吲哚并喹啉类生物碱类似物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物碱类似物领域，尤其涉及一种吲哚并喹啉类生物碱类似物的制备 方法。
【背景技术】
[0002] Cryptolepine,neocryptolepine,isocryptolepine是从西非植物 的根中提取的三种吲噪并喹啉类生物碱[(a)TetrahedronLett. 1996， 37, 1703 - 1706. (b)MagedH.M.Sharaf，Twonewindoloquinolinealkaloids fromcryptolepissanguinolenta:Cryptosanguinolentineandcryptotackieine,J.Heterocycl.Chem. 1996, 33,239 - 243. (c)Phytochemistry1995, 39, 735 - 736. ]〇 基于以上三种结构的吲哚并喹啉衍生物合成及生物活性的研究显得十分活跃，它们可用 作细胞毒素剂、DNA抑制剂，而且有抗疟疾和抗肿瘤活性等作用[(a) 皿Pharm.Bull .38(11 )3048, 1990 ；(b)J.Org.Chem. 2004, 69, 5760 - 57629 (c)J.Med.Chem. 2005, 48, 2701-2709 ；(d)J.Org.Chem. 2009,74 (21),8369 (e)CurrentOrganic Chemistry, 2011,17(7), 1036-1057 ]。我们也曾对生物碱cryptolepine类似物的合成 进行过研究，该研究是以N-烃基-2-乙氧基-3-乙酰基吲哚为底物与靛红或取代靛红在乙 醇-水为溶剂，氢氧化钾为催化剂的条件下合成了N-烃基-6f吲哚[2, 3-A]喹啉-11-羧 酸化合物[CN102924448B]。然而，上述工艺路线所存在的反应步骤长，目标产物收率低， 成本高等问题始终未能从技术层面加以解决。
【发明内容】
[0003] 本发明旨在克服现有技术的不足之处而提供一种反应步骤短，目标产物收率高， 成本低廉的吲哚并喹啉类生物碱类似物的制备方法。
[0004] 为解决上述技术问题，本发明是这样实现的。
[0005] -种吲哚并喹啉类生物碱类似物的制备方法，可按如下步骤依次实施。
[0006] (1)将碱催化剂溶于水中，加入靛红或取代靛红，待反应成一相。
[0007] (2)加入溶剂及取代的-2-氯-3-乙酰基吲哚；油浴加热至100~130°C，同时用 白炽灯照射。
[0008] (3)将反应体系冷却至室温，反应混合物倒入冰水中，用盐酸溶液调节pH，出现的 沉淀经抽滤、干燥、水洗和甲醇重结晶即得目的产物。
[0009] 作为一种优选方案，本发明所述碱催化剂为氢氧化钾。
[0010] 进一步地，本发明所述取代的-2-氯-3-乙酰基吲哚、靛红或取代靛红及氢氧化钾 的摩尔比依次为1: 2. 4~3. 5: 10~21。
[0011] 更进一步地，本发明所述步骤（2)中，溶剂为乙醇、甲醇或1，4-二氧六环溶液。
[0012] 更进一步地，本发明以体积百分含量（v%)计，所述乙醇溶液浓度为10%~20% ;所 述甲醇溶液浓度为10%~20% ;所述1，4-二氧六环溶液浓度为30%~50%。
[0013] 更进一步地，本发明所述步骤（3)中，采用3M盐酸溶液调节pH为4~5。
[0014] 更进一步地，本发明所述步骤（2)中，采用光照光源为200W白炽灯照射，油浴加热 温度l〇〇°C~130°C，反应时间是10~48h。
[0015] 本发明反应原理如下。
[0016] 取代的-2-氯-3-乙酰基吲哚（I);靛红或取代靛红（II);目的产物(III)。
[0017] 其中R1SR4为氢、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、氟、氯、溴或碘中的一种；R2或民可 以为氢、甲基、乙基或溴中的一种；R3为甲基、乙基、正丁基、苄基或对氯苄基中的一种。
[0018] 本发明以N-烃基-2-乙氧基-3-乙酰基吲哚的前体化合物N-烃基-2-氯-3-乙 酰基吲哚为底物与靛红或取代靛红在乙醇-水为溶剂，氢氧化钾为催化剂，光照条件下，也 成功合成出一系列取代的N-烃基-6H-吲哚[2, 3-b]喹啉-11-羧酸类化合物。与现有技术 相比，本发明具有总合成步骤短、产率大幅提高（由原来的22~45%提高到58. 2%~69. 5%) 和成本低等优点。
【具体实施方式】
[0019] 下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。本发明的保护范围不仅局限于下列 内容的表述。
[0020] 实施例1。
[0021]N-(4-氯苄基）-2-乙基-6f吲哚[2, 3-A]喹啉-11-羧酸的制备。
[0022] 氢氧化钾（21mmol，I. 178g)溶解于8mL水中，加入5-乙基靛红（2. 4mmol， 0. 420g)，待反应成一相后，再加入2mL乙醇和N-4-氯苄基-2-氯-3-乙酰基吲噪（lmmol， 0. 318g)，油浴加热至100°C，同时用200W白炽灯照射，反应llh。将反应体系冷却至室温后， 反应混合物倒入冰水中，用3M的盐酸溶液酸化反应体系至pH为4~5,出现的沉淀经抽滤、 水洗、干燥和甲醇重结晶得N-(4-氯苄基）-2-乙基-6f吲哚[2, 3-A]喹啉-11-羧酸，其 为黄色针状晶体，产率为69. 5%，m.p. >300 °C。
[0023] IR(KBr): K:3409，1718，1604, 1469, 1491，1406, 760cnf1。
[0024]1HNMR(600MHz,DMS〇-d6) : 8 14.6 (s, 1H,C00H), 8.14 (d,J= 8.0Hz, 1H,ArH), 8.04 (d,J= 8.0Hz, 1H,ArH), 7.88 (s, 1H, ArH), 7.72 (t,J = 7. 2Hz, 1H,ArH), 7.71-7.32 (7H,m,ArH), 5.78 (s, 2H,CH2), 2.87 (t,J= 7. 2 Hz, 2H, CH2), 1.31ppm(t,J= 7. 8Hz, 3H,CH3) 〇
[0025]13C匪R(150MHz,DMSO) 8 181.14, 164.58, 164.29, 164.00, 155.29, 148.74,147.59, 142.11, 139.60, 136.64, 136.25, 136.21, 135.88, 132.49, 132.34, 132.25, 131.04,126.79, 126.61, 124.87, 124.76, 123.91, 119.44, 117.90，117.57，117.21，116.03，115.69,115.34，113.81，66.49。
[0026]HRMSm/z[M+H]+ 415. 1240(CalcdforC25H19ClN2O2H415. 1241〇
[0027] 实施例2。
[0028]N-苄基-2, 4-二溴-6f吲哚[2, 3-A]喹啉-11-羧酸的制备。
[0029]氢氧化钾（21mmol，1. 178)溶解于8mL水中，加入5, 7-二溴靛红（3. 4mmol， I. 037g)，待反应成一相后，再加入2mL甲醇和N-苄基-2-氯-3-乙酰基吲噪（Immol, 0. 284g)，油浴加热至110°C，同时用200W白炽灯照射，反应40h。将反应体系冷却至室温后， 反应混合物倒入冰水中，用3M的盐酸溶液酸化反应体系至pH为4~5,出现的沉淀经抽滤、 水洗、干燥和甲醇重结晶得N-苄基-2, 4-二溴-6f吲哚[2, 3-A]喹啉-11-羧酸，其为黄 色粉末，产率 60. 2%，m.p. >300°C。
[0030]IR(KBr) :V3438，2933，1718，1619，1463，751cnT1O
[0031]1HNMR(400MHz,DMS〇-d6) : 8 14.67 (s, 1H,C00H), 8.21 (d,J=8.IHz, 1H,ArH), 8. 14 (d,J=8.IHz, 2H,ArH), 7.84 (m, 1H,ArH), 7.69-7.61 (m, 2H, ArH), 7.41-7. 34 (m, 5H,ArH), 5.79 (s, 2H,CH2)〇
[0032]13CNMR(101MHz,DMS0-d6) 8 168.19, 152.11, 144.78, 142.52, 136.50, 132.43, 132.36, 130.28, 130.22, 130.11, 129.44, 129.08, 128.73, 124.28, 123.83, 121.42, 120.62, 118.37，114.21, 110.80，43.94。
[0033]HRMSm/z[M+H]+ 508. 9437(CalcdforC23H14Br2N2O2H508. 9410)〇
[0034] 实施例3。
[0035] 2-乙基-6, 7-二甲基-6丨吲哚[2, 3-A]喹啉-11-羧酸的制备。
[0036] 氢氧化钾（5mmol，0. 28g)溶解于4. 5mL水中，加入5-乙基靛红（I. 2mmol， 0. 210g)，待反应成一相后，再加入0. 5mL乙醇和1，7-二甲基-2-氯-3-乙酰基吲哚（0. 5 mmol, 0.Illg)，油浴加热至IKTC，同时用200W白炽灯照射，反应10h。将反应体系冷却至 室温后，反应混合物倒入冰水中，用3M的盐酸溶液酸化反应体系至pH为4~5,出现沉淀经 抽滤、水洗、干燥和甲醇重结晶得2-乙基-6, 7-二甲基-6f吲哚[2, 3-A]喹啉-11-羧酸， 黄色固体，产率 64. 7%，m.p. 290. 7-292. 5°C。
[0037]IR(KBr)K: 3442，2915，1651，1604，744，579cnT1O
[0038]1HNMR(400MHz,DMSO-成）814. 52 (s, 1H,C00H), 8. 03 (d,/ =8. 2Hz, 1H,ArH), 7.96 (d, / = 7.7Hz, 1H,ArH), 7.80 (s, 1H,ArH), 7.69 (d,J=8.8Hz, 1H,