一种卡格列净晶型f及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种I- (P-D-吡喃葡糖基）-4-甲 基-3-[5-(4-氟苯基）-2-噻吩基甲基]苯水合物晶型F及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 卡格列净半水合物化学名为I- (P-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4_氟苯 基）-2-噻吩基甲基]苯半水合物，其结构式如式I所示，是美国强生杨森制药公司和日本 三菱制药株式会社共同开发研制的一种新型钠依赖性葡萄糖转运蛋白（SGLT)抑制剂。药用 于抑制血糖在肾小球的滤过重吸收过程，通过a-葡萄糖苷酶抑制剂对该过程的抑制作用 可阻止葡萄糖在肾脏的重吸收，增加葡萄糖在尿液中的排泄从而起到降低血糖的作用。与 传统II型糖尿病药物相比，卡格列净片具有疗效好、不良反应少的特点，安全性更高，因此 其具有广阔的市场前景。
[0003] 中国专利CN101573368B公开了一种新颖的结晶型I- ( -D-吡喃葡糖基)-4_甲 基-3-[5- (4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物，其X射线粉末衍射图在2theta值为 4. 36° ±0. 2°、13. 54° ±0. 2°、16. 00° ±0. 2°、19. 32° ±0. 2° 及 20. 80° ±0. 2° 具有特征峰。中国专利CN10180137B中公开了一种晶型及其制备方法，其X-射线粉末衍射 图在 2theta值为 3.9。、8.0。、10.9。、15.5。、15.6。、17.3。、18.7。、18.8。、20.3。、 22.7°、23.4°和26.8。具有特征峰。中国专利CN103554092A中公开了晶型B及其制备方 法，其X-射线粉末衍射图在 2theta值为 6.3° ±0.2°、9.4° ±0.2°、12.6° ±0.2°、 11.7° ±0.2°、16.9° ±0.2°、18.2° ±0.2°、19.9° ±0.2°、22.3° ±0.2°、 24. 4° ±0. 2°及28.9。±0. 2°具有特征峰。美国专利US2009233874A1公开了卡格 列净的一种晶型，其X-射线衍射图在2theta值为14.60° ±0.2°、16. 38° ±0.2°、 18.62° ±0.2°、19. 20° ±0.2°、19. 86° ±0.2° 及 20. 76° ±0.2° 处具有特征峰。 专利W02013064909A2说明书中公开了卡格列净无定形、卡格列净与其他酸的混合晶型 及其制备方法。中国专利CN103965267A中公开了一种I- (P-D-吡喃葡糖基）-4-甲 基-3- [5-( 4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯与L-苯丙氨酸的共晶物。中国专利CN104130246A 中公开了一种I- ( -D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5- (4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯结 晶型￡，其父-射线衍射图在2让6七&值为6.5°±0.2°、9.7°±0.2°、19.5°±0.2°、 22.9° ±0.1°及28.0° ±0.1°处具有特征峰，其DSC图谱上具有80±1°C的特征吸热 峰。中国专利CN103641822A中公开了一种晶型及其制备方法，其X-射线衍射图在2theta 值为3.86°±0.2。、15.46。±0.2。、17.30。±0.2。、18.8。±0.2。、19.1。±0.2。 和20. 26±0. 2°处具有特征峰。专利W02014180872A1中公开了一种I- (P-D-吡喃葡糖 基）-4-甲基-3-[5- (4-氟苯基）-2-噻吩基甲基]苯结晶型，其制备方法为将无定形卡格 列净加入到大量水中，然后长时间搅拌析晶，过滤，过滤物放置在一定湿度和温度下得到目 标晶型。现有的晶型及其制备方法多存在结晶步骤多、操作繁琐、制作工艺重复性差、不利 于工业化生产等缺陷。因此，亟需开发一种新的卡格列净的晶型及其制备方法，以解决现有 技术存在的上述不足。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种I- (P-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3- [5- (4-氟苯 基）-2-噻吩基甲基]苯水合物晶型F及其制备方法，以克服目前现有技术存在的上述不 足。
[0005] 本发明的目的是通过以下技术方案来实现： 一种I- (f3-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基）-2-噻吩基甲基]苯水 合物晶型F，即卡格列净晶型F，其X-射线粉末衍射在衍射角2theta值为4. 1±0. 2°、 8.3±0.2 °、12.5±0.2 °、16.7±0.2 °、17.4±0.2 °、17.9±0.2 °、19.2±0.2 °、 20.3±0.2°、22.7±0.2°、24.5±0.2°、26.5±0.2°、33.9±0.2°、38.3±0.2° 及 42. 7° ±0.2°处具有特征峰。
[0006] 进一步的，DSC分析结果显示在93±2°C处存在特征吸热峰。
[0007] 进一步的，红外光谱分析结果显示在Icm1USOTilcm1、 1411±lcm1USSOiIcm1UOTgilcm1UOSSilcm1UOCMiIcm\832±Icm\811 ±Icm1 及 491 ±Icm1处存在特征峰。
[0008] 进一步的，水分含量(质量含量）为0? 01%-5°/〇。
[0009] 进一步的，水分含量(质量含量）为0? 1%-4%。
[0010] 上述的卡格列净晶型F的制备方法，包括以下步骤： 将卡格列净溶于良性有机溶剂中加热至完全溶解，加入一定量的水，使溶液体系中卡 格列净与水的摩尔比为I:2-30; 溶液温度降至温度为20-40°C时滴加不良有机溶剂，保温调节下搅拌析晶l_24h;过滤，40°C条件下鼓风干燥16-24h，得到卡格列净一水合物的晶型F; 在温度为55°C、减压至0.OlMpa条件下，干燥15-20h得到卡格列净半水合物的晶型F;继续在温度为55°C、减压至0.OlMpa条件下，干燥15-20h得到无水卡格列净晶型F。
[0011] 优选的，所述良性有机溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙 腈、丙酮、乙醇和四氢呋喃中的一种或几种。
[0012] 优选的，所述不良有机溶剂选自正庚烷、环己烷、乙醚、二甲基醚、二异丙基醚、甲 基叔丁基醚和甲苯中的一种或几种。
[0013] 优选的，所述良性有机溶剂的用量与卡格列净的摩尔比为1-20 :1。
[0014] 优选的，所述不良有机溶剂的用量与卡格列净的摩尔比为1-100 :1。
[0015] 本发明还涉及一种医药组合物，包括有效量的上述卡格列净晶型F以及医药上可 接受的载体。
[0016] 本发明还涉及上述卡格列净晶型F在治疗糖尿病、高血糖症、高胰岛素血症的药 中的应用。
[0017] 本发明的有益效果为：采用溶析结晶法进行结晶，操作步骤及制备过程简单、制备 工艺稳定易重复、易于工业化生产，具有显著的实用性，制备的晶型具有非常显著的药用前 景，可用于治疗糖尿病、高血糖症和高胰岛素血症。
【附图说明】
[0018] 下面为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例 中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些 实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附 图获得其他的附图。
[0019]图1是本发明实施例1所述的卡格列净一水合物晶型F的X-射线衍射图谱； 图2是本发明实施例1所述的卡格列净一水合物晶型F的DSC图谱； 图3是本发明实施例1所述的卡格列净一水合物晶型F的TGA图谱； 图4是本发明实施例1所述的卡格列净一水合物晶型F的IR图谱； 图5是本发明实施例1所述的卡格列净一水合物晶型F的HPLC图谱； 图6是本发明实施例2所述的卡格列净一水合物晶型F的X-射线衍射图谱； 图7是本发明实施例3所述的卡格列净一水合物晶型F的X-射线衍射图谱； 图8是本发明实施例4所述的卡格列净一水合物晶型F的X-射线衍射图谱。
【具体实施方式】
[0020] 下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完 整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于 本发明中的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的 范围。
[0021] 实施例一 将20g卡格列净溶于60mL乙酸乙酯中，加入I. 62g水； 内温40°C缓慢滴加60mL正庚烷，将反应液降温至35°C，保温搅拌2h，析出晶体； 收集沉淀物，用体积比为1:1的乙酸乙酯-正庚烷混合溶液洗涤，过滤，40°C条件下鼓 风干燥16h，得到卡格列净一水合物的晶型F，水分含量为3. 986% ; 在温度为55°C、减压至0.OlMpa条件下，干燥15h得到卡格列净半水合物的晶型F，水 分含量为1. 957% ; 继续在温度为55 °C、减压至0.OlMpa条件下，干燥15h得到无水卡格列净晶型F19. 81g，收率99. 05%，HPLC纯度99. 971%，最大单杂不超过0. 02%，水分含量为0. 012%，熔点 84. 9°C-87. 0°C。
[0022] 实施例二 将15g卡格列净物溶于45mL乙酸乙酯中，加入I. 22g水； 内温25°C缓慢滴加45mL正庚烷，将反应液降温至20°C，保温搅拌2h，析出晶体； 收集沉淀物，用体积比为1:1的乙酸乙酯-正庚烷混合溶液洗涤，过滤，40°C条件下鼓 风干燥24h，得到卡格列净一水合物的晶型F，水分含量为3. 843% ; 在温度为55°C、减压至0.OlMpa条件下，干燥20h得到卡格列净半水合物的晶型F，水 分含量为2. 012% ; 继续在温度为55 °C、减压至0.OlMpa条件下，干燥20h得到无水卡格列净晶型F15. 20g，收率99. 25%，HPLC纯度99. 962%，最大单杂不超过0. 02%，水分含量为0. 011%，熔点 84. 7°C-86. 5°C。
[0023] 实施例三 将100g卡格列净溶于300mL乙酸乙酯中，加入8.Ig水； 内温40°C缓慢滴加300mL正庚烷，将反应液降温至35°C，保温搅拌2h，析出晶体； 收集沉淀物，用体积比为1:1的乙酸乙酯-正庚烷混合溶液洗涤，过滤，40°C条件下鼓 风干燥18h，得到卡格列净一水合物的晶型F，水分含量为3. 903% ; 在温度为55°C、减压至0.OlMpa条件下，干燥16. 25h得到卡格列净半水合物的晶型F， 水分含量为1. 908% ; 继续在温度为55°C、减压至0.OlMpa条件下，干燥16. 25h得到无水卡格列净晶型F 101. 10g，收率99. 10%，HPLC纯度99. 954%，最大单杂不超过0. 02%，水分含量为0. 013%，熔 点 85.(TC-87.I。。。
[0024] 实施例四 将20g卡格列净半水合物溶于60mL乙酸乙酯中，逐滴加入30mL水； 内温40°C缓慢滴加60mL正庚烷，将反应液降温至35°C，保温搅拌24h，析出晶体； 收集沉淀物，用体积比为1:1的乙酸乙酯-正庚烷混合溶液洗涤，过滤，40°C条件下鼓 风干燥20h，得到卡格列净一水合物的晶型F，水分含量为3. 991% ; 在温度为55°C、减压至0.OlMpa条件下，干燥17. 5h得到卡格列净半水合物的晶型F， 水分含量为1. 998% ; 继续在温度为55°C、减压至0.OlMpa条件下，干燥17. 5h得到无水卡格列净晶型F19. 70g，收率96. 50%，HPLC纯度99. 890%，最大单杂不超过0. 05%，水分含量为0. 014%，熔点 84. 6°C-87. 2°C。
[0025] 检测方法 采用X-射线粉末衍射、热重分析、差热分析、红外光谱、高效液相色谱以及粒度对晶型F进行表征及性能研究。
[0026] (I)X-射线粉末衍射 仪器与设备：X_射线衍射仪，CuKa1铜靶； 具体方法参数如下： 扫描速度：2度/分钟，目标：CuKa1，1. 5406埃 电压：36千伏特（kV) 电流：20毫安培（mA) 扫描模式：自动 扫描范围：3至50度 取样步宽：0.0100度 基于以上仪器和参数对样品进行测量，得到相应的X-射线衍射图谱。
[0027] (2)DSC差热分析 仪器与设备