一种包含bibw 2992ma2的固体制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种哇挫嘟类抗癌药物的药物制剂及其制备方法，属于药物化学技术 领域。
【背景技术】
[0002] 阿法替尼二马来酸盐度IBW2992M。，化学名为4- [ (3-氯-4-氣苯基）氨 基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基）-1-氧代-2-下締-1-基]氨基}-7-[做-(四氨巧 喃-3-基）氧基]哇挫嘟，（2Z)-2-下締二酸（1:2)，其结构式如下：
[0003]
[0004] 阿法替尼二马来酸盐是一种表皮生长因子受体巧GFR)和人表皮受体酪氨酸激酶 (肥R2)的不可逆抑制剂，是首个用于EGFR抑制剂治疗失败后的肺癌治疗药物，可用于晚期 非小细胞肺癌及晚期乳腺癌、肠癌的治疗。
[0005] 专利文献号W02005/037824A公开了一种无水的稳定的阿法替尼二马来酸盐的多 晶型。W02009/147238A1公开了W02005/037824A中所述的多晶型是细针状形态，其在制备 固体口服制剂的过程中，与可加工性相关的W下挑战物理化学性质：水分的敏感性，水分会 影响API的化学稳定性并导致活性成分减少及水解降解产物的污染增加；针状的沉淀的活 性成分，其导致由针状物的随机排列和长度而造成的其低堆积密度的较大变化，由对准流 动方向的针状物的抗性增加而造成的不良流动性，由太多空气截留于最终渗和物内部而造 成的直接压缩制程期间片剂的顶裂（capping)或迭层（laminating);低可压缩性，该活性 成分还与其他赋形剂（例如粘合剂或填充剂）组合，运导致在干法制粒过程中产生机械上 较弱的颗粒，W及随后在压片过程中由运些颗粒的破碎而造成的API分离的倾向，及有静 电荷增加而造成的API在表面的粘附性，导致在加工过程中粉末混合物中BIBW2992M2的 选择性减少，且因此在所制造的片剂中缺乏API,其会显示不适当的含量测定值。鉴于BIBW 2992M2状结晶所导致的流动性和可加工性较差，不同批次间差异较大，且容易粘冲，不可 直压，故现有技术W02009/147238A1 (中国同族专利申请号CN200980121080. 3)将针状结 晶形态的BIBW2992M2研磨后，与WBIBW2992M2的重量计算为0至1. 0%量的润滑剂混 合，经过压实步骤（滚筒压实、压块或预压）使材料密实，且应用一个或多个随后的筛分步 骤W打碎带状物W及进一步减少粒度及分散API，得呈粉末状颗粒中间体，控制粒度分布范 围在1ym知50<300ym，随后将其与所有赋形剂渗合获得中间体渗合物，然后进一步直接压 缩，得所需规格片剂。
[0006] 上述方法属于干法制粒压片法，通过漉压后粉碎制粒能够改善由于API的针状形 貌而带来的难W加工的问题，但该法增加漉压粉碎的单元操作，从而导致工序复杂、生产周 期长、劳动强度大、生产成本高。此外，BIBW2992M2为多晶型药物，其经研磨后经双重压 缩还可能存在转晶的问题，且随着压片重复次数的增加，晶型转化率开始上升。因此，需要 一种更优的，更适合工业化生产的BIBW2992MA2固体制剂的制备方法。
【发明内容】
[0007] 本发明提供了一种包含BIBW2992M2的粉末中间体，包含5~30 %的BIBW 2992M2和70~95%的药用辅料，其通过如下步骤制备：
[0008] 步骤一，BIBW2992MA2经粉碎过筛后，与WBIBW2992MA2的重量计算为3~30% 量的助流剂混合均匀，获得预处理粉；
[0009] 步骤二，再与剩余药用辅料混合均匀获得总混合粉，即可；
[0010] 其中，所述粉末中间体的休止角<40°，所述药用辅料包含0.5~5%的助流剂、 27~72%的填充剂、5~50%的粘合剂、0. 5~10%的崩解剂、0. 5~5%的润滑剂，从當混 合粉的总重量计算。
[0011] 本发明进一步提供了一种包含BIBW2992M2的粉末中间体，包含5~30 %的 818胖2992嫩2和70~95%的药用辅料，其通过如下步骤制备：
[0012] 步骤一，BIBW2992M2经粉碎过筛后，与WBIBW2992M2的重量计算为3~30% 量的助流剂和2~15%量的润滑剂混合均匀，获得预处理粉；
[0013] 步骤二，再与剩余药用辅料混合均匀获得总混合粉，即可；
[0014] 其中，所述粉末中间体的休止角<40°，所述药用辅料包含0.5~5%的助流剂、 27~72%的填充剂、5~50%的粘合剂、0. 5~10%的崩解剂、0. 5~5%的润滑剂，从當混 合粉的总重量计算。
[0015] 在本发明的预处理粉的制备步骤中，不限制BIBW2992M2与助流剂和/或润滑剂 的混合顺序，制备过程中发现先将BIBW2992M2与助流剂混合，能够使两者接触更充分， 利于提高粉末流动性。同时发明人发现，在预处理粉中加入适量润滑剂比在总混合粉中一 次性加入对解决API容易粘冲的作用更好，因此优选BIBW2992M2与助流剂混合后再与润 滑剂混合。在本发明的一些实施方案中，在本发明的预处理粉的制备步骤中，所述润滑剂的 量WBIBW2992M2的重量计算为9%。
[0016] 在本发明的总混合粉制备步骤中，先将预处理粉与填充剂、粘合剂和崩解剂混合 均匀后，再与润滑剂混合均匀可改善物料的流动性。为了获得流动性和润滑性更好的物料， 相比采用一次性跟剩余辅料混合的方法，先将预处理粉与填充剂混合均匀W保证预处理粉 能够更充分被填充剂吸附到表面上，从而能够更好地改善粉末的流动性，再与粘合剂和崩 解剂混合均匀，最后与润滑剂混合均匀W提高粉末的润滑和抗粘效果。
[0017] 发明人发现BIBW2992M2粉碎过筛后，颗粒粒径越大，流动性越好，进一步加入 助流剂能够更好地改善API的流动性。但，加入的助流剂量过大使得混合粉堆密度变小，不 容易操作。因此，兼顾生产效率和流动性，选择过80~120目筛网的BIBW2992M2颗粒， 与WBIBW2992M2的重量计算为3~30%量的助流剂混合制备预处理粉。在本发明的一 些实施方案中，所述助流剂的量WBIBW2992MA2的重量计算为9%。
[0018] 发明人还发现润滑剂的加入能够解除BIBW2992M2静电吸附导致不易混合均 匀，压片时易出现粘冲的问题，但，加入的润滑剂量过多会延长药片的崩解时间。因此，选择 WBIBW2992M2的重量计算的2~15%的润滑剂。
[0019] 而后，发明人在加入助流剂和/或润滑剂后再加入填充剂、粘合剂，显著改善了 BIBW2992M2的可压性，例如硬度、脆碎度、崩解时限、流动性等，克服了现有技术中采用粉 末中间体直接压片易出现顶裂和迭层，W及可压性差引起药片硬度低，易碎片的问题。并 且，同时加入崩解剂，调整药物的崩解性能和溶出速率。
[0020] 在本发明的一些实施方案中，所述BIBW2992M2的含量为10~20%，更优选 16. 42%。
[0021] 在本发明的一些实施方案中，所述BIBW2992M2经粉碎过筛后的粒径为80~120 目，优选80目。
[0022] 在本发明的一些实施方案中，所述药用辅料包含1. 5%的助流剂、61%的填充剂、 15%的粘合剂、3%的崩解剂、3%的润滑剂，W总混合粉的总重量计算。
[002引本发明还提供了一种包含BIBW2992M2的固体制剂，其通过本发明的粉末中间 体直接压片制成片剂或进一步包衣制成包衣片，或直接灌装胶囊壳制成胶囊剂，即可。
[0024]本发明的包含BIBW2992M2的粉末中间体，具有良好流动性、可压性、润滑性，其 适用于直接压片或直接填充胶囊，其工艺步骤少、生产周期短、生产设备少、工业自动化程 度高，能够显著地提高生产效率、降低生产成本，且降低生产工艺对BIBW2992M2稳定性 和晶型的影响。
[002引本发明的包含BIBW2992M2的粉末中间体可W直接压片制成不同规格的片剂或 进一步包衣制成包衣片，其压片工艺适用性较强，工艺步骤少，所需监控的参数少，影响因 素少，易