或水。可以任选加入催化剂如吡啶盐酸盐。
或者式XV化合物可以通过两步制备(a)使式XIII所示的二胺与式R2C(O)Cl或R2C(O)Br所示的酰卤反应得到式XIV所示的化合物，然后(b)环化。在步骤(4a)中，将酰卤加到二胺在惰性溶剂中形成的溶液中，惰性溶剂如乙腈、吡啶或二氯甲烷。反应可在室温下进行。在步骤(4b)中，在碱存在下将步骤(4a)产物在醇溶剂中加热，优选的在过量三乙胺存在下在乙醇中加热回流步骤(4a)产物或将其与氨甲醇溶液一起加热。或者步骤(4b)也可以通过在吡啶中加热步骤(4a)产物进行。如果步骤(4a)就是在吡啶中进行的，那么步骤(4b)就可在分析显示步骤(4a)已经完成后直接加热反应混合物来进行。
在反应流程I步骤(5)中，氢解式XV所示的4-二苄基氨基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶得到式I所示4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。优选地，在氢氧化钯/存在下加热式XV所示化合物的甲酸溶液，采用常规技术可以分离所得到的产物或其可药用盐。
反应流程I
本发明化合物可以根据反应流程II来制备，其中R1，R2，R3，R4，R5和X的定义如上所述，Bn为苄基，BOC是叔丁氧羰基和W是O或S。
在反应流程II步骤(1)中除去式XVI的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶上的氨基保护基得到式II所示的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。优选地，在室温下用三氟甲磺酸(tricflic acid)处理式XVI化合物在合适溶剂如二氯甲烷中形成的溶液。采用在反应流程I中所述的合成方法可以制备得到式XVI所示化合物。在步骤(1)中，式X所示的2，4-二磺酸酯与式BOC-NR5-X-NH2胺反应，然后如上所述进行步骤2-4得到式XVI所示化合物，它是式XV所示化合物的下游产品。
在反应流程II步骤(2a)中，式II所示的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶与式R1-C(O)Cl所示酰氯或式R1-C(O)OC(O)-R1所示酸酐反应得到式XVII所示的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基酰胺，后者是式I的下位组。反应优选在碱如三乙胺存在下将酰卤或酸酐加到式II所示化合物在合适溶剂如二氯甲烷或乙腈中形成的溶液中进行。反应可在低温(0℃)或室温下进行。采用常规方法可以分离产物或其可药用盐。
在反应流程II步骤(2b)中，式II所示的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶与式R1-N＝C＝O所示的异氰酸酯或式R1-N＝C＝S所示的异硫代氰酸酯反应，得到式XVIII所示的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基脲或硫脲。反应优选在低温(0℃)下将异氰酸酯或异硫代异氰酸酯加到式II化合物在合适溶剂如二氯甲烷中形成的溶液中进行。采用常规方法可以分离产物或其可药用盐。
在反应流程II步骤(2c))中，式II所示的IH-咪唑并[4，5-c]吡啶与式R1-S(O)2-Cl所示的磺酰氯或式R1-S(O)2-O-S(O)2-R1所示的磺酸酐反应，得到式XIX所示的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基磺酰胺。反应优选在碱如三乙胺存在下，将磺酰氯或磺酸酐加到式II所示化合物在合适溶剂如二氯甲烷中形成的溶液中进行。反应可在低温(0℃)或室温下进行。采用常规方法可以分离产物或其可药用盐。
反应流程II 本发明化合物可以根据反应流程III制备，其中R1，R2，R3，R4，R5和X的定义如上所述。
在反应流程III步骤(1)中，式II所示1H-咪唑并[4，5-c]吡啶与式R1-N(R6)S(O)2-Cl磺酰氯反应，得到式XXI所示的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基磺酰胺。反应优选在碱如三乙胺存在下，将氨磺酰氯加到式II化合物在合适溶剂如1，2-二氯乙烷中形成的溶液中进行。反应可在高温下进行。采用常规方法可以分离产物或其可药用盐。
或者，式XXI所示磺酰胺可通过两步制备，(a)式II所示的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶与磺酰氯反应就地生成式XX所示氨磺酰氯，然后(b)使所得到的氨磺酰氯与式R1-N(R6)H所示胺反应。在步骤(1a)中，反应在1当量4-(二甲基氨基)吡啶存在下，将磺酰氯的二氯甲烷溶液加到式II所示化合物的溶液中。反应优选在低温(-78℃)下进行。加料完毕后，可使得反应混合物任选地恢复到室温。在步骤(1b)中，将含有2当量R1-N(R6)H和2当量三乙胺的二氯甲烷溶液加到步骤(1a)的反应混合物中，反应优选在低温(-78℃)下进行。采用常规方法可以分离产物或其可药用盐。
反应流程III 本发明化合物可以按照反应流程IV制备，其中R1，R2，R3，R4，R5和X的定义如上所述，和BOC表示叔丁氧羰基。
在反应流程IV步骤(1)中，采用常规氯化试剂氯化式XXII所示的2，4-二羟基-3-硝基吡啶得到式XXIII所示的2，4-二氯-3-硝基吡啶。优选地，式XXII化合物与磷酰氯混合并加热。式XXII所示2，4-二羟基-3-硝基吡啶化合物许多是已知的，而其他的化合物通过已知的方法很容易制备，参见例如Lindstom等，美国专利US 5,446,153和其中所引述的参考文献。
在反应流程IV步骤(2)中，使式XXIII所示2，4-二氯-3-硝基吡啶与式BOC-NR5-X-NH2所示胺反应得到式XXIV所示的2-氯-3-硝基吡啶。该反应优选在叔胺如三乙胺存在下，将胺加到式XXIII所示化合物在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中形成的溶液中进行的。
在反应流程IV步骤(3)中，式XXIV所示的2-氯-3-硝基吡啶与苯酚反应得到式XXV所示的3-硝基-2-苯氧基吡啶。苯酚与氢化钠在合适的溶剂如二甘醇二甲醚或四氢呋喃中反应得到酚盐。然后所得到的酚盐可选择在室温或在高温下与式XXIV所示化合物反应。
在反应流程IV步骤(4)中，还原式XXV所示的3-硝基-2-苯氧基吡啶得到XXVI所示的3-氨基-2-苯氧基吡啶。优选地，上述还原反应采用常规的多相氢化催化剂如铂/碳，或钯/碳。反应在帕尔反应器中在合适的溶剂如异丙醇或甲苯或它们的混合溶剂中顺利进行。
在反应流程IV步骤(5)中，XXVI所示的3-氨基-2-苯氧基吡啶与羧酸或其等同物反应得到式IV所示的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。合适的羧酸的等同物包括原酸酯和链烷酸1，1-二烷氧基烷酯。选择的羧酸或其等同物应能够使得在式IV所示化合物中得到需要的R2取代基。例如，原甲酸三乙酯可以制得其中R2是氢的化合物，和原戊酸三甲酯可以制得其中R2是丁基的化合物。该反应可在没有溶剂或在惰性溶剂如甲苯存在下进行。反应应充分加热以除去反应中生成的任何副产物醇或水。可以任选加入催化剂如吡啶盐酸盐。
或者步骤(5)可以通过下述步骤进行(i)使式XXVI化合物与式R2C(O)Cl或R2C(O)Br所示的酰卤反应，然后(ii)环化。在步骤(i)中，将酰卤加到式XXVI所示化合物在惰性溶剂中形成的溶液中，惰性溶剂如乙腈、吡啶或二氯甲烷。反应可在室温下进行。可选地，吡啶盐酸盐作为催化剂。在步骤(ii)中，在吡啶中加热步骤(i)产物。如果步骤(i)是在吡啶中进行的，那么这两步就可以合为一步。
在反应流程IV步骤(6)中，除去式IV所示化合物中的BOC基团得到式V所示4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。优选地，在低温下用三氟乙酸或盐酸处理式IV所示化合物在合适的溶剂如二氯甲烷中形成的溶液。
在反应流程IV步骤(7)中，采用反应流程II步骤(2c)的方法将式V所示4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶转化为式VI所示4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基磺酰胺。
在反应流程IV步骤(8)中，氨化式VI所示4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基磺酰胺得到式XIX所示的4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基磺酰胺。反应可通过在密封管中混合式VI化合物与乙酸铵并加热(～150℃)实现。采用常规方法可以分离产物或其可药用盐。
反应流程IV 本发明化合物可以按照反应流程V制备，其中R1，R2，R3，R4，R5和X的定义如上所述，和BOC表示叔丁氧羰基。
在反应流程V步骤(1)中，胺化式IV所示4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶得到式XXVIII所示N-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基乙酰胺，后者是式I的下位组。优选地，在高温下(140～160℃)混合式IV所示化合物与乙酸铵。优选地，该反应可以在高压釜中进行。
在反应流程V步骤(2)中，在酸性条件下水解式XXVIII所示N-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙酰胺，得到式II所示的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。优选地，混合式XXVIII所示化合物与盐酸/乙醇并加热。
在反应流程V步骤(3)中，采用常规方法将式II所示的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺转化成式XVII所示的酰胺，后者是式I的下位组。该反应可以根据反应流程II步骤(2a)所描述的方法进行。采用常规方法可以分离产物或其可药用盐。
反应流程V 本发明也提供了可用于合成式I化合物的新的中间体化合物，这些中间体的结构式(II)-(VI)化合物将详述如下。
式(II)所示的一组中间体化合物
其中X表示亚烷基或亚烯基；R2选自下述基团-氢；-烷基；-烯基；-芳基；-取代芳基；-杂芳基；-取代杂芳基；-烷基-O-烷基；-烷基-S-烷基；-烷基-O-芳基；-烷基-S-芳基；-烷基-O-烯基；-烷基-S-烯基；和-被一个或多个选自下述基团的取代基所取代的烷基或烯基-OH；-卤原子；-N(R6)2；-CO-N(R6)2；-CS-N(R6)2；
-SO2-N(R6)2；-NR6-CO-C1-10烷基；-NR6-CS-C1-10烷基；-NR6-SO2-C1-10烷基；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-取代的芳基；-杂芳基；-取代的杂芳基；-杂环基；-取代的杂环基；-CO-芳基；-CO-取代的芳基；-CO-杂芳基；和-CO-取代的杂芳基；R3和R4各自独立地选自氢，烷基，烯基，卤原子，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和烷硫基；和每一个R5各自独立地表示H或C1-10烷基，或者R5可以与X连接后形成含有一个或两个杂原子的环；每一个R6各自独立地表示H或C1-10烷基；或者它们的可药用盐。
式(III)所示的另一组中间体化合物 其中Q表示NO2或NH2；X表示亚烷基或亚烯基；R3和R4各自独立地选自氢，烷基，烯基，卤原子，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和烷硫基；以及每一个R5各自独立地表示H或C1-10烷基；或其可药用盐。
式(IV)所示的另一组中间体化合物 其中
X表示亚烷基或亚烯基；R2选自下述基团-氢；-烷基；-芳基；-取代芳基；-杂芳基；-取代杂芳基；-烷基-O-烷基；-烷基-S-烷基；-烷基-O-芳基；-烷基-S-芳基；-烷基-O-烯基；-烷基-S-烯基；和-被一个或多个选自下述基团的取代基所取代的烷基或烯基-OH；-卤原子；-N(R6)2；-CO-N(R6)2；-CS-N(R6)2；-SO2-N(R6)2；-NR6-CO-C1-10烷基；-NR6-CS-C1-10烷基；-NR6-SO2-C1-10烷基；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-取代的芳基；-杂芳基；
-取代的杂芳基；-杂环基；-取代的杂环基；-CO-芳基；-CO-取代的芳基；-CO-杂芳基；和-CO-取代的杂芳基；R3和R4各自独立地选自氢，烷基，烯基，卤原子，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和烷硫基；以及R5表示H或C1-10烷基；每一个R6各自独立地表示H或C1-10烷基；或者它们的可药用盐。
式(V)所示的另一组中间体化合物 其中X表示亚烷基或亚烯基；R2选自下述基团-氢；-烷基；-芳基；-取代芳基；
-杂芳基；-取代杂芳基；-烯基；-烷基-O-烷基；-烷基-S-烷基；-烷基-O-芳基；-烷基-S-芳基；-烷基-O-烯基；-烷基-S-烯基；和-被一个或多个选自下述基团的取代基所取代的烷基或烯基-OH；-卤原子；-N(R6)2；-CO-N(R6)2；-CS-N(R6)2；-SO2-N(R6)2；-NR6-CO-C1-10烷基；-NR6-CS-C1-10烷基；-NR6-SO2-C1-10烷基；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-取代的芳基；-杂芳基；-取代的杂芳基；-杂环基；-取代的杂环基；-CO-芳基；-CO-取代的芳基；
-CO-杂芳基；和-CO-取代的杂芳基；R3和R4各自独立地选自氢，烷基，烯基，卤原子，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和烷硫基；以及R5表示H或C1-10烷基；每一个R6各自独立地表示H或C1-10烷基；或者它们的可药用盐。
式(VI)所示的另一组中间体化合物 其中X表示亚烷基或亚烯基；R1为芳基，杂芳基，杂环基，C1-20烷基或者C2-20烯基，各个基团可以是未被取代的或被一个或多个独立选自下述基团的取代基所取代-烷基；-烯基；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-取代的环烷基；
-O-烷基；-O-(烷基)0-1-芳基；-O-(烷基)0-1-杂芳基；-O-(烷基)0-1-杂环基；-COOH；-CO-O-烷基；-CO-烷基；-S(O)0-2-烷基；-S(O)0-2(烷基)0-1芳基；-S(O)0-2-(烷基)0-1杂芳基-S(O)0-2-(烷基)0-1杂环基-(烷基)0-1-N(R6)2；-(烷基)0-1-NR6-CO-O-烷基；-(烷基)0-1-NR6-CO-烷基；-(烷基)0-1-NR6-CO-芳基；-(烷基)0-1-NR6-CO-杂芳基；-N3；-卤原子；-卤代烷基；-卤代烷氧基；-CO卤代烷基；-CO-卤代烷氧基；-NO2；-CN；-OH；-SH；和在烷基，烯基，杂环基情况下，可以是氧代；R2选自下述基团-氢；-烷基；
-烯基；-烷基-O-烷基；-烷基-S-烷基；-烷基-O-芳基；-烷基-S-芳基；-烷基-O-烯基；-烷基-S-烯基；和-被一或多个选自下述的取代基所取代的烷基或烯基-OH；-卤原子；-N(R6)2；-CO-N(R6)2；-CS-N(R6)2；-SO2-N(R6)2；-NR6-CO-C1-10烷基；-NR6-CS-C1-10烷基；-NR6-SO2-C1-10烷基；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-CO-芳基；-CO-杂芳基；R3和R4各自独立地选自氢，烷基，烯基，卤原子，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和烷硫基；以及R5表示H或C1-10烷基；每一个R6各自独立地表示H或C1-10烷基；或者它们的可药用盐。
这里所用的术语“烷基”、“烯基”和前缀“烷”包括直链或支链基团也包括环状基团，即环烷基和环烯基。除非特别说明，这些基团是指含有1-20个碳原子，而烯基是指含有2-20个碳原子。优选的基团含有至多10个碳原子。环状基团可以是单环或多环的和优选含3-10个环碳原子。环状基团的实例包括环丙基、环戊基、环己基、环丙基甲基和金刚烷基。
这里的术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤原子取代的基团，包括全氟烷基。该定义也适合于含前缀“卤”的基团。合适的卤代烷基的实例包括氯甲基，三氟甲基等。
这里的术语“芳基”包括碳芳环或环系。芳基的实例包括苯基、萘基、联苯基、芴基或茚基。术语“杂芳基”是指包括含至少一个环杂原子(如O，S，N)的芳环或环系。合适的杂芳基包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，三唑基，吡咯基，四唑基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，咔唑基，苯并噁唑基，嘧啶基，苯并咪唑基，喹喔啉基，苯并噻唑基，1，5-二氮杂萘基，异噁唑基，异噻唑基，嘌呤基，喹唑啉基等。
“杂环基”是指包括含至少一个环杂原子(如O，S，N)的非芳香环或环系并且包括所有上述杂芳基的全饱和或部分饱和的衍生物。杂环基的实例包括吡咯烷基，四氢呋喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，哌嗪基，噻唑烷基，异噻唑烷基和咪唑烷基。
这里的芳基，杂芳基，和杂环基可以是未取代的或被一个或多个独立选自下述基团的取代基所取代烷基，烷氧基，亚甲基二氧基，亚乙基二氧基，烷硫基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤代烷硫基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，羧基，甲酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基烷氧基，芳基烷硫基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳硫基，杂芳基烷氧基，杂芳基烷硫基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，杂环基，杂环烷基，烷基羰基，烯基羰基，烷氧基羰基，卤代烷基羰基，卤代烷氧基羰基，烷硫基羰基，烷硫基羰基，芳基羰基，杂芳基羰基，芳氧基羰基，杂芳氧基羰基，芳硫基羰基，杂芳硫基羰基，烷酰基氧基，烷酰基硫基，烷酰基氨基，芳基蒈酮氧基，芳基羰基硫基，烷基氨基磺酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，芳基二嗪基，烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，芳基烷基磺酰基氨基，芳基羰基氨基，烯基羰基氨基，烷基羰基氨基，芳基烷基羰基氨基，杂芳基羰基氨基，杂芳基烷基羰基氨基，烷基磺酰基氨基，烯基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，芳基烷基磺酰基氨基，杂芳基磺酰基氨基，杂芳基烷基磺酰基氨基，烷基氨基羰基氨基，烯基氨基羰基氨基，芳基氨基羰基氨基，芳基烷基氨基羰基氨基，杂芳基氨基羰基氨基，杂芳基烷基氨基羰基氨基，在杂环基情况下，也表示氧代。如果其它基团被描述为“取代的”或“任选取代的”，那么这些基团可以被一个或多个上面列举的取代基所取代。
通常某些取代基是优选的。例如，优选的Y为-CO-；Z优选表示键；和R1优选表示C1-4烷基，芳基，或取代的芳基。优选的R2包括含有1-4个碳原子的烷基(即，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基和叔丁基)，甲氧基乙基，乙氧基甲基和环丙基甲基。R3和R4优选表示甲基。如果存在一个或多个上述优选的取代基，它们可以任何组合方式在本发明化合物中存在。
本发明化合物包括其可药用的任何形式，包括异构体如非对映异构体和对映异构体，盐，溶剂化物，多晶型物，等等。特别的，如果某一化合物是光学活性的，那么本发明还特别包括各个化合物的对映异构体以及对映异构体的外消旋混合物。
药物组合物和生物活性本发明药物组合物含有治疗有效量的本发明上述化合物和可药用载体。
术语“治疗有效量”是指足以产生治疗效果的本发明化合物的量，这里的治疗效果是指例如产生细胞因子诱导作用、抗肿瘤活性和/或抗病毒活性。虽然，在本发明药物组合物中采用的活性化合物的具体量取决于本领域普通技术人员公知的一些因素如化合物的理化性质、载体的性质和所采用的治疗方案，但是本发明组合物应当含有足够的活性成分使受者能够得到剂量为约100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg的化合物。可以采用任何常规剂型如片剂、锭剂、非肠道制剂、糖浆、霜剂、膏剂、气雾剂、经皮贴剂、经粘膜贴剂等。
在施用时，本发明化合物可以作为治疗方案中单独的治疗剂使用，也可以与一种或多种其它活性剂联合用药，这些活性剂包括其它的免疫调节剂、抗病毒剂、抗生素、抗体、蛋白、多肽、寡聚核苷酸等等。
下面进行的试验证明本发明化合物显示可诱导某些细胞因子产生。这些结果表明本发明化合物可用作免疫反应调节剂以多种不同方式调节免疫反应，使得它们可以用于多种疾病的治疗中。
可由施用本发明化合物诱导产生的细胞因子包括干扰素(α)(IFN-α)和/或肿瘤坏死因子(α)(TNF-α)以及某些白介素(IL)。其生物合成可由本发明化合物诱导的细胞因子包括IFN-α，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-10和IL-12以及其它多种细胞因子。在这些作用中，上述细胞因子和其它细胞因子可以抑制病毒产生和肿瘤细胞生长，使得这些化合物可用于治疗病毒性疾病和肿瘤。因此，本发明提供了诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括向动物施用有效量的本发明化合物或组合物。
已发现某些本发明化合物可以在不伴随产生显著水平炎性细胞因子的情况下，优先诱导含有pDC2细胞(前体树突细胞-2型)的造血细胞种群，例如PBMC(周围血单核细胞)中的IFN-α的表达。
除了诱导细胞因子产生的能力，本发明化合物也影响到先天免疫系统的其它方面，例如可以刺激天然杀伤细胞的活性，这种作用也可能是基于细胞因子的诱导作用。本发明化合物也可以激活巨噬细胞，而巨噬细胞刺激氮氧化物的分泌和更多细胞因子的产生。进一步的，本发明化合物可以造成B-淋巴细胞的增殖和分化。
本发明化合物对获得性免疫反应也有影响。例如，虽然不确信对T-细胞有直接的作用和对T-细胞细胞因子有直接的诱导作用，但当施用本发明化合物时，可以直接诱导1型辅助T细胞(Th1)细胞因子IFN-γ的产生和抑制2型辅助T细胞(Th2)细胞因子IL-4，IL-5和IL-13的产生。这里活性是指化合物可用于治疗的那些疾病需要上调Th1反应和/或下调Th2反应。考虑到本发明化合物抑制Th2免疫反应的能力，本发明化合物可用于治疗特应性疾病例如特应性皮炎、哮喘、过敏症、过敏性鼻炎、系统性红斑狼疮；也可用作对细胞调节免疫的疫苗佐剂；和可能会用于治疗复发的真菌疾病和衣原体疾病。
本发明化合物的免疫反应调节作用使得它可以用于治疗许多的疾病。因为它们有诱导细胞因子IFN-α和/或TNF-α产生的能力，本发明化合物可特别用于治疗病毒性疾病和肿瘤。本发明化合物的免疫调节活性表明本发明化合物可以治疗的疾病例如包括但不限于下面例举的疾病病毒性疾病包括生殖器疣；普通疣；跖疣；乙型肝炎；丙型肝炎；I和II单纯疱疹病毒疾病；触染性软疣；天花，特别是重型天花；HIV；CMV；VZV；鼻病毒；腺病毒；冠状病毒疾病；流感；和副流感；上皮内瘤形成如颈上皮内瘤形成；人乳头状瘤病毒(HPV)和相关的瘤形成疾病；真菌疾病例如念珠菌属感染疾病，曲霉属感染疾病和隐球菌性脑膜炎；肿瘤性疾病，例如，基底细胞癌，毛细胞白血病，卡波西肉瘤，肾细胞癌，鳞状细胞癌，骨髓性白血病，多发性骨髓瘤，黑色素瘤，非何杰金氏淋巴瘤，皮肤的T-细胞淋巴瘤，以及其它的癌症；寄生虫病例如卡氏肺孢子虫病，隐孢子虫病，荚膜组织胞浆菌病，弓形体病，锥虫感染，和利什曼病；和细菌感染例如结核，和鸟分支杆菌感染。可以采用本发明化合物治疗的其它疾病和症状包括光化性角化病；湿疹；嗜酸性细胞增多症；特发性血小板增多；麻风；多发性硬化症；奥门综合征；盘状狼疮；鲍恩病；类鲍恩丘疹病；斑形脱发；抑制手术后瘢痕疙瘩和其它术后疤痕的形成。此外，这些化合物可以促进或刺激伤口的愈合，伤口包括慢性伤口。这些化合物还可以用于治疗在例如移植病人、肿瘤病人和HIV病人中对细胞调节的免疫系统进行抑制后出现的机会性感染和肿瘤。
有效诱导细胞因子生物合成的化合物的量是指足以使一种或多种细胞，例如单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和B-细胞，产生一种或多种细胞因子如IFN-α、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10和IL-12，这些细胞因子的量在其背景水平上显示增加。确切的有效用量取决于本领域公知的因素，但是应当期望是在约100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg剂量范围内。本发明也提供了治疗动物病毒感染和肿瘤性疾病的方法，包括向动物施用治疗有效量本发明化合物或组合物。化合物的治疗或抑制病毒感染的有效量是指与未接受治疗的对照组化合物相比减少一种或多种病毒感染的表现例如病毒损伤、病毒载荷、病毒生产率和死亡率的化合物的用量。确切的用量取决于本领域公知的因素，但是应当期望是在约100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg剂量范围内。化合物的治疗肿瘤性疾病有效量是指使肿瘤大小或肿瘤病灶数目减小的化合物的用量。同样的，确切的用量取决于本领域公知的因素，但是应当期望是在约100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg剂量范围内。
本发明进一步提供了下述实施例，它们只是为了进行说明但不是以任何方式限定本发明。
下述实施例中，利用Waters Fraction Lynx自动纯化系统通过制备性高效液相色谱纯化某些化合物。利用Micromass LC-TOFMS分析制备性HPLC的流分，合并适当的流分并离心蒸发合适的级分得到所需化合物的三氟乙酸盐。柱子Phenomenex Luna C18(2)，21.2×50mm，粒径10μm，孔隙100_，流速25mL/min，12分钟内用5-95％B非线性梯度洗脱，然后再在95％B下保持2分钟，其中A是0.05％三氟乙酸/水，B是0.05％三氟乙酸/乙腈，通过质量控制选择收集流分。
实施例符号说明Calculated for(calcd for)计算值；Found检测值；Quartet四重峰；Quintet五重峰；Sextet六重峰；Hept七重峰实施例1N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]苯甲酰胺 步骤A将三乙胺(16.8mL，123.8mmol)加到4-羟基-5，6-二甲基-3-硝基-2(1H)-吡啶酮(7.6g，41.2mmol)的二氯甲烷(200mL)悬浮液中，并在冰浴中冷却所得的混合物。加入三氟甲磺酸酐(13.7mL，82.5mmol)并搅拌所得的反应混合物30分钟。一次性加入单-叔丁氧羰基-1，4-丁基二胺(7.6g，41.2mmol)并使反应混合物温热到室温。1小时后反应混合物用1％碳酸钠水溶液(2×100mL)洗涤，用硫酸镁干燥然后减压浓缩得到粗产品。将该粗产品溶于二氯甲烷中并通过硅胶层。先用二氯甲烷洗脱硅胶层以除去一些杂质，然后用2-5％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱以回收所需的产物。合并含有产物的流分并减压蒸馏得到12g 4-({4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁基}氨基)-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-2-基三氟甲磺酸酯，为浅黄色油状物。
步骤B将步骤A所得的物质与三乙胺(2.5g，24.7mmol)，二苄基胺(4.8g，24.7mmol)和甲苯(150mL)混合，然后加热回流4小时。反应混合物用1％碳酸钠水溶液洗涤，然后减压浓缩得到粗产品。将其溶于二氯甲烷中并通过硅胶层，用2-20％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱硅胶。合并含有产物的流分并减压蒸馏得到～13g 4-{[2-(二苄基氨基)-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基]氨基}丁基氨基甲酸叔丁酯。
步骤C将硼氢化钠(1.4g，36mmol)缓慢加入到氯化镍水合物(2.9g，12.3mmol)的甲醇溶液中并搅拌30分钟。一次性加入步骤B产物的甲醇溶液。缓慢加入硼氢化钠直到生成的泡沫是无色的。过滤反应混合物，滤液减压浓缩。将所得残留物与二氯甲烷混合并过滤以除去盐。减压浓缩滤液得到～12g 4-{[3-氨基-2-(二苄基氨基)-5，6-二甲基吡啶-4-基]氨基}丁基氨基甲酸叔丁酯。
步骤D将戊酰氯(3mL，24.7mmol)加到步骤C产物的乙腈(200mL)溶液中。在室温下搅拌。反应混合物减压浓缩，将所得残留物与乙醇和三乙胺(5g，49mmol)混合，反应混合物加热回流过夜，然后减压浓缩。使所得残留物在二氯甲烷和水之间分配。分离出二氯甲烷层并通过硅胶柱，用9∶90∶1的乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇混合溶剂洗脱该柱。合并含有产物的流分并减压浓缩得到6.5g 4-[2-丁基-4-(二苄基氨基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基氨基甲酸叔丁酯，为油状物。
步骤E将三氟甲磺酸(16g，107mmol)加到步骤D产物(6.5g，11.4mmol)的二氯甲烷(250mL)溶液中，所得的混合物搅拌过夜，加入氢氧化铵(50mL)和水(100mL)并搅拌30分钟。分离各层并用二氯甲烷(100mL)提取水层。合并有机层，用1％碳酸钠水溶液，盐水依次洗涤并减压浓缩。将所得残留物与甲醇(30mL)混合，搅拌30分钟后过滤。减压浓缩滤液并将所得残留物与1％碳酸钠水溶液混合并搅拌。用己烷提取混合物以除去有机杂质，用二氯甲烷提取含有不溶性油状物的水层。有机层与硫酸镁混合，搅拌5分钟并过滤。减压浓缩滤液得到固体，用甲苯重结晶，得到1g 1-(4-氨基丁基)-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。
步骤F将三乙胺(0.07mL，0.5mmol)加到1-(4-氨基丁基)-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(150mg，0.5mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中，并在冰浴中冷却所得的混合物。加入苯甲酰氯(0.07mL，0.5mmol)并撤去冰浴。反应混合物用水洗涤两次，然后减压浓缩。所得的残留物通过快速柱层析法纯化，以10％甲醇/二氯甲烷洗脱得到油状棕色的物质。用最少量异丙醇将该物质溶解，然后在搅拌下加入乙磺酸(55mg，0.5mmol)。在室温搅拌反应混合物～1小时，然后在沙浴上短时间加热直到它变成均相。使溶液冷却到室温然后在冰浴中冷却，通过过滤分离所得的沉淀得到111mg的N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]苯甲酰胺晶体，熔点127.8-128.8℃。元素分析Calculated for C23H31N5O％C，70.20；％H，7.94；％N，17.80；Found％C，69.82；％H，7.70；％N.17.68.
实施例2N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]甲烷磺酰胺 将三乙胺(0.07mL，0.5mmol)加到1-(4-氨基丁基)-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(150mg，0.5mmol)的二氯甲烷(160mL)溶液中，并在冰浴中冷却所得的混合物。加入甲磺酸酐(90mg，0.5mmol)后撤去冰浴。反应混合物搅拌35分钟，用水洗涤3次，减压浓缩，并用最少量的乙酸甲酯研磨。过滤分离所得的晶体，然后在Abderhalden干燥器中干燥，得94mg的N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]甲磺酰胺，熔点130-130.5℃。元素分析Calculated for C17H29N5O2S％C，55.56；％H，7.95；％N，19.06；Found％C，55.37；％H，7.89；％N，18.03.
实施例3N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-4-氟苯磺酰胺水合物 将三乙胺(0.07mL，0.5mmol)加到1-(4-氨基丁基)-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(150mg，0.5mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中，并在冰浴中冷却所得的混合物。加入4-氟苯磺酰氯(11.3mg，0.5mmol)后撤去冰浴。在室温下搅拌48小时，用水洗涤(2×150mL)，然后减压浓缩。用乙酸甲酯将所得残留物重结晶，然后在Abderhalden干燥器中干燥，得50mg的N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-4-氟苯磺酰胺水合物，为白色晶体，熔点133.1-133.7℃。
元素分析Calculated for C22H30FN5O2S·H2O％C，56.75；％H，6.93；％N，15.04；Found％C.56.99；％H.6.58；％N.15.24.
实施例4N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-N’-苯基脲 将异氰酸苯酯(0.056mL，0.5mmol)加到冷却的1-(4-氨基丁基)-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(150mg，0.5mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中，撤去冰浴。5分钟后生成白色沉淀。反应混合物搅拌30分钟然后减压浓缩得到灰白色晶体。用少量乙醚将所需物转移至漏斗中以过滤分离，然后在Abderhalden干燥器中干燥，得185mg的N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-N’-苯基脲，熔点195.8-196.8℃。
元素分析Calculated for C23H32N6O％C，67.62；％H，7.89；％N，20.57；Found％C，66.84；％H，7.71；％N，20.54.
实施例5N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-N’-苯基硫脲水合物 采用实施例4的方法，使1-(4-氨基丁基)-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(100mg，0.35mmol)与异硫代氰酸苯酯(0.041mL，0.35mmol)反应，得到97mg的N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-N’-苯基硫脲水合物，为白色晶体，熔点160.0-160.8℃。
元素分析Calculated for C23H32N6S·H2O％C，62.41；％H，7.74；％N，18.99；Found％C，62.39；％H，7.47；％N，18.52.
实施例6N’-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-N，N-二甲基磺酰胺
将三乙胺(0.031mL，0.23mmol)加到1-(4-氨基丁基)-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(67mg，0.23mmol)的二氯甲烷(45mL)溶液中，并在冰浴中冷却所得的混合物。加入二甲基氨磺酰氯(0.025mL，0.23mmol)后撤去冰浴。在室温下搅拌反应混合物～113小时，HPLC分析表明反应并未完成。减压除去二氯甲烷。加入1，2-二氯乙烷(50mL)并将反应混合物加热到60℃。3小时后加入更多的二甲基氨磺酰氯(2.5μl)并继续加热。22小时后反应升至回流温度，并回流100小时。用水提取2次，合并水相并减压浓缩。用乙酸甲酯重结晶所得的残留物，得10mg的N’-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-N，N-二甲基磺酰胺，为灰白色晶体，熔点129.5-131℃。M/Z＝397.1(M+H)+。
实施例7N-[4-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]甲烷磺酰胺 步骤A加热回流5，6-二甲基-3-硝基吡啶-2，4-二醇(60.0g，326mmol)和磷酰氯(600mL)的混合物2小时，减压浓缩反应混合物。将所得的残留物与乙酸乙酯(300mL)混合然后过滤。滤液用碳酸氢钠水溶液洗涤。分离各层并用乙酸乙酯提取水层两次。合并有机层，用硫酸镁干燥并减压浓缩得到棕色固体。通过层析纯化上述棕色固体(用60/40的乙酸乙酯/己烷洗脱硅胶)得到55g 2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶。
步骤B将4-氨基丁基氨基甲酸叔丁酯(60g，339mmol)缓慢加到2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(50g，226mmol)，无水N，N-二甲基甲酰胺(500mL)和三乙胺(50mL，339mmol)的混合物中。搅拌反应混合物过夜并减压浓缩得到油状物。将所得油状物溶于乙酸乙酯中然后用水洗涤。用硫酸镁干燥有机层然后减压浓缩得到深色油状物。通过层析纯化所得上述深色油状物(用40/60乙酸乙酯/己烷洗脱硅胶)，得到64.5g4-(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)丁基氨基甲酸叔丁酯，为鲜橙色油状物，经放置固化。
步骤C将苯酚(18.50g，196mmol)的二甘醇二甲醚(50mL)溶液缓慢滴加到冷却的(0℃)的氢化钠(8.28g，60％于矿物油中，207mmol)的二甘醇二甲醚(50mL)的悬浮液中。1小时后气体发生停止，向反应混合物中缓慢滴加4-(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)丁基氨基甲酸叔丁酯(68.95g，185mmol)的二甘醇二甲醚(200mL)溶液。滴加完毕后加热回流4小时，减压浓缩反应混合物得到黑色油状物。将所得油状物溶于乙酸乙酯中并用1N氢氧化钠提取以除去过量苯酚。用硫酸镁干燥有机层然后减压浓缩。通过层析纯化残留物(用30/70乙酸乙酯/己烷洗脱硅胶)得到40.67g 4-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁酯，为橙色油状物。
步骤D混合4-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁酯(9.17g，21.3mmol)，甲苯(50mL)，异丙醇(5mL)和5％铂/炭(7.0g)并在帕尔反应器中氢气气氛(50psi，3.5Kg/cm2)下保持过夜。通过过滤除去催化剂并减压浓缩滤液。高真空度下干燥所得棕色油状物得到7.47g 4-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁酯。
步骤E加热回流步骤D产物，原乙酸三乙酯(3.59mL，19.58mmol)，无水甲苯(75mL)和吡啶盐酸盐(0.75g)的混合物1小时，然后减压浓缩得到棕色油状物。将所得油状物溶于乙酸乙酯中然后用水(×2)洗涤，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥然后减压浓缩得到6.74g 4-(2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基氨基甲酸叔丁酯，为棕色油状物。
步骤F将4-(2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基氨基甲酸叔丁酯(6.70g，15.8mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液缓慢滴加到冷却的(0℃)的三氟乙酸(60mL)和二氯甲烷(100mL)的混合物中，使反应混合物温热到室温并放置过夜。减压浓缩反应混合物得到棕色油状物。将所得油状物溶于二氯甲烷中，然后用5％氢氧化钠水溶液调成碱性(pH14)。分离各层并用二氯甲烷提取水层。合并有机层，用硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到4.50g 4-(2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基胺，为棕色油状物。
步骤G加热步骤F产物，三乙胺(2.0mL，14.6mmol)和无水乙腈(450mL)的混合物直到得到一均相溶液。向反应混合物中缓慢加入甲磺酸酐(2.54g，14.6mmol)，反应断定在10分钟内完成。减压浓缩反应混合物得到棕色油状物。将所得油状物溶于二氯甲烷中，然后用5％氢氧化钠水溶液洗涤。分离水层并用二氯甲烷提取。合并有机层，用硫酸镁干燥并减压浓缩得到棕色固体。通过层析纯化该物质(用95/5二氯甲烷/甲醇洗脱硅胶)得到4.49g N-[4-(2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]甲磺酰胺，为浅棕色固体。
步骤H混合N-[4-(2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]甲烷磺酰胺(4.20g，10.4mmol)和乙酸铵(42g)并在密封管中于150℃加热36小时，冷却反应混合物，然后溶于氯仿中。用10％氢氧化钠水溶液提取所得的溶液。分离水层然后用氯仿提取多次。合并有机层，用硫酸镁干燥并减压浓缩得到黄色油状物。将该油状物溶于甲醇中并与1M氢氯酸的二乙醚溶液(10.4mL)混合。过滤分离所得到白色沉淀然后干燥。将固体溶于水中并用固体碳酸钠调至pH10。通过过滤分离所得到的白色固体，用二乙醚洗涤，然后80℃真空干燥得到2.00gN-[4-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]甲磺酰胺，熔点228-230℃。
元素分析Calculated for C14H23N5O2S％C，51.67；％H，7.12；％N，21.52；Found％C，51.48；％H，6.95；％N，21.51.
实施例8N-{4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}甲烷磺酰胺 步骤A将三乙胺(3.3mL，23.7mL)加到冷却的(0℃)的4-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁酯(8.60g，21.5mmol)和无水二氯甲烷(200mL)的混合物中。加入乙氧基乙酰氯(2.76g，22.5mmol)。1小时后反应混合物温热到室温并搅拌2小时。减压浓缩反应混合物得到4-({3-[(乙氧乙酰基)氨基]-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基}氨基)丁基氨基甲酸叔丁酯，为棕色油状物。将该油状物与吡啶(130mL)混合并加热回流过夜。减压浓缩反应混合物得到棕色油状物。将所得油状物溶于二氯甲烷中，然后用水洗涤。用硫酸镁干燥有机层并减压浓缩。将残留物溶于二乙醚，然后真空浓缩，得到8.21g的4-[2-(乙氧甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基氨基甲酸叔丁酯。
步骤B采用实施例7步骤F的方法，水解步骤A产物得到5.76g的4-[2-(乙氧甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁-1-胺，为棕色油状物。
步骤C采用实施例7步骤G的方法的，使4-[2-(乙氧甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁-1-胺(5.52g，15.0mmol)与甲磺酸酐(2.74g，15.7mmol)反应得到6.26g的N-{4-[2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}甲磺酰胺，为棕色油状物。
步骤D采用实施例7步骤H的方法，氨化N-{4-[2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}甲磺酰胺(5.86g，13.1mmol)得到1.58g的N-{4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}甲磺酰胺，为白色固体，熔点165-167℃。
元素分析Calculated for C16H27N5O3S％C，52.01；％H，7.37；％N，18.95；Found％C，51.83；％H.7.39％N，18.88.
实施例9N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-4-[[2-(二甲基氨基)乙氧基](苯基)甲基]苯甲酰胺 步骤A在氮气气氛中，将4-[2-丁基-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁-1-胺(122mg，0.33mmol)溶于二氯甲烷和三乙胺(0.093mL，0.67mmol)中，在冰水浴中冷却该溶液，将4-[[2-(二甲基氨基)乙氧基](苯基)甲基]苯甲酰氯(106mg，0.33mmol)的二氯甲烷溶液/浆液滴加到上述溶液中。移走冰浴并继续搅拌反应16小时。用10％碳酸钠水溶液使反应淬灭。分离水相并用二氯甲烷提取，合并有机相，用水，接着用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，轻轻倾倒并蒸发得到黄色油状物。通过闪式层析纯化(以92∶8二氯甲烷/甲醇至95∶5二氯甲烷/甲醇梯度洗脱硅胶)得到101mg的N-[4-(2-丁基-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-4-[[2-(二甲基氨基)乙氧基](苯基)甲基]苯甲酰胺，为浅黄色固体。通过HPLC测定纯度97+％。
MS(CI)648(M+H)步骤B
将N-[4-(2-丁基-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-4-[[2-(二甲基氨基)乙氧基](苯基)甲基]苯甲酰胺(101mg，0.16mmol)和乙酸铵(1.1g)置于带有搅拌棒的加压管中，密封该管并在150℃加热16小时。冷却反应混合物至室温并用水稀释。用10％氢氧化钠水溶液将所得的含水粘稠混合物调至碱性，并用氯仿(3×25mL)提取。依次用水，盐水洗涤合并的有机相，干燥(硫酸钠)，轻轻倾倒并蒸发得到黄色油状物。通过快速柱层析法纯化(以95∶5二氯甲烷/甲醇至9∶1二氯甲烷/甲醇梯度洗脱，和最后94∶5∶1二氯甲烷/甲醇/三乙胺洗脱硅胶)，得到14mg N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-4-[[2-(二甲基氨基)乙氧基](苯基)甲基]苯甲酰胺，为黄色油状物。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 8.41(t，J＝5.5Hz，1H)，7.76(d，J＝8.3Hz，2H)；7.43(d，J＝8.3，2H)，7.37-7.31(m，4H)，7.26-7.22(m，1H)，5.84(bs，2H)，5.52(s，1H)，4.22(t，J＝7.7Hz，2H)，3.49(t，J＝5.8Hz，2H)，3.29(dd，J＝6.4，12.4Hz，2H)，2.76(t，J＝7.7Hz，2H)，2.58(t，J＝5.7Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.27(s，3H)，2.22(s，6H)，1.73-1.65(m，4H)，1.61-1.55(m，2H)，1.35(sextet，J＝7.4Hz，2H)，0.86(t，J＝7.4Hz，3H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ165.9，153.0，148.1，145.4，142.0，138.6，133.5，128.23，127.4，127.3，127.1，126.4，126.1，124.5，103.0，82.0，66.3，58.0，45.2，43.6，38.4，29.3，28.8，26.1，26.0，21.7，21.0，13.6，12.2.
HRMS(CI)m/e 571.3763(M+H)，(571.3761 calcd for C34H47N6O2，M+H).
实施例101-(4-氨基丁基)-2-(乙氧基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺 步骤A6-甲基-3-硝基吡啶-2，4-二醇(50g，0.29mol)和三氯氧化磷(500mL)的混合物在90℃条件下加热过夜。过量的三氯氧化磷减压除去。得到的黑色油状产物倒入1.8L的冰水混合物中。混合物用氯仿(x8，总体积3L)抽提，过滤去除黑色颗粒并打散乳化液。合并的有机物用10％的碳酸钠(x2)和盐水洗涤，干燥，减压浓缩得到52g黄色油状产物。得到的油状产物从115mL的庚烷中重结晶得到43.5g 2，4-二氯-6-甲基-3-氨基吡啶的大块黄色晶体。
步骤B将4-氨基丁基氨基甲酸叔丁基酯(32.12g，170.6mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(200mL)中形成的溶液加入到2，4-二氯-6-甲基-3-硝基吡啶(35.09g，169.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(500mL)溶液中反应90分钟。反应的混合物在室温下搅拌过夜。溶剂通过使用24/40短颈蒸馏头以及温水的真空蒸馏方式去除。残留物溶解在700mL乙酸乙酯中，并且用水(3×100mL)冲洗，硫酸镁干燥，减压浓缩。粗产物通过色谱柱(50×450mm的硅胶，用1∶1的己烷∶乙酸乙酯进行洗脱)提纯后得到59.90g的产物4-[(2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁酯。
步骤C在10分钟内，将苯酚(9.45g，100mmol)加入到氢化钠(4.24g of60％，106mmol)的无水四氢呋喃(100mL)冷却(0℃)的悬浮液中。反应得到的混合物在0℃条件下搅拌30分钟。加入4-[(2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁酯(33.92g，94.5mmol)的无水四氢呋喃(250mL)溶液，在0℃条件下使混合物保持50分钟。反应混合物恢复到室温，并且在减压蒸馏前搅拌过夜。残留物溶解在乙酸乙酯(500mL)中，并且用IN氢氧化钠(300mL)洗涤，硫酸镁干燥，浓缩干燥。粗产物通过柱层析(400g硅胶，用7∶3的己烷∶乙酸乙酯洗脱)提纯后，得到25.4g的产物叔丁基4-[(6-甲基-3-硝基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁酯。
步骤D将步骤C所得产物溶解在甲苯(300mL)和异丙醇(33mL)中的混合溶剂中，与催化剂(16.68g of 5％Pt/C)混合后，置于氢气(30psi，2.1Kg/cm2；重新充气一次)为压力的帕尔反应器中反应5小时。反应得到的混合物过滤除去催化剂，然后减压浓缩得到23.4g的黑色油状产物4-[(3-氨基-6-甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁酯。
步骤E步骤D所得产物溶解于二氯甲烷(500mL)中，然后在氮气中冷却到0℃。加入乙氧基乙酰氯(7.9g，63.5mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中，在0℃下反应40分钟。反应混合物恢复到室温并且搅拌过夜。之后用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩后得到26.4g产物叔丁基4-({3-[(乙氧基乙酰)氨基]-6-甲基-2-苯氧基吡啶-4-基}氨基)丁基氨基甲酸叔丁酯。
步骤F步骤E所得产物与吡啶(250mL)以及吡啶盐酸盐(20.85g，180mmol)混合并加热，在氮气保护下回流过夜。大量的吡啶通过真空蒸馏去除。残留物用乙酸乙酯(600mL)和水(300mL)两相分离来分配。有机相用水(2×300mL)洗涤，硫酸镁干燥后减压浓缩得到8.17g的黑色油状产物4-[2-(乙氧基甲基)-6-甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基氨基甲酸叔丁酯。水相的pH值用15％的氢氧化钠调到11，然后用乙酸乙酯(5×250mL)提取。提取物合并后，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩得到9.46g的产物4-[2-(乙氧基甲基)-6-甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基-1-胺。
步骤G向4-[2-(乙氧基甲基)-6-甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基-1-胺(4.96g，14mmol)和三乙胺(2.6mL)的氯仿(100mL)溶液中加入苄基氯甲酸酯(2.2mL)，2分钟内加完。反应混合物在室温下搅拌2.5小时；然后用1N氢氧化钠(50mL)洗涤，硫酸镁干燥后减压浓缩。粗产物通过柱层析纯化(208g硅胶用2％甲醇/氯仿洗脱)后得到两部分(2.2g和3.12g)产物4-[2-乙氧基甲基)-6-甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基氨基甲酸苄基酯。
步骤H从步骤G得到的第一部分(2.2g)产物与乙酸胺(20.3g)在密封的压力容器(75mL)中混合，然后于150℃加热21.5小时。反应的混合物用氯仿(200mL)稀释，然后用10％的氢氧化钠(3×70mL)洗涤。水相用氯仿(6×100mL)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。LCMS分析结果显示粗产物是50/50的N-{4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}乙酰胺/4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基氨基甲酸苄基酯。
步骤I从步骤H中得到的物质的乙醇(28mL)溶液与浓盐酸(18.3mL)在压力容器(150mL)中混合。该压力容器在密闭的条件下加热到90℃21小时。反应的混合物减压浓缩。残留物溶于水(100mL)后用氯仿(3×50mL)洗涤。水相的pH值调整到pH＞11，用氯化钠饱和后用氯仿(8×100mL)抽提。提取物合并后用硫酸镁干燥后减压浓缩。本次得到的粗产物与另外一次实验得到的粗产物合并后用色谱柱(25g of硅胶依次用2％甲醇和0.5％三乙胺的二氯甲烷溶液(1L)；4％甲醇的氯仿溶液(800mL)；以及6％甲醇的氯仿溶液(800mL)进行洗脱)进行提纯，得到1.3g的固态产物1-(4-氨基丁基)-2-乙氧基甲基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，熔点(m.p.)为108-111℃。
分析Calculated for C14H23N50·0.05 HCI％C，60.23；％H，8.32；％N，25.08；Found％C，59.92；％H，8.26；％N，24.81.
1H NMR(300MHz，CDCl3)66.53(s，1H)，5.12(s，2H)，4.72(s，2H)，4.15(t，J＝7.5Hz，2H)，3.57(quartet，J＝6.8Hz，2H)，2.74(t，J＝6.9Hz，2H)，2.48(s，3H)，1.86(quintet，J＝7.7Hz，2H)，1.51(m，4H)，1.22(t，J＝6.9Hz，3H)；MS(CI)m/e 278(M+H)实施例11N-1 4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6-甲基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}-2-甲基丙酰胺 将异丁酰氯(181μL，1.73mmol)加入到1-(4-氨基丁基)-2-乙氧基甲基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(0.435g，1.57mmol)和三乙胺(280L，2.04mmol)的氯仿溶液(8mL)中。反应混合物在室温下搅拌4小时，然后用氯仿(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤，有机相用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物用色谱柱(30g of硅胶用溶解于含有0.5％三乙胺的氯仿的2％甲醇洗脱)提纯得到0.225g白色粉状产物，N-{4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}-2-甲基丙酰胺，熔点(m.p.)170.5-172.5℃分析Calculated for C，gHz9N50z.％C，62.22；％H，8.41；％N，9.21；Found％C，62.00；％H，8.46；％N，20.13.
1H NMR(300MHz，CDC13)66.55(s，1H)，5.45(bs，1H)，5.17(bs，2H)，4.70(s，2H)，4.16(t，J＝7.5Hz，2H)，3.57(quartet，J＝6.8Hz，2H)，3.29(quartet，J＝6.6Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.31(quintet，J＝6.9Hz，1H)，1.85(quintet，J＝7.5Hz，2H)，1.56(quintet，J＝7.3Hz，2H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H)，1.15(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(CI)m/e 348(M+H)实施例12N-[4-(4-氨基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]乙酰胺 步骤A5，6-二甲基-3-硝基吡啶-2，4-二醇(14.87g)的氯氧化磷(phosphorous oxychloride)(150mL)悬浮溶液加热回流2小时。过量的氯氧化磷(phosphorous oxychloride)通过蒸馏去除。残留物溶解于水中，用氢氧化铵中和，然后用乙酸乙酯提取两次。有机物合并后用盐水洗涤，硫酸镁干燥，然后低压浓缩。残留物在沸腾的己烷中搅拌，然后趁热过滤。滤出液冷却。得到的沉淀物通过过滤分离，然后空气干燥，得到6.8g的白色粉末状产物2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶。
步骤B将4-氨基丁基氨基甲酸叔丁基酯(8.52g，45.24mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺的溶液加入2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(10.00g，45.24mmol)和三乙胺(12.6mL，90.5mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(320mL)的溶液中。反应混合物搅拌过夜，然后减压浓缩。残留物在水和乙酸乙酯中分配。分层，用乙酸乙酯抽提水相。有机相合并，然后用盐水洗涤，减压浓缩后得到棕色油状残留物。该物质通过快速柱层析(400mL硅胶，最初用溶于己烷的10％乙酸乙脂洗脱，然后增加浓度梯度到15％，然后25％)提纯后得到8.1g黄色固体产物，4-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁酯。
步骤C在10分钟内将固态酚(2.164g，23.00mmol)加入氢化钠(0.972g，24.3mmol)的二甘醇二甲醚(24mL)的溶液中。反应混合物搅拌30分钟，然后加入固态的步骤B获得的物质。反应混合物在80℃条件下搅拌2.5天，然后冷却到室温，过夜。二甘醇二甲醚通过减压的方法除去，得油状残留物。该残留物与冷水混合后搅拌过夜。加入乙酸乙酯后，分层。有机相合并后依次用水、盐水洗涤，硫酸镁干燥后减压浓缩得到黑色的油状物。该产品通过快速柱层析(400mL硅胶用溶于己烷的25％乙酸乙脂洗脱)纯化后得到7.1g橙色的油状物叔丁基4-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁酯，该油状物随后固化。
步骤D将4-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁酯(7.32g，17.00mmol)溶于甲苯(150mL)和异丙醇(10mL)中的混合溶剂中，然后再与10％存在钯/碳的甲苯浆搅拌混合。混合物放置在帕尔反应器中，在氢压力下反应24小时。在1.5小时时，再加2.2g的催化剂，3小时后，再加3g的催化剂。反应混合物通过一层CeliteO过滤剂来滤除催化剂。过滤剂层用乙醇(1L)，乙醇/甲醇(1L)，和甲醇(1L)洗脱。滤液减压浓缩。得到的残留物与二氯甲烷和庚烷混合后减压浓缩，得到6.17g粘稠棕黄色油状产物4-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁酯。
步骤E将二乙氧基乙酸乙酯(2.76mL，16.93mmol)和吡啶盐酸盐(0.037g，0.323mmol)加入步骤D得到的产物溶于甲苯(72mL)的溶液。反应混合物回流加热2小时后，冷却到室温过夜。反应混合物减压浓缩，所得的残留物与甲苯混合两次后浓缩。得到的油状物溶解在氯仿中，然后用饱和的碳酸氢钠，水和盐水洗涤。硫酸镁干燥后，低压浓缩得到5.37g很稠的棕色油状物或者固体4-(6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基氨基甲酸叔丁酯。
步骤F从步骤E得到的产物与乙酸铵(47g)在一个试管内混合。该试管密封在150℃下加热20小时。反应混合物倒入水中，用10％的氢氧化钠调节pH＝10。碱性溶液用氯仿(x 9)抽提。碱性层用固态氯化钠处理后用氯仿抽提。有机相合并后用硫酸钠干燥，然后减压浓缩得到淡黄色固态产物。将其溶于氯仿和甲醇的混合物中，然后与50mL的1N盐酸的二乙醚溶液混合。所得到的油状物除去溶剂后溶于水中。然后将该溶液用二氯甲烷(x3)抽提，用50％的氢氧化钠调节碱性pH＝10，然后用氯仿(x3)抽提。将氯化钠加入水相溶液中并且用氯仿(x3)抽提。有机相合并后，用硫酸镁干燥，减压浓缩得到黄色固态产物。该固体用乙醇重结晶)得到2.62g固体产物。一部分(500mg)溶解在甲醇中，减压浓缩后于70℃条件下真空干燥一星期，得到0.46g固态产物，N-[4-(4-氨基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]乙酰胺，熔点(m.p.)为217-219℃.。
分析Calculated for C14H21N5O％C，61.07；％H，7.69；％N，25.43；Found％C，60.87；％H，7.75；％N，25.43.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.90(s，1H)，7.82(t，J＝5.2Hz，1H)，5.75(s，2H)，4.29(t，J＝7.1Hz，2H)，3.04(q，J＝6.8Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.30(s，3H)，1.77(s，3H)，1.70(quintet，J＝7.5Hz，2H)，1.35(quintet，J＝7.1Hz，2H)；13C NMR(75Hz，DMSO-d6)δ169.0，149.4，145.9，142.8，137.5，126.4，102.9，45.3，37.9，29.0，26.2，22.6，21.7，12.6；MS(CI)m/e 276.1825(276.1824 calcd for C14H21N5O，M+H).
实施例131-(4-氨基丁基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-氨基
N-[4-(4-氨基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]乙酰胺(-2.1g)溶于6N盐酸(30mL)中所得溶液密封于一个烧瓶中，然后在100℃下加热30小时。反应混合物可以冷却到室温，然后过滤除去()固体颗粒。滤液用25％的氢氧化钠调至碱性pH＝14，然后用氯仿(x2)抽提。水相与氯化钠(20g)混合后，用氯仿(x3)抽提。有机相合并后，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到1.44g产物1-(4-氨基丁基)-6，7-二甲基-1 H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。
实施例142-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-(2-哌啶-4-基乙基)-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺 步骤A将4-(2-氨基乙基)-1-苄基哌啶(9.88g，45.2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺的溶液逐滴()加入到2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(10.00g，45.2mmol)和三乙胺(12.6mL，90.5mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(320mL)的溶液中。反应混合物在室温下搅拌20小时，然后减压浓缩。残留物用乙酸乙酯和水进行分配，分层后再用乙酸乙酯萃取水相。有机相合并后用盐水洗涤，硫酸钠干燥后减压浓缩，得到橙色油状物。该油状物通过快速柱层析(400mL硅胶最初用溶于己烷的10％的乙酸乙酯进行洗涤，然后用溶于己烷的15％乙酸乙酯进行洗涤，最后用溶于己烷的40％的乙酸乙酯进行洗涤)进行提纯得到11.00g产物N-[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]-2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-胺。
步骤B将氢化钠(1.196g，60％，29.9mmol)加入到苯酚(2.81g，29.9mol)的二甘醇二甲醚(40mL)的溶液中。混合物在气体停止发生后搅拌15分钟。N-[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]-2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-胺(10.9g，27.2mmol)的热的二甘醇二甲醚的溶液加入到苯氧化物混合物中。反应混合物回流加热1.5小时，冷却到室温，然后浓缩去除二甘醇二甲醚(60℃水浴，21Pa)。残留物通过柱层析纯化，首先用1％甲醇溶于二氯甲烷的溶液洗脱以除去残留的二甘醇二甲醚然后用5％甲醇溶于二氯甲烷的溶液洗脱产物。得到的组分浓缩后获得5.91克的橙色-棕色油状物N-[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]-2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-胺，该油状物()静置固化。
步骤C将硼氢化钠(0.727g，19.2mmol)在20分钟内分批加入镍(II)的六水合氯化物(1.52g，6.40mmol)的甲醇溶液中。15分钟内逐滴加入步骤B所得产物的甲醇溶液()，反应15分钟。然后再加入更多的硼氢化钠(50mg)。反应混合物通过一层过滤试剂进行过滤，滤饼用甲醇洗涤，减压浓缩。残留物通过柱层析(硅胶填充物用2％甲醇溶于二氯甲烷溶液洗脱)提纯后得到4.6g橙棕色油状产物N4-[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-3，4-二胺，该油状产物很()静置固化。
步骤D乙氧基乙酰基氯(1.31g，10.7mmol)逐滴()加入到步骤C所得产物及三乙胺(1.64mL，13mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中。搅拌20小时，然后减压浓缩得到粗产物N-(4-{[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]氨基}-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-3-基)-2-乙氧基乙酰胺。将该乙酰胺溶解于吡啶(60mL)中，加入吡啶盐酸盐(1.17g)后加热回流反应4小时。反应混合物冷却到室温，然后减压除去吡啶。残留物用5％碳酸钠(100mL)和水(50mL)稀释，然后用二氯甲烷(300mL)来分相，有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物通过色谱柱(用溶于二氯甲烷的2％的甲醇溶液来进行洗脱)来提纯得到5.1g橙红色固态产物1-[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。
步骤E从步骤D所得产物和乙酸铵(51g)在一个耐高压烧瓶(350mL)中混合。将这个烧瓶密封后在150℃加热24小时，然后在170℃加热过夜。反应混合物冷却后倒入水中。得到的溶液用氢氧化铵调成碱性，然后用氯仿(x2)抽提。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物溶解于异丙醇()(50mL)中。逐滴(dropwise)加入乙烷磺酸(21mmol)后，混合物加热回流30分钟。反应液冷却到室温过夜，然后减压浓缩。得到的油状残留物溶于水(200mL)中，用二氯甲烷(x3)抽提后再用10％氢氧化钠调节pH＝14。水相用氯仿(x3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥后浓缩得到固化的棕色油状物。所得到的固体用乙腈重结晶，得到2.54g棕褐色固体产物。该固体溶于2％的甲醇的二氯甲烷溶液，过硅胶柱(130g)。然后用含有1％三乙胺和2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱硅胶柱。所得部分浓缩得到2.4g灰色(off-white)固态产物1-[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。
步骤F来自步骤E的物质溶解于50/50的乙醇/甲醇的沸腾混合溶剂中。所得溶液稍微冷却后加入含有已经用乙醇浸湿钯/碳(0.60g)的帕尔烧瓶中。烧瓶在氢气压力下放置40个小时，在此期间再加入1.7g的催化剂。反应混合物通过一层滤过试剂进行过滤，得到的滤饼()用甲醇洗涤。滤液通过减压浓缩后得到的残留物与二氯甲烷混合，浓缩。得到的固体在高度真空状态下干燥，得1.5g产物2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-(2-哌啶-4-基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。
实施例151-[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺 使用实施例14步骤E的方法氨化1-[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(2.7g)。粗产物通过色谱柱(70g硅胶使用含有1％三乙胺的2％甲醇的二氯甲烷的溶液洗脱)纯化后，用乙腈重结晶获得160mg晶体产物1-[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，熔点(m.p.)为165.3-167.0℃。
分析Calculated for C25H35N5O％C，71.23；％H，837；％N，16.61；Found％C，71.14；％H，8.28；％N，16.551H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.35-7.17(m，5H)，5.78(s，2H)，4.62(s，2H)，4.35-4.2(m，2H)，3.50(q，J＝7.0Hz，2H)，3.43(s，2H)，2.79(d，J＝11.6Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.30(s，3H)，1.93(t，J＝10.8Hz，2H)，1.75-1.6(m，4 H)，1.5-1.33(m，1 H)，1.32-1.2(m，2H)，1.14(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(CI)m/e 422.2923(422.2920 calcd for C25H35N5O，M+H).
实施例162-(乙氧基甲基)-1-[2-(1-异丁酰基哌啶-4-基)乙基]-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺 异丁酰氯(96L，0.917mmol)逐滴(drop wise)加入冷却的(0℃)2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-(2-哌啶-4-基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(304mg，0.917mmol)溶于二氯甲烷溶液(10mL)中。反应混合物搅拌过夜，然后，用氯仿稀释后用5％氢氧化钠，水和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物用乙腈重结晶得到185mg的淡黄色固体产物2-(乙氧基甲基)-1-[2-(1-异丁酰基哌啶-4-基)乙基]-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，熔点(m.p.)为167.5-169.2℃。
分析Calculated for C22H35N5O2％C，65.81；％H，8.79％N，17.44；Found％C，65.87；％H，8.58；％N，17.75.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.76(s，2H)，4.64(s，2H)，4.45-4.26(m，3H)，4.0-3.9(m，1H)，3.50(q，J＝7.0Hz，2 H)，3.03(t，J＝12.6Hz，1H)，2.86(quintet，J＝6.7Hz，1H)，2.6-2.48(m，1H)，2.38(s，3H)，2.31(s，3H)，1.85-1.6(m，5H)，1.2-0.95(m，2H)，1.14(t，J＝7.0Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，6H)；MS(CI) m/e 402.2857(402.2869 calcd for C22H35N5O2，M+H).
实施例17N[3-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基]乙酰胺 步骤A将3-氨基丙基氨基甲酸酯氨基甲酸叔丁基酯(121.39g，697mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液缓慢加入2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(110g，498mmol)和三乙胺(104mL，746mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(900mL)溶液中。室温下搅拌20小时后，反应混合物加热到55℃，在反应进行到24小时时，加入0.1当量的()氨基甲酸酯，反应混合物冷却到室温过夜，减压浓缩，残留物溶于乙酰乙酯(3L)后的溶液被分成3整份(aliquots)(1L each)，每一份用水(2×1L)洗涤，然后用碳酸钾()将液体的pH值调到10，然后，再用乙酸乙酯抽提。所有的乙酸乙酯相合并后，硫酸钠干燥，减压浓缩得到181g粗产物，用乙腈重结晶，得到138g的黄色固体产物，3-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁基酯。
步骤B氢化钠(17.23g，60％)用己烷洗涤以除去矿物油，然后与二甘醇二甲醚(50mL)混合，所得混合物在氮气保护下，逐滴加入苯酚(35.82g，408mmol)的二甘醇二甲醚(150mL)溶液，反应混合物在气体发生停止后搅拌15分钟，然后加入步骤A所得产物。反应混合物在62℃条件下加热几天，然后温度升高到120℃搅拌过夜。所得反应混合物冷却到室温然后与水(4L)混合，搅拌4.5小时，静置过夜。所得的固体溶解在乙酸乙酯中，然后过滤除去固体颗粒。滤液减压浓缩，得到的残留物溶于乙酸乙酯(～2L)中，用饱和的碳酸钾(3×2L)洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩得到152.3g产物，3-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁基酯。
步骤C5％Pt/C(85g)和甲苯(50mL)的混合物加入含有从步骤B得到的物质在甲苯(1850mL)和异丙醇(125mL)的混合溶剂形成的溶液的氢化烧瓶中，烧瓶放置在氢气下过夜，再向烧瓶中加入22.5g催化剂，然后将烧瓶放回氢化器上。6小时后再加催化剂(40g)和异丙醇(50ml)，烧瓶放回氢化器上过夜。反应混合物过滤除去催化剂，滤液减压浓缩得到油状产品，3-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁基酯。将该油状物溶于吡啶(1300mL)。
步骤D从步骤C得到的吡啶溶液的一部分(650mL)冰浴冷却10分钟，在5分钟内将乙酰氯(12.65mmol，0.1779mmol)缓慢加入，撤去冰浴后，将反应混合物加热回流，温度降低到110℃，搅拌过夜。减压除去吡啶，残留物与庚烷混合，并且减压浓缩，得到的残留物再与乙酸乙酯(1L)和水(1L)混合。用50％的氢氧化钠调节pH值到12后，溶液分层。有机相过滤除去固体颗粒，然后减压浓缩，得到的残留物用乙酸乙酯浆提纯得到39.8g的浅棕色蓬松的固体，3-(2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基氨基甲酸叔丁基酯。
步骤E从步骤D得到的物质与乙酸铵(410g)在一个2L的烧瓶中混合。把一团纸巾塞到烧瓶的瓶颈处。反应混合物在145℃加热搅拌20.5个小时。反应混合物冷却到室温，用氢氧化铵调节pH值到11后，混合物用氯仿抽提，抽提物再用1％碳酸钠(7×1L)洗涤。将原始的水相和头三次洗液混合，过滤除去颗粒后浓缩到1L的体积。溶液()在连续抽提装置上用氯仿连续抽提过夜。氯仿抽提物减压浓缩得到27.1g的灰色固体。该固体与乙酸甲酯搅拌混合得到16.5g产物N[3-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基]乙酰胺。上述产物的部分(0.5g)用乙腈重结晶得到约0.3g纯的乙酰胺白色固态产物，熔点(m.p.)181.4-182.1℃。
分析Calculated for C14H21N5O·0.50H2O％C，59.13；％H，7.80；％N，24.63；Found％C，59.08；％H，8.00；％N，24.73.
1H NMR(Bruker 300MHz，CHCl3-d)δ5.70(t，J＝5.6Hz，1H)，4.84(s，2H)，4.20(t，J＝8.1Hz，2H)，3.35(q，J＝6.2Hz，2H)，2.52(s，3H)，2.43(s，3H)，2.41(s，3H)，1.98(s，3H)，1.91(p，J＝8.1Hz，2H).
MS(CI)m/e 276(M+H).
实施例181-(3-氨基丙基)-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺 将浓盐酸(5mL)缓慢加入N-[3-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基]乙酰胺(15.94g，57.9mmol)的无水乙醇(100mL)溶液中，立刻形成沉淀，并且混合物变稠，加入乙醇(50mL)后加入浓盐酸(119.5mL)。反应混合物回流加热2天。减压除去溶剂，并向残留物中加入水(250mL)，用固体碳酸钾调节pH到7的时候，加入氯仿(250mL)。继续加入碳酸钠直到pH＝10，然后再加入50％氢氧化钠直到pH＝14。混合物再加入氯仿(500mL)稀释，室温下搅拌2天。分离有机相用硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物用乙腈重结晶，得到8.42g米白色)晶体产物1-(3-氨基丙基)-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，熔点(m.P).191.5-200℃.
分析Calculated for C12H19N5·0.25H2O％C，60.61；％H，8.26；％N，29.45；Found％C，60.50；％H，8.28；％N，29.57.
1H NMR(Bruker 300MHz，CHCl3-d)δ4.88(s，2H)，42.8(t，J＝7.4Hz，2H)，2.80(t，J＝6.8Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.43(s，6H)，1.87(p，J＝7.4Hz，2H)，1.12(s，2H).
MS(CI)m/e 234(M+H).
实施例19N-[3-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基]-2-甲基丙酰胺 将三乙胺(0.78mL，5.6mmol)加入到1-(3-氨基丙基)-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(1.00g，4.3mmol)的氯仿(50mL)溶液中，冰浴冷却，加入异丁酰氯(0.49mL，4.7mmol)。反应混合物搅拌15分钟后，撤去冰浴，继续搅拌15分钟。反应混合物用氯仿稀释到150mL。加入水(50mL)后，用固体碳酸钾将pH值调节到11，然后用50％氢氧化钠调节pH＝14。得到的沉淀过滤分离，干燥后得到0.33g白色固态产物，N-[3-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基]-2-甲基丙酰胺，熔点(m.p.)为178.1-178.8℃。
分析Calculated for C16H25N5O·1.25H2O％C，58.96；％H，8.50；％N，21.49；Found％C，58.68；％H，8.35；％N，21.65.
1H NMR(300MHz，Bruker，DMSO-d6)δ7.84(t，J＝6.2Hz，1H)，5.57(s，2H)，4.17(t，J＝8.1Hz，2H)，3.14(q，J＝6.2Hz，2H)，2.44(s，3H)，2.34(s，3H)，2.34(hept，J＝6.9Hz，2H)，2.29(s，3H)，1.78(p，J＝8.1Hz，1H)，1.02(d，J＝6.9Hz，6H).
MS(CI)m/e 304(M+H).
实施例20N-3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丙基}乙酰胺 步骤A使用实施例17步骤D中的一般方法，用乙氧基乙酰氯(21.81g，178mmol)处理3-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯的吡啶溶液(见实施例17步骤C)。粗产物与二氯甲烷(2L)和水(2L)混合，用50％氢氧化钠将pH值调节到12，搅拌30分钟。分离出有机相，硫酸镁干燥，减压浓缩残留物用庚烷稀释，然后浓缩除去残留吡啶，这一步骤重复多次得到64.8g棕色焦油状产物，3-[2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丙基氨基甲酸叔丁酯。
步骤B将乙酸胺(500g)和3-[2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丙基氨基甲酸叔丁基酯(35.09g，77mmol)在一个2L的烧瓶中合并，烧瓶颈用纸卷塞住。反应混合物在150℃条件下加热搅拌27小时。反应混合物冷却到室温，然后冰浴冷却。加入氢氧化铵调pH值至11。加入氢氧化钠(50％)调pH值到14，得到的沉淀过滤分离，然后用氯仿(4L)溶解。氯仿溶液分成两份，都用饱和碳酸钾(2×2L)洗涤，合并有机相，用硫酸镁干燥，减压浓缩得到30.3g粗产物。上述产物与乙酸乙酯混合，得到13.7g灰色固体产物，N-3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1基]丙基}乙酰胺，熔点(m.p).161.8-162.3℃。
分析Calculated for C16H25N5O2％C，60.17；％H，7.89；％N，21.93；Found％C，59.97；％H，7.70；％N，22.19.
1H NMR(Bruker 300MHz，CHCl3-d)δ5.92(t，J＝4.9Hz，1H)，4.89(s，2H)，4.71(s，2H)，4.36(t，J＝8.1Hz，2H)，3.62(q，6.8Hz，2H)，3.33(q，J＝6.2Hz，2H)，2.44(s，6H)，2.03(p，8.1Hz，2H)，1.95(s，3H)，1.24(t，J＝6.8Hz，3H).
MS(CI)m/e 320(M+H).
实施例211-(3-氨基丙基)-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺 采用实施例18中的常规方法，将N-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丙基}乙酰胺(13.14g，4.1mmol)水解提纯得到10.81g棕色固体产物，1-(3-氨基丙基)-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺， 熔点(m.p).126.8-127.2℃。
分析Calculated for C14H23N5O％C，60.62；％H，8.36；％N，25.25；Found％C，60.49；％H，8.38；％N，25.33.
1H NMR(Bruker 300MHz，CHCl3-d)δ 4.91(s，2H)，4.73(s，2H)，4.43(t，J＝8.1Hz，2H)，3.59(q，J＝6.8Hz，2H)，2.81(t，J＝6.8Hz，2H)，2.47(s，3H)，2.45(s，3H)，1.94(p，J＝8.1Hz，2H)，1.22(t，J＝6.8Hz，3H)，1.08(s，2H).
MS(CI)m/e 278(M+H).
实施例22N-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丙基}-2-甲基丙酰胺 使用实施例19的方法，将1-(3-氨基丙基)-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(1.00g，3.6mmol)和异丁酰氯(0.42mL，40mmol)反应得到0.74g灰白固体产物，N-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丙基}-2-甲基丙酰胺，熔点(m.p).179.1-179.7℃.
分析Calculated for C18H29N5O2％C，62.22；％H，8.41；％N，20.16；Found％C，62.35；％H，8.50；％N，20.281H NMR(Bruker 300MHz，DMSO-d6)δ7.83(t，J＝5.6Hz，1H)，5.73(s，2H)，4.62(s，2H)，4.26(t，J＝8.1Hz，2H)，3.51(q，J＝6.9Hz，2H)，3.16(q，J＝6.2Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.34(hept，J＝6.9Hz，1H)，2.30(s，3H)，1.85(p，J＝8.1Hz，2H)，1.13(t，J＝7.5Hz，3H)，1.01(d，J＝6.9Hz，6H).
MS(CI)m/e 348(M+H).
实施例23N-[2-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙基]乙酰胺
步骤A2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(60g，271mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(600mL)的溶液冷却到0℃，逐滴加入三乙胺(44.8mL，326mmol)然后加入2-氨基乙基叔丁基酯(52.2g，326mmol)，30分钟后撤去冰浴，反应混合物加热到60℃，过夜，减压浓缩得到橙色油状产物，油状物溶解到乙酸乙酯(1L)中，用水(3×500mL)洗，硫酸镁干燥，然后减压浓缩得到黄色油状产物，该油状产物在甲醇(-100mL)中捣碎。得到的固体通过过滤分离所得固体，并用冷甲醇洗得到72.3g固体产物，2-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁基酯。
步骤B苯酚(1.19g，12.6mmol)分批加入到冷却(0℃)的氢化钠(0.52g of60％，13.1mmol)的二甘醇二甲醚(4mL)溶液中，搅拌30分钟，加入温热的2-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]乙基氨基甲酸酯(3.0g，8.70mmol)的二甘醇二甲醚(6mL)溶液，加热到90℃过夜。反应混合物冷却后，缓慢倒入水(100mL)中，过滤分离得到的棕褐色(tan)固体，水洗，干燥，用异丙醇(25mL)重结晶得到2.07g白色针状产物，2-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁基酯。投入66.5g原料重复上述反应得到50.4g白色针状产物，熔点(m.p)158-160℃。
步骤C将催化剂(5g，5％铂/碳)加入到2-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(50.4g)在甲苯(500mL)和甲醇(40mL)中形成的温热溶液中，混合物置于氢气压力下(50psi，3.4×105Pa)，2小时后，再加入催化剂(4g)并氢化过夜，反应混合物通过一层CeliteO助滤器进行过滤，滤饼用热甲苯(1L)洗，滤液减压浓缩得到45.1g白色固体产物，2-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁基酯。
步骤D将2-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(43.7g，117mmol)，三乙基正乙酸三乙酯()(22.6mL，123mmol)，吡啶盐酸盐(4.4g)和甲苯(440mL)的混合物回流加热30分钟。反应混合物减压浓缩得到棕色油状产物，该油状产物溶解在乙酸乙酯(1L)中，用水(2×500mL)洗，合并水相洗液，并且用乙酸乙酯(2×500mL)抽提。合并有机相并用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩得到46.4g白色固体产物，2-(2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯，熔点(m.p).180-182℃.
步骤E乙酸铵(95g)和2-(2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(9.5g)的混合物在密封试管中在160℃加热24小时，反应混合物冷却到室温，然后分配在水和氯仿中。水相层用50％氢氧化钠调节碱性到pH＝13，然后用氯仿(10×400mL)抽提。合并的有机相用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到棕色固体。该固体溶于温热的异丙醇(80mL)然后与1M盐酸的二乙醚(23.7mL)溶液合并，得到的沉淀过滤分离，用异丙醇和二乙醚洗涤，然后在真空炉中80℃干燥过夜，得到5.0g白色固体产物N-[2-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙基]盐酸乙酰胺，熔点(m.p).＞250℃。
分析Calculated forC13H19N5O·1.00HCl％C，52.43；％H，6.77；％N，23.52；Found％C，52.25；％H，6.81；％N，23.41.
使用34g原料，重复上述反应得到18g淡棕黄色固体盐酸乙酰胺。
实施例241-(2-氨基乙基)-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
将N-[2-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙基]乙酰胺盐酸(18g)，盐酸(231mL)和乙醇(350mL)混合后加热到90℃，过夜，反应混合物冷却到室温，然后用二乙醚(200mL)稀释，得到的沉淀通过过滤分离，用冷乙醇和二乙醚洗，然后在真空炉中，80℃干燥过夜，得到17.3g白色针状产物1-(2-氨基乙基)-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺盐酸。
分析Calculated for C11H17N5·2.8HCl·0.25H2O％C，40.32；％H，6.26；％N，30.83；Found％C，40.54；％H，6.15；％N，30.87.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.19(t，J＝6.2Hz，1H)，7.91(s，2H)，4.34(t，J＝6.6Hz，2H)，3.39(quartet，J＝6.4Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.43(d，J＝8.1Hz，6H)，1.77(s，3H)；MS(Cl)m/e 262(M+H)实施例25N-[2-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙基]-2-甲基丙酰胺 将异丁酰氯(1.3mL，12.2mmol)逐滴加入1-(2-氨基乙基)-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺盐酸盐(从实施例24得到的4.0g原料，12.2mmol)，三乙基胺(85mL，610mmol)和二氯甲烷(400mL)的混合物中，15分钟后，高效液相色谱判断反应结束，减压除去溶剂，.残留物在氯仿(250mL)和含有10g的碳酸钠(pH12)的水(250mL)中分配，混合物用连续抽提机用氯仿抽提24小时，抽提物用硫酸镁干燥，减压浓缩得到淡黄色油状物，该油状物通过柱层析(硅胶用85/15二氯甲烷/甲醇洗脱)提纯得到2.63g白色粉状产物，N-[2-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙基]-2-甲基丙酰胺，熔点(m.p).220-222℃。
分析Calculated for C15H23N5O％C，62.26；％H，8.01；％N，24.20；Found％C，61.92；％H，7.97；％N，24.38.
实施例261-(4-氨基丁基)-2-(乙氧基甲基)-7-甲基-1H咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺 步骤A丁腈(120mL)加入到丙二酰二氯(100g)中，反应混合物在氮气下搅拌24小时，加入二氧杂环乙烷(200mL)，得到的固体通过过滤分离，水洗并抽干，然后溶于甲醇(～75mL)，然后与二氧杂环乙烷(300mL)合并。通过减压来减小体积，直到产生大量白色沉淀，过滤分离得到的沉淀，用二氧杂环乙烷洗涤，干燥后得到64.4g白色固体产物，6-氯-4-羟基-5-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐。
步骤B6-氯-4-羟基-5-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐(64g)在冰浴溶于硫酸(325mL)中，并在90分钟之内逐滴加入柠檬酸，反应混合物再搅拌30分钟，然后倒入冰水(2L)中，得到的沉淀通过过滤分离，用水洗涤，干燥后得到42.5g淡黄色固体产物，6-氯-4-羟基-5-甲基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮。
步骤C三乙胺(102mL，742mmol)加入到冷却(用冰浴)的6-氯-4-羟基-5-甲基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮(50.6g，247mmol)和无水二氯甲烷(1800mL)的混合物中。在45分钟内逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(83.2mL，495mmol)，1小时后，在20分钟时间内，加入4-氨基丁基氨基甲酸叔丁基酯(51.2g，272mmol)。反应混合物降至室温过夜，反应混合物用水(4×IL)洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩得到橙色油状物，该油状物层析(1100mL硅胶，用50/50乙酸乙酯/己烷洗脱)提纯得到93.5g黄色油状产物4-({4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁基}氨基)-6-氯-5-甲基-3-硝基吡啶-2-基三氟甲烷磺酸酯。
步骤D从步骤C得到的粗产物与甲苯(2L)，三乙基胺(25.4mL)，和二苄基胺(35.5mL)合并，加热回流1小时后，冷却到室温，然后用水(4×1L)和盐水(200mL)洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到100g橙色油状产物。一部分(70g)用色谱柱(1200mL of硅胶用20/80乙酸乙酯/己烷洗脱)提纯得到52g淡黄色油状物，4-{[2-氯-6-(二苄基氨基)-3-甲基-5-硝基吡啶-4-基]氨基}丁基氨基甲酸叔丁基酯。
步骤E硼氢化钠(0.40g，10.6mmol)缓慢加入到六水合镍(II)氯(0.70g，2.93mmol)的甲醇(75mL)溶液中，15分钟之后，加入4-{[2-氯-6-(二苄基氨基)-3-甲基-5-硝基吡啶-4-基]氨基}丁基氨基甲酸叔丁基酯(3.25g，5.87mmol)溶于甲醇(25mL)和二氯甲烷(20mL)混合溶剂形成的溶液。缓慢加入硼氢化钠(0.93g)，30分钟之后，高效液相色谱以判断反应完成了。使用同样的条件将反应的原始投料增加到48.7g放大实验。小试及放大实验的反应混合物合并后，通过一层CeliteO助滤器进行过滤。滤液过硅胶柱(硅胶，用50/50二氯甲烷/甲醇洗脱)。滤液减压浓缩得到46.3g淡棕色油状产物，4-{[3-氨基-6-氯-4-(二苄基氨基)-5-甲基吡啶-4-基]氨基}丁基氨基甲酸叔丁基酯。
步骤F三乙基胺(12.2mL)加入冷却的(0℃)步骤E所得到的产物在二氯甲烷(300mL)溶液中。从加料漏斗中加入乙氧基乙酰基氯(10.8g)的二氯甲烷(100mL)溶液，反应升至室温过夜，分析显示，仍有一些原料未反应，因此加入0.2当量盐酸，1小时之后，反应混合物用水洗(3×500mL)，硫酸镁干燥，减压浓缩得到棕色油状物，4-{[2-氯-6-(二苄基氨基)-5-(2-乙氧基乙酰基氨基)-3-甲基吡啶-4-基]氨基}丁基氨基甲酸叔丁基酯。该油状物溶于吡啶(300mL)中，然后加入吡啶盐酸盐(40g)，反应混合物加热回流4小时，然后将反应混合物冷却到室温，减压浓缩，将残留物溶解到乙酸乙酯(500mL)中，并用水(500mL)洗涤，乳液形成后，加入氯化钠使水相澄清，有机相用硫酸镁干燥，减压浓缩得到52.1g深棕色油状物。该油状物用色谱(硅胶，用30/70乙酸乙脂/己烷洗脱)提纯得到24.8g淡黄色油状物，4-[6-氯-4-(二苄基氨基)-2-(乙氧基甲基)-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基氨基甲酸叔丁基酯。
步骤G15分钟内，将三氟乙酸(160mL)加入到冷却(0℃)的步骤F所得产物二氯甲烷(500mL)溶液中，反应混合物搅拌过夜，减压浓缩，残留物在二氯甲烷(500mL)和10％氢氧化钠(500mL)中分层。碱性层用二氯甲烷(x2)抽提，合并有机相，用硫酸镁干燥，减压浓缩得到棕色油状物。将该油状物溶于异丙醇(100mL)中，与41mL的1M盐酸的二乙醚溶液合并，缓慢加入二乙醚(200mL)，过滤分离所得的沉淀，洗涤并且在真空炉中80℃干燥过夜，得到11.25g想要的白色固态产物的盐酸盐。该固体溶解在水(200mL)中，与碳酸钠(15g)合并，然后用二氯甲烷(3×500mL)抽提，合并抽提液，用硫酸镁干燥，减压浓缩得到10.2g的透明油状物，1-(4-氨基丁基)-N，N-二苄基-6-氯-2-(乙氧基甲基)-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。
步骤H在通氮气的条件下，将甲酸铵(13.7g)加入到10％钯/碳(10g)和乙醇(200mL)的混合物中，步骤H所得产物溶解在热乙醇(600mL)和甲醇(400mL)的混合溶剂中，然后将其加入上述反应混合物中，加热回流4小时，冷却到室温过夜。分析显示反应只进行到一半，所以加入催化剂(5g)和甲酸铵(5g)，继续加热回流4小时，反应混合物冷却到室温然后通过一层Celite_助滤器进行过滤，滤饼用50/50乙醇/甲醇(1L)洗涤，通过减压除去溶剂，得到透明的油状物。该油状物分配在二氯甲烷(500mL)和10％氢氧化钠(200mL)中，水相用二氯甲烷抽提，合并有机相，用硫酸镁干燥，减压浓缩得到4.30g透明油状产物，1-(4-氨基丁基)-2-(乙氧基甲基)-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，该产物()放置部分固化。
实施例27N-[4-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]乙酰胺 步骤A使用实施例12步骤E的一般方法，将4-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁基酯(3.41g，8.51mmol)与三甲基正丁酸酯(1.50mL，9.37mmol)反应得到3.2g紫色类固体的粗产品，4-(6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基氨基甲酸叔丁基酯。
步骤B将从步骤A得到的产物和乙酸铵(32g)混合，在密封的试管中，150℃加热过夜，继续加入乙酸铵(10g)，压力烧瓶重新密封，于160℃加热20小时，反应混合物冷却到室温，然后用水稀释，用氢氧化铵使其呈碱性，用氯化钠饱和，然后用氯仿(x4)抽提，抽提物合并后用盐水洗，用硫酸镁干燥，减压浓缩得到黄色固体。该固体溶解于氯仿中，用2％氢氧化钠洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩得到黄橙色固体。该固体用异丙醇重结晶得到固体产物，N-[4-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]乙酰胺，熔点(m.p).200.1-201.4℃.
分析Calculated for C17H27N5O％C，64.32；％H，8.57；％N，22.06；Found％C，64.21；％H，8.49；％N，21.96.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.81(t，J＝5.4Hz，1H)，5.56(s，2H)，4.18(t，J＝7.8Hz，2H)，3.06(apparent q，J＝6.6Hz，2H)，2.75(t，J＝7.5Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.30(s，3H)，1.78(sextet，J＝7.4Hz，2H)，1.78(s，3H)，1.7-1.5(m，2H)，1.5-1.35(m，2H)，0.99(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(CI)m/e 318.2299(318.2294 calcd for C17H27N5O，M+H).
实施例28-41下表中化合物采用下述方法制备。适量的盐酸(1.1当量)加入到含有1-(4-氨基丁基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(25mg；见实施例13)的氯仿(5mL)溶液的测试试管中，该测试试管加盖，然后放置在摇床上室温下过夜。溶剂通过真空离心去除，残留物用上述方法所述的制备性HPLC进行提纯，得到所需化合物的三氟乙酸盐。其结构由′H NMR谱进行确认。下面的表格显示了自由碱的结构和它们准确的分子量(m+H)。

实施例42(1R*，2R*)-N-[3-(4-氨基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-2-苯基环丙烷甲酰胺 使用实施例28-41所示的方法，将反-2-苯基-1-环丙烷碳酰氯和1-(4-氨基丁基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺反应制得所需产品，观测到的准确的分子量是378.2294。
实施例43-59下表中化合物采用下述方法制备。将盐酸(1.1当量)加入含有1-(4-氨基丁基)-2-乙氧基甲基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(25mg；见实施例10)氯仿(5mL)溶液的测试试管中，该测试试管加盖，然后于室温下放置在摇床上16小时，溶剂通过真空离心去除，残留物用上述方法所述的制备性HPLC进行提纯，得到所需化合物的三氟乙酸盐。其结构由′H NMR谱进行确认。下面的表格显示了自由碱的结构和它们准确的分子量(m+H).

实施例60(1R*，2R*)-N-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}-2-苯基环丙烷甲酰胺 使用实施例43-59所使用的方法，将反-2-苯基-1-环丙烷碳酰氯和1-(4-氨基丁基)-2-乙氧基甲基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺反应得到所需化合物。观测到的准确的分子量是422.2578.
实施例61-75下表中化合物采用下述方法制备。将盐酸(1.1eq.)加入含有2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-(2-哌啶-4-基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(25mg；见实施例14)氯仿(5mL)溶液的测试试管，所述测试试管加盖并在摇床上室温下放置16小时。溶剂通过真空离心去除。残留物用上述方法所述的制备性HPLC进行提纯，得到所需化合物的三氟乙酸盐。其结构由′H NMR谱进行确认。下面的表格显示了自由碱的结构和它们准确的分子量(m+H).

实施例762-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-[2-(1-{[(1R*，2R*)-2-苯基环丙基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-1 H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺 使用实施例61-75中的方法，将反-2-苯基-1-环丙烷碳酰氯和2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-(2-哌啶-4-基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺反应得到所需化合物。观测到的准确的分子量是476.3039。
实施例77-92下表中化合物采用下述方法制备。将盐酸(1.1当量)加入到含有1-(3-氨基丙基)-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(25mg；见实施例18)的氯仿(5mL)溶液的测试试管中，该测试试管加盖，涡旋振荡后在摇床上室温下放置16小时，溶剂通过真空离心去除残留物用上述方法所述的制备性HPLC进行提纯，得到所需化合物的三氟乙酸盐。其结构由′H NMR谱进行确认。下面的表格显示了自由碱的结构和它们准确的分子量(m+H).

实施例93(1R*，2R*)-N-{3-[4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丙基}-2-苯基环丙烷甲酰胺 使用实施例78-92中的方法，将反-2-苯基-1-环丙烷碳酰氯和1-(3-氨基丙基)-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4胺反应得到所需化合物。观测到的准确的分子量是378.2298。
实施例94-111下表中化合物采用下述方法制备。将盐酸(1.1当量)加入到含有1-(3-氨基丙基)-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(25mg；见实施例21)的氯仿(5mL)溶液的测试试管中，该测试试管加盖，涡旋振荡然后在摇床上室温下放置17小时，溶剂通过真空离心去除。残留物用上述方法所述的制备性HPLC进行提纯，得到所需化合物的三氟乙酸盐。其结构由′H NMR谱进行确认。下面的表格显示了自由碱的结构和它们准确的分子量(m+H).

实施例112(1R，2R)-N-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丙基}-2-苯基环丙烷甲酰胺 使用实施例94-111中所示的方法，将反-2-苯基-1-环丙烷碳酰氯和1-(3-氨基丙基)-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺反应得到所需化合物。观测到的准确的分子量是422.2564.
实施例113-134下表中化合物采用下述方法制备。将盐酸(1.1当量)加入到含有1-(2氨基乙基)-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(20mg；见实施例24)的氯仿(5mL)溶液的测试试管中，该测试试管加盖，涡旋振荡，然后在摇床上室温下放置4小时。溶剂通过真空离心去除。残留物用上述方法所述的制备性HPLC进行提纯，得到所需化合物的三氟乙酸盐。其结构由′H NMR谱进行确认。下面的表格显示了自由碱的结构和它们准确的分子量(m+H).

实施例135(1R*，2R*)-N-{3-[4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙基}-2-苯基环丙烷甲酰胺 使用实施例113-134中的方法，将反-2-苯基-1-环丙烷碳酰氯和1-(2-氨基乙基)-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4胺反应得到所需的化合物。观测到的准确的分子量是364.2125。
实施例136-156下表中化合物采用下述方法制备。将盐酸(1.1eq.)加入到含有1-(4-氨基丁基)-2-(乙氧基甲基)-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(23.5mg；见实施例26)的氯仿(5mL)溶液的测试试管中，该测试试管加盖，涡旋振荡后在摇床上室温下放置4小时。溶剂通过真空离心去除。残留物用上述方法所述的制备性HPLC进行提纯，得到所需化合物的三氟乙酸盐。其结构由′H NMR谱进行确认。下面的表格显示了自由碱的结构，和它们准确的分子量(m+H).

实施例157(1R*，2R*)-N-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}-2-苯基环丙烷甲酰胺 使用实施例136-156的方法，将反-2-苯基-1-环丙烷碳酰氯和1-(4-氨基丁基)-2-乙氧基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5c]吡啶-4-胺反应得到所需化合物。观测到的准确的分子量是422.2543。
实施例158N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]-1，1-二甲基乙基}乙酰胺 步骤A2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(4.42g，20.0mmol)在50mL无水DMF中的搅拌溶液，在N2保护下，用三乙基胺(5.58mL，40.0mol)和1，2-二氨基-2-甲基丙基(2.10mL，20.0mmol)处理。搅拌4小时，反应混合物减压浓缩，得到的油状产物用CH2Cl2(200mL)和H2O(100mL)处理。水相通过加入浓缩的NH4OH溶液调成碱性(pH＝12)。分层后，水相进一步用100mL CH2Cl2抽提，有机相合并后用H2O(2X)和盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩得到很容易固化的橙色油状物。用色谱柱(SiO2，2％MeOH/CHCl3)纯化得到黄色固体，N′-(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)-2-甲基丙基-1，2-二胺(3.14g)。
步骤B产生的N′-(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)-2-甲基丙基-1，2-二胺(3.14g，10.9mmol)在50mL CH2Cl2中形成的溶液在氮气条件下冷却到0℃，然后用三乙基胺(2.84mL，20.4mmol)和乙酸酐(1.01mL，10.7mmol)处理，搅拌2小时后，反应混合物通过加入NaHCO3水溶液淬灭，然后加入CH2CI2(100mL)，分出有机相，有机相用冷H2O(2X)和盐水进行洗涤，Na2SO4干燥，浓缩得到黄色泡沫状产物，N-{2-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]-1，1-二甲基乙基}乙酰胺(2.80g)。
步骤C在N2保护下，向一个250mL的圆底烧瓶中加入NaH(60％，534mg，13.3mmol)。NaH用己烷洗涤三次，并且在N2条件下干燥。向烧瓶中加入二甲氧基乙烷(10mL)，之后加入苯酚(1.25g，13.3mmol)搅拌10分钟，然后使用套管，逐滴加入N-{2-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]-1，1-二甲基乙基}乙酰胺(2.80g，8.89mmol)在15mL二甲氧基乙烷中形成的溶液。反应混合物加热回流24小时。冷却的溶液用100mL EtOAc处理，依次用H2O，1％Na2CO3溶液(2X)，H2O和盐水洗涤，有机相用Na2SO4干燥，浓缩得到棕色油状物。柱层析(SiO2，50％EtOAc/己烷洗脱)后得到黄色油状产物，N-{2-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]-1，1-二甲基乙基}乙酰胺(2.40g)。
步骤D将N-{2-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]-1，1-二甲基乙基}乙酰胺(2.40g，6.45mmol)溶解在20mL甲苯中，并且用0.2g 5％Pt/C处理，反应混合物在通H2(3atm)条件下振荡24小时。然后进一步用1.5g 5％Pt/C处理，并且继续振荡8小时。反应混合物用Celite过滤处理，用甲苯洗涤，然后浓缩得到无色油状物，N-{2-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]-1，1-二甲基乙基}乙酰胺(1.80g)。
步骤E将N-{2-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]-1，1-二甲基乙基}乙酰胺(1.80g，5.23mmol)的50mL CH2Cl2溶液在N2条件下冷却到0℃，用三乙基胺(728L，5.23mmol)和乙氧基乙酰基氯(574L，5.23mmol)处理，搅拌过夜，反应混合物减压浓缩，得到的膏体溶解在50mL的EtOH中，并且用3mL三乙基胺处理。溶液加热回流4天。反应混合物浓缩重新溶解在50mL二甲苯中，并且用吡啶盐酸盐(0.5g)处理，混合物加热回流4天。反应混合物溶解在100mL EtOAc中，并且用饱和NaHCO3溶液，H2O(2X)和盐水洗涤。有机相用Na2SO4干燥，浓缩，得到的膏状物用色谱柱(SiO2，80％EtOAc/己烷)提纯得到芥末色的泡沫状产物，N-{2-[2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]-1，1-二甲基乙基}乙酰胺(980mg)。
步骤F向压力烧瓶中加入N-{2-[2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]-1，1-二甲基乙基}乙酰胺(980mg，2.39mmol)和乙酸铵(1.25g)，烧瓶密封并且加热到160℃，固体很快融化后，得到粘稠的油状物，持续加热24小时，反应混合物冷却后，用H2O和NH4OH溶液处理使其pH值为～12。混合物用CHCl3(3X)抽提，合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，通过色谱柱(SiO2，用NH4OH饱和的5％MeOH/CHCl3洗脱)纯化得到棕褐黄色泡沫状产物N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]-1，1-二甲基乙基}乙酰胺(584mg)。
MS m/z 334(M+H).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.57(s，1H)，4.92(s，2H)，4.77(s，2H)，4.71(br s，2H)，3.62(q，J＝7.0Hz，2H)，2.44(s，6H)，1.96(s，3H)，1.30(s，6H)，1.24 (t，J＝7.0Hz，3H).
实施例159N-[4-(4-氨基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-4-[[2-(二甲基氨基)乙氧基](苯基)甲基]苯甲酰胺 将4-[[2-(二甲基氨基)乙氧基](苯基)甲基]苯甲酰氯(1当量)逐滴加入到4-(4-氨基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基-1-胺(0.22g)的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)溶液中，1小时后，加入三乙基胺(2当量)，2小时后加入少量(约10％摩尔)的4-二甲基氨基吡啶。反应保持在室温过夜。得到的混合物倒入水中，并且将pH值调整到13。水相用氯仿(3X)抽提，合并的有机相依次用水和盐水洗涤；用硫酸镁干燥；过滤；浓缩得到黄色油状产物。粗产物用快速层析法(30g硅胶，二氯甲烷∶甲醇∶三乙基胺(100∶0∶0 to 97∶2∶1 to 92∶7∶1)梯度洗脱)进行提纯。最后用上述方法所述的HPLC纯化得到83mg产物，N-[4-(4-氨基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-4-[[2-(二甲基氨基)乙氧基](苯基)甲基]苯甲酰胺，该产物是一种三氟乙酸盐.
MS(CI)m/e 515.3132(515.3134 calcd for C30H38N6O2，M+H).
在人体细胞中的细胞因子诱导作用采用体外人血细胞体系来评估细胞因子诱导作用。如Testerman等在“Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609”，Journal of Leukocyte Biology，58，365-372(1995年9月)中所述，活性是建立在对分泌到培养基中的干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)(分别为IFN和TNF)进行测量的基础上的。
培养用的血液细胞制备物通过静脉穿刺将从健康捐献者获得的全血收集于ETDA的vacutainer管中，采用Histopaque_-1077通过密度梯度离心从全血中分离外周血单核细胞(PBMC)。血液用DPBS(Dulbecco’s PhosphateBuffered Saline)或者Hank氏平衡盐溶液(HBSS)以1∶1的比例稀释。PBMC收集后用DPBS或者HBSS洗涤两次，然后以4×106细胞/mL悬浮在RPMI完全培养基中。将PBMC悬浮液加到放置了等体积含试验化合物的RPMI完全培养基的48孔平底无菌组织培养板中(Costar，Cambridge，MA或Becton Dickinson Labware，Lincoln Park，NJ)。
化合物制备将化合物溶解到二甲亚砜(DMSO)中。在向培养孔中加的DMSO的最终浓度不得超过1％。通常试验化合物测试浓度在30-0.014μM。
培养将浓度为60μM的试验化合物的溶液加到含RPMI完全培养基的孔1中，然后在各孔中制备系列稀释3倍的稀释液。随后，向各孔中加入等体积的PBMC悬浮液，使得试验化合物的浓度在所需的范围(30-0.014μM)。最终PBMC悬浮液的浓度在2×106细胞/mL。用无菌槊料盖子盖上培养板，轻轻混匀，然后在37℃在通5％二氧化碳气条件下培养18-24小时分离培养后在4℃以1000rpm(～200×g)离心培养板10分钟，用无菌聚丙烯吸量管移去无细胞存在的培养液上清液并转移到无菌聚丙烯管中。在分析前样品保持在-30℃到-70℃。通过ELISA对样品进行干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)分析。
通过ELISA对样品进行干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)分析采用Human Multi-Species试剂盒(PBL Biomedical Laboratories，New Brunswick，NJ)通过ELISA测定干扰素(α)浓度。测定结果以pg/mL表示。
采用ELISA试剂盒(得自Biosource International，Camarillo，CA)测定肿瘤坏死因子(α)(TNF)浓度。或者通过Origen_ M-SeriesImmunoassay测试TNF浓度，并用购自IGEN International，Gaithersburg，MD的IGEN M-8分析仪读数。免疫测定利用人TNF俘获并测定购自Biosource International，Camarillo，CA的抗体对测定结果以pg/mL表示。
下表列出了各个化合物可诱导干扰素和肿瘤坏死因子的最低浓度。A“*”表示在任何试验化合物浓度下均未观察到诱导作用产生。



本发明参照多个实施例进行了描述。前面提供的详细的说明书和实施例只是为了清楚地理解，并非给本发明加不必要的限制。根据所公开的实施例进行多种多样的变换而不偏离本发明的精神和范围对本领域普通技术人员是显而易见的。因此，本发明的范围不应局限于这里所具体描述的组合物和结构，而应当通过下面权利要求的文字进行限定。
权利要求
1.式(I)所示的化合物 其中X表示亚烷基或亚烯基；Y表示-CO-或者-CS-；Z表示一个键，-O-或者-S-；R1表示芳基、杂芳基、杂环基、烷基或烯基，所述各个基团可以是未被取代的或者被一个或多个各自独立地选自下述基团的取代基所取代-烷基；-烯基；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-取代的环烷基；-取代的芳基；-取代的杂芳基；-取代的杂环基；-O-烷基；-O-(烷基)0-1-芳基；-O-(烷基)0-1-取代的芳基；-O-(烷基)0-1-杂芳基；-O-(烷基)0-1-取代的杂芳基；-O-(烷基)0-1-杂环基；-O-(烷基)0-1-取代的杂环基；-COOH；-CO-O-烷基；-CO-烷基；-S(O)0-2烷基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-芳基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的芳基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-杂芳基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的杂芳基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-杂环基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的杂环基；-(烷基)0-1-N(R6)2；-(烷基)0-1-NR6-CO-O-烷基；-(烷基)0-1-NR6-CO-烷基；-(烷基)0-1-NR6-CO-芳基；-(烷基)0-1-NR6-CO-取代的芳基；-(烷基)0-1-NR6-CO-杂芳基；-(烷基)0-1-NR6-CO-取代的杂芳基；-N3；-卤原子；-卤代烷基；-卤代烷氧基；-CO-卤代烷基；-CO-卤代烷氧基；-NO2；-CN；-OH；-SH；和在烷基、烯基和杂环基情况下可以是氧代；R2选自下述基团-氢；-烷基；-烯基；-芳基；-取代的芳基；-杂芳基；-取代的杂芳基；-烷基-O-烷基；-烷基-S-烷基；-烷基-O-芳基；-烷基-S-芳基；-烷基-O-烯基；-烷基-S-烯基；和-被一个或多个选自下述基团的取代基所取代的烷基或烯基-OH；-卤原子；-N(R6)2；-CO-N(R6)2；-CS-N(R6)2；-SO2-N(R6)2；-NR6-CO-C1-10烷基；-NR6-CS-C1-10烷基；-NR6-SO2-C1-10烷基；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-取代的芳基；-杂芳基；-取代的杂芳基；-杂环基；-取代的杂环基；-CO-芳基；-CO-取代的芳基；-CO-杂芳基；和-CO-取代的杂芳基；R3和R4各自独立地选自氢，烷基，烯基，卤素，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和烷硫基；R5表示H或C1-10烷基，或者R5可以与X连接后形成含有一个或两个杂原子的环；或者，当R1表示烷基，R5和R可以连接成环；每一个R6单独地为H或C1-10烷基；或者它们的可药用盐。
2.根据权利要求1的化合物或盐，其中Y表示-CO-。
3.根据权利要求1的化合物或盐，其中Y表示-CO-和Z表示一个键。
4.根据权利要求3的化合物或盐，其中R1表示烷基，芳基或取代芳基。
5.根据权利要求1的化合物或盐，其中Y表示-CS-。
6.根据权利要求1的化合物或盐，其中Y表示-CS-和Z表示一个键。
7.根据权利要求6的化合物或盐，其中R5表示H和R1表示芳基或取代芳基。
8.根据权利要求1的化合物或盐，其中R5表示H。
9.根据权利要求1的化合物或盐，其中Z表示一个键。
10.根据权利要求9的化合物或盐，其中R1表示烷基，芳基或取代芳基。
11.根据权利要求10的化合物或盐，其中R1表示烷基，。
12.根据权利要求1的化合物或盐，其中R5表示烷基和R1表示烷基。
13.根据权利要求1的化合物或盐，其中R2表示H，烷基或烷基-O-烷基。
14.根据权利要求1的化合物或盐，其中X表示-(CH2)2-4-。
15.根据权利要求1的化合物或盐，其中R3和R4各自独立地表示H或烷基。
16.根据权利要求1的化合物或盐，其中R3和R4都是甲基。
17.一种选自下述物质的化合物N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]苯甲酰胺；N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-4-[[2-(二甲基氨基)乙氧基](苯基)甲基]苯甲酰胺；N-{4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}-2-甲基丙酰胺；N-[4-(4-氨基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]乙酰胺；2-(乙氧基甲基)-1-[2-(1-异丁酰哌啶-4-基)乙基]-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；N-[3-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基]乙酰胺；N-[3-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丙基]-2-甲基丙酰胺；N-[3-(4-氨基-2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丙基]乙酰胺；N-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丙基}-2-甲基丙酰胺；N-[2-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙基]-乙酰胺；N-[2-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙基]-2-甲基丙酰胺；N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]-1，1-二甲基乙基}乙酰胺；N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]-1，1-二甲基乙基}苯甲酰胺；和N-[4-(4-氨基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-4-[[2-(二甲基氨基)乙氧基](苯基)甲基]苯甲酰胺；N-[4-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]乙酰胺；或其可药用盐。
18.含有治疗有效量的权利要求1化合物和可药用载体的药物组合物。
19.含有治疗有效量的权利要求2化合物和可药用载体的药物组合物。
20.含有治疗有效量的权利要求17化合物和可药用载体的药物组合物。
21.诱导动物中细胞因子生物合成的方法，所述方法包括向动物施用治疗有效量的权利要求1化合物。
22.治疗动物病毒性疾病的方法，所述方法包括向动物施用治疗有效量的权利要求1化合物。
23.治疗动物肿瘤性疾病的方法，所述方法包括向动物施用治疗有效量的权利要求1化合物。
24.诱导动物中细胞因子生物合成的方法，所述方法包括向动物施用治疗有效量的权利要求2化合物。
25.治疗动物病毒性疾病的方法，所述方法包括向动物施用治疗有效量的权利要求2化合物。
26.治疗动物肿瘤性疾病的方法，所述方法包括向动物施用治疗有效量的权利要求2化合物。
27.诱导动物中细胞因子生物合成的方法，所述方法包括向动物施用治疗有效量的权利要求17化合物。
28.治疗动物病毒性疾病的方法，所述方法包括向动物施用治疗有效量的权利要求17化合物。
29.治疗动物肿瘤性疾病的方法，所述方法包括向动物施用治疗有效量的权利要求17化合物。
30.式(II)所示化合物 其中X表示亚烷基或亚烯基；R2选自下述基团-氢；-烷基；-烯基；-芳基；-取代芳基；-杂芳基；-取代杂芳基；-烷基-O-烷基；-烷基-S-烷基；-烷基-O-芳基；-烷基-S-芳基；-烷基-O-烯基；-烷基-S-烯基；和-被一个或多个选自下述基团的取代基所取代的烷基或烯基-OH；-卤原子；-N(R6)2；-CO-N(R6)2；-CS-N(R6)2；-SO2-N(R6)2；-NR6-CO-C1-10烷基；-NR6-CS-C1-10烷基；-NR6-SO2-C1-10烷基；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-取代的芳基；-杂芳基；-取代的杂芳基；-杂环基；-取代的杂环基；-CO-芳基；-CO-(取代的芳基)；-CO-杂芳基；和-CO-(取代的杂芳基)；R3和R4各自独立地选自氢，烷基，烯基，卤原子，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和烷硫基；R5表示H或C1-10烷基，或者R5可以与X连接后形成含有一个或两个杂原子的环；每一个R6各自独立地表示H或C1-10烷基；或者它们的可药用盐。
31.式(IV)所示化合物 其中X表示亚烷基或亚烯基；R2选自下述基团-氢；-烷基；-烯基；-芳基；-取代芳基；-杂芳基；-取代杂芳基；-烷基-O-烷基；-烷基-S-烷基；-烷基-O-芳基；-烷基-S-芳基；-烷基-O-烯基；-烷基-S-烯基；和-被一个或多个选自下述基团的取代基所取代的烷基或烯基-OH；-卤原子；-N(R6)2；-CO-N(R6)2；-CS-N(R6)2；-SO2-N(R6)2；-NR6-CO-C1-10烷基；-NR6-CS-C1-10烷基；-NR6-SO2-C1-10烷基；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-取代的芳基；-杂芳基；-取代的杂芳基；-杂环基；-取代的杂环基；-CO-芳基；-CO-(取代的芳基)；-CO-杂芳基；和-CO-取代的杂芳基；R3和R4各自独立地选自氢，烷基，烯基，卤原子，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和烷硫基；R5表示H或C1-10烷基，或者R5可以与X连接后形成含有一个或两个杂原子的环；每一个R6各自独立地表示H或C1-10烷基；或者它们的可药用盐。
32.式(V)所示化合物 其中X表示亚烷基或亚烯基；R2选自下述基团-氢；-烷基；-烯基；-芳基；-取代芳基；-杂芳基；-取代杂芳基；-烷基-O-烷基；-烷基-S-烷基；-烷基-O-芳基；-烷基-S-芳基；-烷基-O-烯基；-烷基-S-烯基；和-被一个或多个选自下述基团的取代基所取代的烷基或烯基-OH；-卤原子；-N(R6)2；-CO-N(R6)2；-CS-N(R6)2；-SO2-N(R6)2；-NR6-CO-C1-10烷基；-NR6-CS-C1-10烷基；-NR6-SO2-C1-10烷基；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-取代的芳基；-杂芳基；-取代的杂芳基；-杂环基；-取代的杂环基；-CO-芳基；-CO-(取代的芳基)；-CO-杂芳基；和-CO-(取代的杂芳基)；R3和R4各自独立地选自氢，烷基，烯基，卤原子，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和烷硫基；R5表示H或C1-10烷基，或者R5可以与X连接后形成含有一个或两个杂原子的环；每一个R6各自独立地表示H或C1-10烷基；或者它们的可药用盐。
全文摘要
在1－位含有酰胺官能基的咪唑并吡啶化合物可以用作免疫反应调节剂。本发明的化合物和组合物可以诱导多种细胞因子的生物合成从而可用于治疗多种疾病包括病毒性疾病和肿瘤性疾病。
文档编号A61P1/16GK1599740SQ02824287
公开日2005年3月23日 申请日期2002年6月7日 优先权日2001年12月6日
发明者约瑟夫·F·德拉里亚, 沙达·A·哈拉德森, 菲利普·D·埃普内, 凯尔·J·林德斯特伦, 布里翁·A·梅里尔 申请人:3M创新有限公司