一种卡格列净的制备工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工领域，特别涉及一种卡格列净的制备工艺。
【背景技术】
[0002] 卡格列净化学名为"（IS)-I, 5_脱氢-1-[3-[[5_(4_氟苯基）_2_噻吩基]甲 基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇半水合物"。
[0003] 鉴于糖尿病是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题，对于降糖药物的研发早 已成为国际药学界的焦点之一。传统的降糖药作用机制主要集中于增加胰岛素释放，增加 胰岛素敏感性，抑制肠道吸收葡萄糖，减少胰高血糖素分泌，增加组织和肌肉对葡萄糖的利 用，减少肝糖异生及肝糖输出等。SGLT是一类在小肠黏膜（SGLTl)和肾近曲小管（SGLT2和 SGLT1)中发现的葡萄糖转运基因家族。SGLT2是一种低亲和力的转运系统，其在肾脏中特 异性的表达并且在近曲小管的肾脏血糖重吸收中发挥非常重要的作用。SGLT2转运重吸收 葡萄糖的90%，SGLTl只占10%。因此抑制SGLT2的活性，加强葡萄糖在肾脏的排泄，是研 发抗糖尿病药物的新靶点和新思路。选择性地抑制SGLT2,即通过增加尿糖的排出来治疗 II型糖尿病患者，是一种创造性的治疗策略。
[0004] SGLT2作为新的抗糖尿病药物靶点，有以下几个优点：⑴降糖机理与胰岛素无 关，可用于几乎所有的包括胰岛素抵抗的糖尿病病人；（2)发生低血糖风险低；（3)通过从 尿中排除葡萄糖达到能量的负平衡；不增加糖尿病病人体重（糖尿病病人常伴有肥胖，且 多种抗糖尿病药物可增加病人体重），甚至可降低肥胖病人的体重，因此SGLT2抑制剂有可 能成为减肥药；(4) SGLT2特异性分布在肾脏，抑制SGLT2对其它组织、器官无显著影响。
[0005] 卡格列净（通用名：Canagliflozin,商品名：Invokana)是强生旗下杨森制药公 司生产的降糖药物，于2013年3月29日获美国食品药品监督管理局（FDA)批准用于用于2 型糖尿病成人患者的治疗，以改善血糖控制。Invokana(卡格列净）是一种新类型的钠-葡 萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂药物，也是在美国获批的首个SGLT2类型糖尿病药物。 该药于2013年11月15日也获得了欧盟委员会的批准。
[0006] 相对传统的糖尿病治疗药物，卡格列净的疗效作用优势明显，尤其难得可贵的 是，其副作用很小。已有临床资料表明，在降低血糖方面，卡格列净优于默沙东的西格列汀 (Januvia)及传统治疗药物格列美脲（glimepiride)和二甲双胍。同时，卡格列净减肥作用 更显著；而与格列美脲相比，卡格列净引发的低血糖事件远少的多。
[0007] W02009035969 (公开了 一种合成路线，该路线的步骤为：以2-[ (5-碘-2-甲基苯 基）甲基]-5-(4-氟苯基）噻吩为起始物料，在存在烷基锂的情况下，生成含有糖苷键α和 β两种构型的卡格列净，卡格列净为β构型。制备过程中以生产β构型的卡格列净为主， 但是不可避免生成有α构型的杂质。公开的专利中将卡格列净进行羟基的乙酰基保护，然 后脱保护，再经重结晶获得β构型的卡格列净。但是该方法增加了两步反应，降低了收率， 且并未能有效降低卡格列净中α构型杂质的含量。
【发明内容】
[0008] 本发明目的在于提供一种制备卡格列净的方法，该工艺起始原料易得，收率较高， 纯化效果好，本方法包括如下工艺步骤：
[0009] a、在惰性气体保护下，以THF为溶剂，2-(4-氟苯基）-5-[(5-碘-2-甲基苯基） 甲基]噻吩于低温下与有机锂试剂和葡萄糖酸内酯反应，以生成化合物1，直接用于下步反 应；
[0010] b、步骤a中混合物经甲磺酸催化，与甲醇反应，萃取得化合物2粗产品；
[0011] c、化合物2粗产品与三烷基硅烷和三氟化硼乙醚反应，以产生化合物3。
[0012] 工艺路线如下：
[0014] 具体工艺步骤操作如下：
[0015] 步骤a是在惰性气体保护下，以THF为溶剂，2-(4-氟苯基）-5-[(5-碘-2-甲基苯 基）甲基]噻吩于低温下与有机锂试剂和葡萄糖酸内酯反应，以生成化合物1。步骤中所 采用的有机锂试剂可以是甲基锂、苯基锂或丁基锂，其中最常用的是正丁基锂，反应温度是 在-78°C下进行，所得混合物直接用于下步反应。
[0016] 步骤b是步骤a中混合物经甲磺酸催化，与甲醇反应后，所得浓缩物与三烷基硅烷 和三氟化硼乙醚反应，以产生化合物2。该步骤中初始反应温度仍维持在_78°C下滴加甲磺 酸的甲醇溶液，滴加完毕后升至室温反应过夜，再萃取洗涤干燥后浓缩，得化合物2的粗产 品。
[0017] 步骤c是化合物2粗产品与三烷基硅烷和三氟化硼乙醚反应，以产生化合物4。反 应温度是-20~-50°C条件下，在粗产品和三烷基硅烷的二氯甲烷溶液中滴加三氟化硼乙 醚，并反应2h，用水洗涤，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥后浓缩得目标产物粗产品，最后将 目标产物粗产品进行重结晶。重结晶的过程是将目标粗产物与L-脯氨酸溶解在溶剂中， 析晶、过滤得到卡格列净氨基酸复合物，其中溶剂可选自乙醇、水、乙腈、丙酮、乙醚、乙酸乙 酯、或者是水与乙醇、甲醇的混合溶剂；向水溶液中加入卡格列净氨基酸复合物，用盐酸溶 液调节pH至1~2，用有机溶剂萃取，浓缩，析出得到卡格列净成品，其中有机溶剂可以为乙 醚、乙酸乙酯或二氯甲烷。
[0018] 实施案例1
[0019] 化合物1的合成
[0020]
[0021] 在氮气保护下，向250mL干燥的圆底烧瓶中加入2-(4-氟苯基）-5-[(5_碘-2-甲 基苯基）甲基]噻吩15. OOg (34. 9mmol)和IOOmL四氢呋喃，于-78 °C下慢慢滴加 16. 8mL(41. 8mmol，2. 5M)正丁基锂，滴加完毕后，在-78°C下继续搅拌0. 5h。再滴加2,3,4， 6-四-0-三甲基甲硅烷基-β -D-葡萄糖酸内酯24. 46g (52. 4mmol)，继续低温反应0. 5h，该 反应液直接投入下一步使用。
[0022] 化合物2的合成
[0023]
[0024] 在-78°C下，向化合物1的反应液中滴加4. 70g(48. 9mmol)甲磺酸溶于30mL甲 醇的溶液。滴加完毕后，反应物慢慢升温到室温过夜。向反应液中慢慢加入50mL水，用 50mLX 3二氯甲烷萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩得 到化合物2粗产品。该粗产品无需纯化可以直接投入下一步使用。
[0025] 化合物3的合成
[0026]
[0027] 于-35°C温度下，将上述所得化合物2粗产品和19. 8mL(123. 9mmol)三乙基硅烷溶 于IOOmL干燥的二氯甲烧中，向该反应液慢慢滴加14. 3mL(113. 4mmol)三氟化硼乙醚,滴加 完毕后，室温反应2h。该反应液用IOOmL饱和碳酸钠溶液洗涤后进行浓缩。将浓缩物加到 IOOmL水中,用乙酸乙酯进行萃取,合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤直至溶液为中性， 无水硫酸钠干燥，浓缩至干，再加入乙酸乙酯将残余物进行溶解，将200mL乙醚加入该残余 液中，有固体析出，得10. 24g化合物3粗产品，两步反应总产率为66%。
[0028]将 10. 24g(21. 323. Immol)化合物 3 粗产品和 2. 4g(20. 8mmol) L-脯氨酸加入到 180mL95%乙醇中，加热至回流，固体全部溶清，然后冷却至10°C，有固体析出。将析出的固 体过滤，滤饼用95 %乙醇洗涤，得到卡格列净L-脯氨酸复合物。将该复合物加入纯化水 (150ml)，用盐酸调节pH至1，用乙醚（100ml X 3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗 涤，浓缩，有大量的固体析出，过滤，滤饼用少量冷的乙醚洗涤，得到卡格列净成品9. 3g，收 率 91%。
【主权项】
1. 一种制备卡格列净的方法，其特征在于该方法包括以下步骤： a、在惰性气体保护下，以THF为溶剂，2- (4-氟苯基）-5-[ (5-碘-2-甲基苯基）甲基] 噻吩于低温下与有机锂试剂和葡萄糖酸内酯反应，以生成化合物1，直接用于下步反应；2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于其中步骤a中所用惰性气体可以是氩气或氮 气。3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于其中步骤a中采用的有机锂试剂为甲基锂、苯 基锂或丁基锂，其中最常用的是正丁基锂。4. 如权利要求1~4所述的方法，其特征在于其中步骤a和步骤b中采用的溶剂一致， 为THF、己烷、戊烷、等，常用THF。5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于其中步骤b的初始反应温度维持在-78°C下 滴加甲磺酸的甲醇溶液，滴加完毕后再升至室温反应。6. 如权利要求1所述的方法，其特征在于其中步骤c的反应温度为-20~-50°C。7. 如权利要求1所述的方法，其特征在于其中步骤c的反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙 烷、甲苯等，常用二氯甲烷。8.如权利要求1所述的方法，其特征在于其中步骤c中目标产物的纯化方式采用重结 晶。重结晶的过程是将目标粗产物与L-脯氨酸溶解在溶剂中，析晶、过滤得到卡格列净氨 基酸复合物，其中溶剂可选自乙醇、水、乙腈、丙酮、乙醚、乙酸乙酯、或者是水与乙醇、甲醇 的混合溶剂；向水溶液中加入卡格列净氨基酸复合物，用盐酸溶液调节pH至1~2,用有机 溶剂萃取，浓缩，析出得到卡格列净成品，其中有机溶剂可以为乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷。
【专利摘要】本发明属于医药化工领域，具体涉及一种卡格列净的制备方法。本发明提供了一种具有很高的收率、质量和稳定性良好的的卡格列净制备方法。该方法工艺简单，操作方便，条件温和，不需要特殊的反应条件，因此更适合工业化生产。
【IPC分类】C07D409/10
【公开号】CN105017237
【申请号】CN201410177140
【发明人】袁金桥, 徐平声, 王玲, 曾祎含, 杨昌华, 刘虎, 刘芳洁, 成婷, 钟慕尧, 卢丽, 田娟妮
【申请人】嘉实（湖南）医药科技有限公司
【公开日】2015年11月4日
【申请日】2014年4月29日