瑞戈非尼盐及其晶型、制备方法
【专利摘要】本发明涉及两种如式(Ⅰ、Ⅱ)所示的瑞戈非尼有机酸盐，即瑞戈非尼的2-羟基乙磺酸盐(依西酸盐)和乙基磺酸盐。本发明还涉及瑞戈非尼依西酸盐(式Ⅰ)的两种晶型，命名为晶型A、晶型B。本发明还涉及瑞戈非尼乙基磺酸盐(式Ⅱ)的两种晶型，命名为晶型α、晶型β。本发明还公开了一种瑞戈非尼对甲苯磺酸盐的新晶型，命名为晶型N-1。本发明还公开了瑞戈非尼依西酸盐晶型A、B，瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α、β，瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1的制备方法。本发明公开的瑞戈非尼依西酸盐晶型A、B，瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α、β，瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1有X-射线粉末衍射特征吸收峰和差示扫描量热仪(DSC)特征吸收峰。其中，瑞戈非尼依西酸盐晶型A、瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β以及瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1稳定、不易吸潮、溶解性好。
【专利说明】瑞戈非尼盐及其晶型、制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学【技术领域】。具体涉及通常被称为瑞戈非尼(Regorafenib)，即N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)_N’ -2-氟-(4-(2-(N-甲基氨甲酰基)_4_吡啶氧基)苯基)脲的药学上可接受的盐，晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0002]瑞戈非尼(Regorafenib)的中文名为:N_(4_氯_3_(三氟甲基)苯基)-N’ -2-氟-(4- (2- (N-甲基氨甲酰基)-4-吡啶氧基)苯基)脲，英文名为:
[0003]1- (4-chloro-3- (trif IuoromethyI) phenyl) _3_ (2-f luoro-4- (2- (methylcarbarnoyl)pyridin-4-yloxy)phenyl)ureaD 商品名:Stivarga0 结构式如下:
[0004]
【权利要求】
1.瑞戈非尼依西酸盐，其结构式如式(I)所示:
2.瑞戈非尼乙基磺酸盐，其结构式如式(II)所示:
3.权利要求1所述瑞戈非尼依西酸盐的无定型晶型，其特征在于:具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
4.权利要求1所述瑞戈非尼依西酸盐的晶型Α，其特征在于:其X射线粉末衍射图的衍射角 2 Θ 为 `4.88，10.74，11.42，14.76，15.16，15.44，17.04，18.22，19.34,21.40,21.72，`22.98，24.58,24.89,26.84 和 31.22±0.2。处具有特征峰。
5.如权利要求4所述瑞戈非尼依西酸盐的晶型Α，其特征在于:具有基本上如图2所示的XRPD图谱。
6.如权利要求4所述瑞戈非尼依西酸盐的晶型Α，其特征在于:具有如图14所示的红外图谱。
7.权利要求4-6中任一项所述瑞戈非尼依西酸盐的晶型A的制备方法，其特征在于，具有如下步骤: (1)在O~50°C的温度下，将瑞戈非尼固体溶解于有机溶剂，得到瑞戈非尼溶液；所述有机溶剂优选自醇、酮类溶剂中的一种或几种的组合；其中的醇类溶剂优选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或几种的组合；酮类溶剂优选自丙酮、丁酮或其组合；所述有机溶剂进一步优选为乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或者几种的混合物； (2)在O~50°C的温度，将2-羟基乙基磺酸水溶液加入到步骤(1)所得瑞戈非尼溶液； (3)将固体从悬浊液中分离；优选的，所述分离还包括过滤，使用步骤(1)所述有机溶剂进行洗涤； (4)将分离的固体干燥，得到瑞戈非尼2-羟基乙基磺酸盐晶型A;优选的使用干燥箱干燥；干燥温度优选为30-80°C。
8.权利要求1所述瑞戈非尼依西酸盐的晶型B，其特征在于:其X射线粉末衍射图的衍射角 2 Θ 为 `7.24，8.56，11.49，13.37，14.74，15.57，16.48，17.20，18.79，19.84,23.42，`25.86,26.36,27.40,31.62，42.28 和 43.16±0.2。处具有特征峰。
9.如权利要求8所述瑞戈非尼依西酸盐的晶型B，其特征在于:具有如图3所示的XRPD图谱。
10.如权利要求8所述瑞戈非尼依西酸盐的晶型B，其特征在于:具有如图15所示的红外图谱。
11.权利要求8-10中任一项所述所述瑞戈非尼依西酸盐的晶型B的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: (1)在40°C至溶剂沸点温度下，将瑞戈非尼固体加入到有机溶剂，或有机溶剂与水的混合溶剂中，得到瑞戈非尼溶液；所述有机溶剂优选自醇、酯类溶剂中的一种或几种的组合；所述醇类溶剂优选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或几种的组合；所述酯类溶剂优选自甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种或几种的组合；所述有机溶剂进一步优选为乙醇、异丙醇、乙酸乙酯中的一种或者几种的混合物； (2)在40°C至溶剂沸点温度下，将2-羟基乙基磺酸加入上述步骤(1)所得的瑞戈非尼溶液中，降至室温以下； (3)将固体从悬浊液中分离；优选的，所述分离还包括过滤，用步骤(1)所述有机溶剂进行洗漆; (4)将分离的固体干燥，得到瑞戈非尼2-羟基乙基磺酸盐晶型B;优选的，使用干燥箱干燥；干燥温度优选为30-80°C ； 或 (1)在O~40°C温度下，将瑞戈非尼依西酸盐无定型晶型或晶型A溶于良性有机溶剂得到瑞戈非尼依西酸盐溶液；所述良性有机溶剂优选为N，N- 二甲基甲酰胺，N，N- 二甲基乙酰胺，二甲基亚砜中的一种或者几种混合物； (2)在O~40°C温度下，向步骤⑴所得瑞戈非尼依西酸盐溶液中滴加入反溶剂；反溶剂优选为水，甲基叔丁基醚，庚烷中的一种或者几种混合物； (3)将固体从悬浊液中分离；优选的，所述分离还包括过滤，用步骤(1)所述良性有机溶剂洗涤； (4)将分离的固体干燥，得到瑞戈非尼2-羟基乙基磺酸盐晶型B;优选的，使用干燥箱干燥；干燥温度优选为30-80°C。
12.权利要求2所述瑞戈非尼乙基磺酸盐的晶型α，其特征在于:其X射线粉末衍射图的衍射角 2 Θ 为 7.22，8.28，9.92，12.14，16.74，17.04，18.42，20.02，20.67，22.32，24.28，27.06,29.14，29.50,33.40,34.34，36.36,42.16±0.2。处具有特征峰。
13.如权利要求12所述瑞戈非尼乙磺酸盐的晶型α，其特征在于:具有如图4所示的XRPD图谱。
14.如权利要求12所述瑞戈非尼乙磺酸盐的晶型α，其特征在于:具有如图10所示的差式扫描量热仪图谱；其在80-10(TC具有吸热峰，在198-202°C具有熔化吸热峰，最大吸热熔融温度为198°C。
15.如权利要求12所述瑞戈非尼乙磺酸盐的晶型α，其特征在于:具有如图16所示的红外图谱。
16.权利要求12-15中任一项所述瑞戈非尼乙磺酸盐的晶型α的制备方法，其特征在于，包括如下步骤:(1)在40°C至溶剂沸点温度下，将瑞戈非尼固体加入到含水的有机溶剂，或有机溶剂与水的混合溶剂中得到瑞戈非尼溶液；所述有机溶剂有选自醇、酯类溶剂中的一种或几种的组合；其中的醇类溶剂优选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或几种的组合；酯类溶剂优选自甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种或几种的组合；所述有机溶剂进一步优选为乙醇、异丙醇、乙酸乙酯中的一种或者几种的混合物； (2)在40°C至溶剂沸点温度下，将乙基磺酸或乙基磺酸水溶液加入步骤(1)所得的瑞戈非尼溶液中，降至室温； (3)将固体从悬浊液中分离；优选的，所述分离还包括过滤，使用步骤(1)所述有机溶剂进行洗涤； (4)将分离的固体干燥，得到瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α;优选的使用干燥箱进行干燥；干燥温度优选为30-80°C。
17.权利要求2所述瑞戈非尼乙磺酸盐的晶型β，其特征在于:其X射线粉末衍射图的衍射角 2 Θ 为 8.02,8.72，10.10，11.98，12.80，15.06，15.98，17.68，18.64,20.18,21.12，21.86,23.46,24.38,25.74，26.04，28.18,30.37,32.20,37.56 和 40.90±0.2。处具有特征峰。
18.如权利要求17所述瑞戈非尼乙磺酸盐的晶型β，其特征在于:具有如图5所示的XRPD图谱。
19.如权利要求17所述瑞戈非尼乙磺酸盐的晶型β，其特征在于:具有如图17所示的红外图谱。
20.权利要求17-19中任一项所述瑞戈非尼乙磺酸盐的晶型β的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: (1)在O~50°C的温度下，将瑞戈非尼固体和乙基磺酸水溶液加入到有机溶剂中；所述有机溶剂优选自醇、酮类溶剂中的一种或几种组合；其中的醇类溶剂优选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或几种的组合；酮类溶剂优选自丙酮、丁酮或其组合；所述有机溶剂进一步优选为甲醇、乙醇、正丙醇、丙酮中的一种或者几种的混合物；所述温度优选为室温至 45 0C ； (2)在O~50°C的温度下搅拌至出现沉淀；所述温度优选为室温至45°C； (3)将固体从悬浊液中分离；优选的，所述分离还包括过滤，使用步骤(1)所述有机溶剂进行洗涤； (4)将分离的固体干燥，得到瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β;优选的使用干燥箱进行干燥；干燥温度优选为30-80°C。
21.瑞戈非尼对甲苯磺酸盐的晶型N-1，其特征在于:其X射线粉末衍射图的衍射角2 Θ 为 4.34，13.22，14.68，16.44，17.96，18.79，19.62，20.03，20.72，21.70，22.24，22.92，26.76,28.06,28.90,29.98,31.34，34.30,40.62，46.08±0.2。处具有特征峰。
22.如权利要求 21所述瑞戈非尼对甲苯磺酸盐的晶型N-1，其特征在于:具有如图6所示的XRPD图谱。
23.如权利要求21所述瑞戈非尼对甲苯磺酸盐的晶型N-1，其特征在于:具有如图18所示的红外图谱。
24.权利要求21-23中任一项所述瑞戈非尼对甲苯磺酸盐的晶型N-1的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: (1)在室温至溶剂沸点温度下，将瑞戈非尼固体加入到有机溶剂中，得到瑞戈非尼溶液；所述有机溶剂优选自醇、酮、酯类溶剂中的一种或几种的组合；其中的醇类溶剂优选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或几种的组合；酮类溶剂优选自丙酮、丁酮或其组合；酯类溶剂优选自甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种或几种的组合；所述有机溶剂进一步优选为甲醇、乙醇、正丙醇、丙酮、乙酸乙酯中的一种或者几种的混合物； (2)在室温至溶剂沸点温度下，将对甲苯磺酸固体或其有机溶剂的溶液加入步骤(1)所得的瑞戈非尼溶液中，出现沉淀后，继续搅拌不低于I小时；所述有机溶剂优选自醇、酮、酯类溶剂中的一种或几种的组合；其中的醇类溶剂优选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或几种的组合；酮类溶剂优选自丙酮、丁酮或其组合；酯类溶剂优选自甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯 、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种或几种的组合；所述有机溶剂进一步优选为甲醇、乙醇、正丙醇、丙酮、乙酸乙酯中的一种或者几种的混合物； (3)将固体从悬浊液中分离；优选的，所述分离还包括过滤，使用步骤(1)或(2)所述有机溶剂进行洗涤； (4)将分离的固体干燥，得到瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1;优选为干燥箱干燥；干燥温度优选为30-80°C。
【文档编号】C07D213/81GK103923001SQ201410181182
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2014年4月30日 优先权日:2014年4月30日
【发明者】王元, 何训贵, 周岩锋, 梁晨冰 申请人:药源药物化学（上海）有限公司