黄连素苯并咪唑类化合物或其可药用盐及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学领域，涉及一类新的有机化合物黄连素苯并咪唑类或其可药用 盐，还涉及该化合物的制备方法及其医药用途。
【背景技术】
[0002] 黄连素是一类具有稠环芳香烃结构的季胺类异喹啉生物碱，由于其自身的稠环芳 香烃结构及正负离子中心易于通过静电、氢键、疏水-疏水、JI-JT等多种非共价键力与微 生物体内的许多酶及活性位点发生相互作用，因而具有多种生物活性，也表现出了潜在的 医药研究价值。黄连素作为一种传统的天然药物，对革兰阳性菌、革兰阴性菌具有显著的抑 制作用，临床主要用于治疗大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、痢疾志贺杆菌等引起的细菌性胃肠 炎、痢疾等消化道疾病和眼结膜炎等疾病。然而，该类化合物溶解性差、生物利用度低、患者 用药次数多、耐受性与药效差及存在首过效应等缺点大大限制了其临床应用。因此，对黄连 素进行结构修饰与改造以增强水溶性，提高生物利用度与疗效等已成为众多化学家，特别 是药物化学家关注的重要课题。
[0003] 苯并咪唑是苯环与咪唑环稠合的芳香N-杂环，能与生物体内的酶和受体等形成 氢键，与金属离子配位以及发生疏水-疏水和JT-JT相互作用等，从而表现出广泛的生物活 性。此外，苯并咪唑环在结构上类似于嘌呤，苯并咪唑类化合物在生物体内能与嘌呤相竞 争，显著地阻断核酸和蛋白质的生物合成，进而达到杀死微生物或抑制其生长的效果。近来 研究表明，苯并咪唑类化合物还能通过有效地嵌入DNA来阻断其复制，发挥抗菌活性。因 此，用苯并咪唑来修饰黄连素，有望获得高活性的新型抗感染药物。
【发明内容】
[0004] 有鉴于此，本发明的目的在于提供一类结构新颖的黄连素苯并咪唑类化合物或其 可药用盐，以及这些化合物的制备方法以及其在制药领域中的应用。
[0005] 经过大量研究，本发明提供如下技术方案：
[0006] 1.通式I所示的黄连素苯并咪唑类化合物或其可药用盐：
[0009] R1为氢、硝基；
[0010] R2为氢、氟、氯、溴、甲氧基、硝基、三氟甲基；
[0011] R3 为氢、氯；
[0012] R4为氢、4-氣苄基、3-氣苄基、2-氣苄基、4-氯苄基、3-氯苄基、2-氯苄基、2, 4-二 氯苄基、3, 4-二氯苄基、2, 4-二氣苄基、3, 4-二氣苄基、4-硝基苄基、4-甲基苄基、4-甲氧 基苄基、苯基、乙基、1_丙基、1_ 丁基、1_戊基、1_己基、1_庚基、1_辛基、1 _壬基、1_癸基、 Ι-十一烷基、1-十二烷基、9-乙基咔唑、9-丙基咔唑、9-丁基咔唑、9-戊基咔唑、9-己基咔 唑。
[0013] 作为本发明优选的技术方案：
[0014] R1 为氢；
[0015] R2为氢、氟、氯；
[0016] R3 为氢；
[0017] R4为氢、4-氣苄基、3-氣苄基、2-氣苄基、4-氯苄基、3-氯苄基、2-氯苄基、2, 4_二 氣苄基、3, 4_二氣苄基、4_甲氧基苄基、乙基、1-丙基、1-辛基、1-十二烷基、9_己基味P坐。
[0018] 作为本发明进一步优选的技术方案，为下述化合物中的任一种：
[0022] 作为本发明进一步优选的技术方案：所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
[0023] 2.所述的黄连素苯并咪唑类化合物或其可药用盐的制备方法，
[0025] 通式I所示黄连素苯并咪唑类化合物的制备：以黄连素为起始原料经去甲基化及 还原反应得到9-去甲基四氢黄连素，再在三氟乙酸溶液中与六次甲基四胺反应获得四氢 黄连素醛II，中间体II在DMF-水溶液中与多种取代的邻苯二胺反应即可制得通式I所示 化合物。
[0026] 作为本发明优选的技术方案，所述DMF-水混合溶液比例为9:1 ;
[0027] 本发明中，通式I所示黄连素苯并咪唑类化合物的可药用盐的制备：将通式I所示 黄连素苯并咪唑类化合物溶于乙醇、乙醚、四氢呋喃和三氯甲烷中的任一种或多种混合溶 剂中，在搅拌条件下加入盐酸水溶液/气体、硝酸水溶液或醋酸水溶液，搅拌反应至无沉淀 生成，即制得通式I所示黄连素苯并咪唑类化合物的盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
[0028] 3.所述的黄连素苯并咪唑类化合物或其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药 物中的应用。
[0029] 作为本发明进一步优选的技术方案，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金 黄色葡萄球菌、藤黄微球菌、枯草杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌、痢疾志贺菌和 伤寒沙门菌中的任一种或多种；所述真菌为产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌、白色 念珠菌和假丝酵母菌中的任一种或多种。
[0030] 本发明的有益效果在于：本发明利用药物设计拼合原理，将黄连素的12-位醛基 化后与不同取代的邻苯二胺进行环化反应将苯并咪唑引入黄连素母核结构，并通过改变苯 并咪唑环上的取代基，设计合成了一系列新型结构的黄连素苯并咪唑类化合物。这些化合 物经体外抗微生物活性检测，发现对革兰阳性菌（金黄色葡萄球菌、MASR、藤黄微球菌、枯 草杆菌）、革兰阴性菌（大肠杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌、痢疾志贺菌、伤寒沙门菌）和真 菌（产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌、假丝酵母菌）都有一定程度的抑 制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、 安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害 微生物等临床治疗问题。
【具体实施方式】
[0031] 为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的代表性实施例 进行详细的描述。
[0032] 实施例1、化合物I-I的制备
[0034] 在50mL圆底烧瓶中，加入邻苯二胺（0. 276g，2. 554mmol)和中间体 II (I. 000g，2. 838mmol)，以DMF-水（IOmL)作溶剂，80°C下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应 结束，再经冷却、抽滤、柱层析分离、干燥得到〇. 490g，产率40%。
[0035] 化合物 I-I :黄棕色固体；熔点：242 - 244°C !1H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ : 12. 34 ( s, 1H), 9. 16 (s, 1H), 7. 63 (d, J = 7. 3Hz, 1H), 7. 49 (d, J = 7. 3Hz, 1H), 7. 30 (s, 1H),7.21- 7. 14 (m, 2H) , 6. 78 (s, 1H), 6. 69 (s, 1H) , 5. 93 (d, J = 7. 7Hz, 2H) , 4. 10 (d, J = 15. 7Hz, 1H), 3. 88 (s, 3H), 3. 54 (dd, J = 16. 5, 2. 8Hz, 1H), 3. 39 (t, J = 11. 5Hz, 2H) ,3.16-3. 11 (m, 1H), 3. 02 (dd, J = 16. 4, 11. 3Hz, 1H), 2. 97 - 2. 91 (m, 1H), 2. 63 (d, J = 15. 7Hz, 1H), 2. 47 (d, J = 11. 2Hz, 1H) ppm〇
[0036] 实施例2、化合物1-2的制备
[0038] 在50mL圆底烧瓶中，加入4-氟邻苯二胺（0. 323g, 2. 554mmol)和中间体 II (I. 000g，2. 838mmol)，以DMF-水（IOmL)作溶剂，80°C下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应 结束，再经冷却、抽滤、柱层析分离、干燥得到0. 560g，产率45%。
[0039] 化合物 1-2 :黄棕色固体；熔点：230 - 232 °C !1H NMR(300MHz, DMS0-d6) 5：12.52(d,J = 17. 6Hz, 1H) , 9. 23 (s, 1H) , 7. 68 (s, 0. 5H) , 7. 64 (d, J = 8. 4Hz, 0. 5H), 7. 50 (d, J = 8. 5Hz, 1H), 7. 30 (s, 1H), 7. 19 (dd, J = 17. 0, 8. 3Hz, 1H), 6. 79 (s, 1H), 6. 69 (s, 1H), 5. 93 (d, J = 9. 0Hz, 2H), 4. 11 (d, J = 15. 7Hz, 1H), 3. 88 (s, 3H), 3. 52 (d, J =16. 0Hz, 1H), 3. 40 (d, J = 14. 9Hz, 2H), 3. 13 (s, 1H), 3. 03 - 2. 91 (m, 2H), 2. 63 (d, J = 15. 7Hz, 1H), 2. 48 (s, lH)ppm〇
[0040] 实施例3、化合物1-3的制备
[0042] 在50mL圆底烧瓶中，加入4-氯邻苯二胺（0. 384g, 2. 554mmol)和中间体 II (I. 000g，2. 838mmol)，以DMF-水（IOmL)作溶剂，80°C下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应 结束，再经冷却、抽滤、柱层析分离、干燥得到0. 590g，产率48%。
[0043] 化合物 1-3 :黄棕色固体；熔点：222 - 224 °C !1H NMR(600MHz, DMS0-d6) δ : I 2. 45 (d, J = 12. 6Hz, 1H) , 9. 18 (d, J = I I. 3Hz, 1H) , 7. 63 (dd, J =8. 7, 4. 9Hz, 0. 5H) , 7. 47 (dd, J = 8.6,4. 9Hz, 0 . 5 H) , 7 . 4 2 ( d d, J = 9. 9, 2. 1Hz, 0. 5H), 7. 29 (d, J = 5. 0Hz, 1H), 7. 26 (dd, J = 9. 0, 2. 3Hz, 0. 5H) ,7.06- 6. 98 (m, 1H) , 6. 79 (s, 1H) , 6. 69 (s, 1H) , 5. 93 (d, J = 6. 9Hz , 2H) , 4. 10 (d, J =15. 7Hz, 1H) , 3. 88 (s, 3H) , 3. 51 (dd, J = 2 1. 4, 8. OHz, IH) , 3. 39 (t, J = 12. 0Hz, 2H), 3. 13 (dd, J = 10. 8, 3. 0Hz, 1H), 3. 04 - 2. 91 (m, 2H), 2. 63 (d, J = 15. 8Hz, 1H), 2. 46 (dd, J= 11.1,2. 9Hz, 1H) ppm〇
[0044] 实施例4、化合物I-4的制备
[0045]
[0046] 在50mL圆底烧瓶中，加入N-4-氟苄基邻苯二胺（0· 552g，2. 554mmol)和中间体 II (I. 000g，2. 838mmol)，以DMF-水（IOmL)作溶剂，80°C下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应 结束，再经冷却、抽滤、柱层析分离、干燥得到〇. 480g，产率31%。
[0047] 化合物 1-4 :黄棕色固体；熔点：156 - 158 °C !1H NMR (600MHz, DMS0-d6) δ ： 9. 17 (s, 1H) , 7. 67 (d, J = 7. 3Hz, 1H) , 7. 58 (d, J = 7. 6Hz, 1H) , 7. 27 - 7. 22 (m, 2H), 7. 08 (t, J = 8. 8Hz, 2H), 7. 00 (dd, J = 8. 2, 5. 7Hz, 2H), 6. 86 (s, 1H), 6. 63 (s, 1H), 6. 31 (s, 1H), 5. 90 (s, 1H), 5. 81 (s, 1H), 5. 40 (d, J = 16. 3Hz, 1H), 5. 24 (d, J = 16.2Hz，lH)，4.08(d，J = 15.8Hz, 1H), 3.67 (s，3H), 3.38 (d, J = 15.7Hz, 1H), 3.26 (d, J =9. 6Hz, 1H), 3. 07(d, J = 8. 1Hz, 1H), 2. 88 (dd, J = 19. 0, 8. 1Hz, 1H), 2. 60 (t, J = 12. 4H