一种伊格列净片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种伊格列净片及其制备方法，本发明同时 提供了一种质量安全、稳定性好的伊格列净片。
【背景技术】
[0002] 根据国际糖尿病联盟统计，在2000年全球有糖尿病患者1. 51亿，而目前全球有糖 尿病患者2. 85亿，按目前速度增长的话，估计到2030年全球将有近5亿人患糖尿病，其中2 型糖尿病患者占90%以上。糖尿病的慢性血管并发症对患者的生命和生活质量威胁极大， 给家庭以及患者个人带来沉重的经济负担。
[0003] 伊格列净（Ipragliflozin)由日本安斯泰来（Astellas)与日本寿制药公司 (Kotobuki Pharma)通过共同开发于2014年1月获日本卫生劳动福利部（MHLW)批准，用于 2型糖尿病患者的治疗。该药是日本获批用于2型糖尿病治疗的首个SGLT2抑制剂。钠-葡 萄糖协同转运蛋白（SGLT)有两种亚型即SGLT1和SGLT2,分别分布于小肠粘膜和肾小管，能 够将葡萄糖转运进血液。伊格列净能抑制SLCT2,使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入 血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度。
[0004] CN103596574A中公开了一种在精神安定剂治疗的患者中治疗代谢障碍的SGLT2 抑制剂的组合、组合物、方法以及用途。W02004/080990、W02005/012326、W02007/114475刚 开了伊格列净化合物及其合成方法。
[0005] 由于伊格列净为一难溶于水的药物，药物的吸收主要取决于药物的溶出度，现有 的伊格列净制剂存在质量不稳定、溶出度不高、对粒径有要求等缺陷。
【发明内容】
[0006] 本发明旨在提供一种溶出度高、质量稳定的伊格列净片及其制备方法。
[0007] 本发明制备的伊格列净片是由活性成分以及水溶性固体分散载体、崩解剂、润滑 剂组成。
[0008] 上述活性成分为伊格列净（Ipragliflozin)或其药学可接受的盐、溶剂合物。
[0009] 上述活性成分为伊格列净（Ipragliflozin)的药学可接受的盐是其钠盐、钾盐、 钙盐、镁盐、锂盐、以及盐酸、氢溴酸、氢碘酸等无机酸盐，琥珀酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒 石酸、苯磺酸等有机酸盐，脯氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸盐；所述溶剂合物为水合 物、醇合物、乙醇合物。
[0010] 上述伊格列净片按重量百分比由以下成分组成：活性成分30%?70%、水溶性固 体分散载体20%~60%、崩解剂3%~20%、润滑剂0. 2%?5. 0%。
[0011] 上述水溶性固体分散载体为聚乙二醇、聚维酮、泊洛沙姆、枸橼酸、甘露醇中的一 种或两种以上的混合物，优选聚乙二醇；崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基 纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种以上的混合物，优选交联聚维酮；润滑剂为 硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌、微粉硅胶、滑石粉中的一种或两种以上的混合物，优选硬脂酸 镁。
[0012] 制备上述伊格列净片包含以下步骤： ① 原辅料处理：将活性成分与水溶性固体分散载体混合均匀，崩解剂用60目以上筛网 过筛备用； ② 向上述活性成分与水溶性固体分散载体混合物中加入混合物重量5~15倍量的无水 乙醇，置60~90°C的水浴加热，搅拌至全溶； ③ 全溶后，回收无水乙醇，待无水乙醇回收至活性成分与水溶性固体分散载体混合物 重量的20%~50%时，加入适量的崩解剂，混合均匀，制成软材； ④ 制湿粒：取上述软材制粒； ⑤ 干燥：将湿颗粒干燥； ⑥ 整粒：将干燥颗粒整粒； ⑦ 总混：将已整粒颗粒加入处方量的润滑剂以及适量的崩解剂，混匀，取样进行中间 体检验； ?中间体检验合格后按照25mg、50mg以及100mg等不同规格进行压片或者胶囊充填。
[0013] ?待包品检验合格后包装即得。
[0014] 上述伊格列净片制备过程中制粒及整粒所用筛网孔径为16目~40目，优选18目 ~30目；物料干燥温度控制为40°C ~60°C，优选45°C ~55°C;颗粒水分控制在1%~3%，优选2% 以下；总混时间为15~45分钟，优选15~30分钟。
[0015] 上述伊格列净片压片完成结束后必要时可配制欧巴代等胃溶型薄膜包衣液进行 包衣，薄膜衣层增重量为2%~5%。
[0016] 本发明具有如下优点： 1、 本发明原辅料经过严格配比，辅料选用品种少，药品溶出度高、稳定性好，安全性 商； 2、 对伊格列净的粒径无特殊要求，不需要超微粉碎，能耗低； 3、 生产工艺简单，适合工业化生产； 4、 不含表面活性剂，不会给患者带来不必要的风险。
【具体实施方式】
[0017] 下面的实施可更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
[0018] 实施例1 伊格列净片片芯处方(规格：50mg): 伊格列净 50. 0 g 聚乙二醇 6000 100.0 g 交联聚维酮 16. 0 g 硬脂酸镁_2. 0 g_ 共制成 1000片 包衣液处方： 欧巴代 85F18422 6. 0 g 纯化水 44. 0 g 制备方法： 1、含药片芯的制备 ① 原辅料处理：将伊格列净与聚乙二醇6000混合均匀，交联聚维酮用80目筛网过筛备 用； ② 向上述伊格列净与聚乙二醇6000混合物中加入1. 2kg的无水乙醇，置65°C的水浴加 热，搅拌至全溶； ③ 全溶后，升温至90°C回收无水乙醇，待无水乙醇回收至60~80ml时，加入12. 0g交联 聚维酮，混合均匀，制成软材； ④ 制湿粒：取上述软材用18目筛网制粒； ⑤ 干燥：将上述湿颗粒干燥，控制物料温度为45~52°C ; ⑥ 整粒：将干燥颗粒用18目筛网整粒； ⑦ 总混：将已整粒颗粒加入处方量的硬脂酸镁以及4. 0g交联聚维酮，混匀，取样进行 中间体检验； ?中间体检验合格后进行压片。
[0019] 2、包衣片的制备： 将处方量欧巴代85F18422溶于纯化水中配制成约12%的溶液作为薄膜衣液，将含药片 芯包衣，包衣过程中控制物料温度为38°C ~42°C，该工序完成后片芯增重约3%。
[0020] 3、待包品检验合格后包装即得。
[0021] 实施例2 伊格列净片片芯处方(规格：l〇〇mg): 伊格列净 100. 0 g (折干折纯） 聚乙二醇 4000 100. 0 g 交联羧甲基纤维素钠 20.0 g 微粉硅胶_2.0r 共制成 1000片 包衣液处方： 欧巴代 85F42129 14.0 g 75% 乙醇 186. 0 g 制备方法： 1、含药片芯的制备 ① 原辅料处理：将伊格列净半水合物与聚乙二醇4000混合均匀，交联羧甲基纤维素钠 用80目筛网过筛备用； ② 向上述伊格列净半水合物与聚乙二醇4000混合物中加入1.