构建异喹啉酮骨架的方法及生物碱8-oxypseudopalmatine的合成的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种新的构建异喹啉酮结构骨架的合成方法，以炔醇和亚胺为原料，在碱催化下，控制反应条件，一步可以得到这种结构骨架的化合物，异喹啉酮结构骨架在天然产物和药物结构中是非常常见的一种结构单元。另外，我们将这一方法应用到生物碱8-oxypseudopalmatine的合成中，仅通过炔醇和环内亚胺一步反应就高效的得到了天产物，直接说明了该方法在合成化学的应用上具有原料易得，路线短，后处理简单，高效等特点。最后，实现了炔醇、醛和胺多组分的反应得到异喹啉酮衍生物。
【专利说明】构建异喹啉酮骨架的方法及生物碱8-oxypseudopa I mat i ne 白勺合成
【技术领域】
[0001]本发明涉及构建异喹啉酮结构骨架的合成方法，及其在生物碱8-oxypseudopalmatine 中的合成应用。
【背景技术】
[0002]含有杂原子的多环或稠环分子骨架结构广泛存在于具有良好生物活性的天然产物和药物分子中。因此，含杂原子的多环和稠环分子结构的构建一直是有机合成化学中非常重要的研究领域。从简单易得的原料发展出高收率、高选择行的构建这些分子结构的反应，将为天然产物和药物的合成提简便和高效的方法。
[0003]基于复杂天然产物和药物分子合成的需要，近年来高效合成含氮、氧的杂环化合物的均相催化反应收到了越来越多的重视。异喹啉酮结构骨架广泛存在于具有良好生物活性的天然产物和药物分子中。最近，他们的合成和构建已经引起了合成化学家的广泛兴趣。大部分已经报道的合成方法都是在过度金属催化下构建得到。如:在过渡金属镍、酮、钌或者铑分别催化苯甲酰胺和炔的环加成反应得到异喹啉酮结构骨架。(1) (a) Ka jita, Y.；Matsubara, S.；Kurahashi, T.J.Am.Chem.Soc.2008, 130, 6058.(b)Liu, C.-C.；Parthasarathy, K.；Cheng, C.-H.0rg.Lett.2010, 12, 3518.(c)Miura, T.；Yamauchi, M.;Murakami, M.0rg.Lett.2008, 10, 3085.(2) (a) Too, P.C.;Chiba, S.Chem.Commun.2012, 48, 7634.(b) Wang, F.；Liu, H.；Fu, H.； Jiang, Y.；Zhao, Y.0rg.Lett.2009, 11，2469.(3) (a) Guimond, N.；Gore I sky, S.1.；Fagnou, K.J.Am.Chem.Soc.2011, 133, 6449.(b) Hyster, T.K.；Rovis, T.J.Am.Chem.Soc.2010, 132, 10565.(c)Guimond, N.；Goul iaras, C.；Fagnou, K.J.Am.Chem.Soc.2010, 132, 6908.(4) (a)Ackermann, L.；Lygin, A.V.；Hofmann, N.Angew.Chem., Int.Ed.2011, 50, 6379.(b)Ackermann, L.；Fenner, S.0rg.Lett.2011, 13, 6548.(c) Li, B.；Feng, H.；Xu, S.；ffang, B.Chem.；Eur.J.2011, 17, 12573.[0004]然而，无过渡金属的合成这种骨架的方法至今很少被报道。
[0005]我们课题组一直致力于研究异喹啉酮的构建方法，近期，我们用外环烯醚和亚胺在碱催化下，通过溶剂的调控可以很方便简单的合成得到异喹啉酮结构单元。(5)Li，D.Y.；Shang, X.S.；Chen, G.R.；Liu, P.N.0rg.Lett.2013，15，3848.然而这一方法的缺陷是，外环烯醚的合成是难点，并且不太稳定，不便于用于合成上的实际应用。
[0006]鉴于此，进一步发展新的构建异喹啉酮结构单元的方法是急需要解决的技术问题，难点是原料的易得和稳定性及方便实际合成上的应用。
【发明内容】
[0007]本发明的目的在于，提供构建异喹啉酮结构骨架的方法，并且将这种方法应用于生物碱8-oxypseudopalmatine的合成中，使的合成这种生物碱的合成路线简洁、且总产率提高以及便于实际生产和应用。
[0008]本发明所提供的、合成式IV和V所示化合物的方法，包括如下方法和步骤:
[0009](I)式IV所示化合物的合成:
[0010]方法一:由式I所示化合物和式II所示化合物可经过环化加成开环消除串联反应获得式IV所示化合物的步骤.[0011]方法二:由式子I所示化合物和醛R3CHO,及胺R4NH2经过一锅的多组分反应获得式IV所示化合物的步骤.[0012](2)式V所示化合物的合成:
[0013]方法一:由式I所示化合物和式III所示化合物可经过环化加成开环消除串联反应，获得式V所示化合物的步骤；
[0014]
【权利要求】
1.合成式IV和V所示化合物的方法，包括如下方法和步骤: (1)式IV所示化合物的合成: 方法一:由式I所示化合物和式II所示化合物可经过环化加成开环消除串联反应获得式IV所示化合物的步骤.方法二:由式子I所示化合物和醛R3CHO,及胺R4NH2经过一锅的三组分反应获得式IV所示化合物的步骤.(2)式V所示化合物的合成: 方法一:由式I所示化合物和式III所示化合物可经过环化加成开环消除串联反应，获得式V所示化合物的步骤；
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中R1和R5为N，N-二甲基，四氢吡咯基，吗啡琳基，喊唳基，甲氧基，甲硫基，烷基，卤素等各种给电子和拉电子取代基。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中R2为氢，烷基或芳基等。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中R3为芳基等。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中R4为芳基或烷基等。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括下列步骤: (1)式IV所示化合物的合成: 方法一:将式I所示化合物和式II所示化合物溶于DMSO中，在搅拌条件下，加入碱，继续搅拌1-6小时，向反应液加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取三次，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，硅胶柱分离，得到式IV所示化合物。 方法二:将式I所示化合物和醛R3CHO,及胺R4NH2溶解在DMF中，在搅拌条件下，加入碱，继续搅拌1-8小时，向反应液加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取三次，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，硅胶柱分离，得到式IV所示化合物。 (2)式V所示化合物的合成: 方法一:将式I所示化合物和式III所示化合物溶于DMSO中，在搅拌条件下，加入碱，继续搅拌1-6小时，向反应液加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取三次，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，硅胶柱分离，得到式V所示化合物。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，其中步骤中所述的碱是强碱叔丁醇钾的四氢呋喃溶液，18-Crown-6是无水的，溶剂DMSO、THF和DMF经严格无水处理。
8.合成生物碱如式VDI所示化合物的方法，包括如下步骤: 方法一:由式VI所示化合物和式νπ所示化合物可经过环化加成开环消除串联反应一步获得式珊所示天然产物的步骤；
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，式VI所示化合物分别是通过简单的偶联反应和还原反应得到。
10.如权利要求8所述的方法，其特征在于，式Vn所示化合物是购于商业可利用的产品ο
【文档编号】C07D455/03GK103923006SQ201410180579
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2014年4月30日 优先权日:2014年4月30日
【发明者】刘培念, 李登远 申请人:华东理工大学