一种含有达格列净丙二醇水合物的片剂及其制造方法
【专利摘要】达格列净是一种新型II型糖尿病治疗药物。本发明涉及一种含有达格列净的片剂的制备工艺，其特征在于首先将达格列净丙二醇水合物溶解在溶剂中制成药物溶液，然后将该药物溶液与稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂通过湿法制粒压片，从而得到含有达格列净的片剂。本发明制得的片剂药物含量均匀度好，稳定性好，快速溶出，并且制备工艺简单，易于工业化生产。
【专利说明】
一种含有达格列净丙二醇水合物的片剂及其制造方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种含有达格列净丙二醇水合物的片剂及其制造方法，属于制剂方法 领域。
【背景技术】
[0002] 达格列净(dapagliflozin)，化学名为（23,31?，41?，53,61〇-2-[3-(4-乙氧基苯基)- 4-氯苯基]-6-羟甲基四氢-2H-吡喃_3,4,5_三醇。它是由百时美施贵宝公和阿斯利康公司 联合开发的一种新型的抗糖尿病药物，于2012年在欧洲上市，FDA也于2014年批准其为2型 糖尿病治疗药，其结构如式(I)所示。
[0003] I
随着社会经济的发展、人们生活方式的改变及人口老龄化，糖尿病发病率在全球范围 内呈逐年增高趋势，现已成为继心血管病和肿瘤之后，第3位威胁人们健康和生命的非传染 性疾病。随着2型糖尿病患者病情的进展，胰岛0细胞功能逐渐衰减至衰竭，而传统治疗，不 论是胰岛素促泌剂还是增敏剂的降糖疗效均依赖于胰岛0细胞功能的存在。因此，越来越多 的患者，尤其是中、晚期患者的血糖水平越来越难以控制。对于这些目前治疗欠佳的2型糖 尿病患者，不依赖于胰岛素的降糖药物可能会提供更加有效的治疗选择，帮助患者实现更 好的血糖控制。肾脏在维持人体代谢平衡及血糖调节中具有重要作用。99%的血浆葡萄糖在 肾脏经肾小球滤过，再在肾小管又被重吸收入血。在肾小管中，有一种被称作"钠葡萄糖共 转运蛋白-2(SGLT-2)"的物质，其功能是重吸收经肾小球滤过的大部分葡萄糖。
[0004] 达格列净是一种高选择性SLGT-2抑制剂，通过增强尿中葡萄糖的排泄而使血浆葡 萄糖水平正常化，从而改善胰岛素敏感性以及延迟糖尿病并发症的进展。达格列净的独特 的作用机制决定了它是用于治疗2型糖尿病的口服降糖药物。其口服吸收良好，经尿排泄， 在机体内血药浓度稳定、半衰期长，1次/日的剂量即可维持机体内24小时的有效血药浓度。 此外，除有效减轻患者糖毒性外，达格列净还可减重，降压，从而有可能降低患者心血管疾 病的发生风险。
[0005] 达格列净单体的溶解度较差，因而制剂上将其制成溶剂化物以增加溶解度，本发 明所选择的溶剂化物为达格列净丙二醇水合物，其中丙二醇为S-丙二醇，其结构式如式II 所示。
[0006] II
有关达格列净制剂的研究不多，专利CN201210201489中公开了达格列净的一些剂型， 但其并未对制剂的制备方法做进一步阐述。达格列净S-丙二醇水合物熔点较低，是一种热 敏性化合物，在制剂过程中需要较为精确的温度控制，另外，由于片剂中达格列净的含量较 低，因此，制剂的含量均匀度和稳定性，决定了达格列净片剂的质量。为解决上述问题，本发 明提供一种含有达格列净丙二醇水合物的片剂及其制造方法，使用该配方及方法所制得的 达格列净片剂含量均匀度好，稳定性高，溶出迅速，并且制造工艺简单，易于工业化生产。
【发明内容】
[0007] 本发明提供一种含量均匀度好，稳定性高，溶出迅速的含有达格列净丙二醇水合 物的片剂及其制造方法，更具体为一种含有达格列净丙二醇水合物的片剂，该片剂包括活 性成分达格列净丙二醇水合物、药学上可接受的药用辅料，该片剂的制造方法为， 称取达格列净丙二醇水合物，溶解于溶剂中，然后将该药物溶液均匀地分散于辅料中 制备软材，经制粒、干燥、整粒后与润滑剂混合，压片，包衣。
[0008] 本发明所述的溶剂可以为任意药学上可接受的溶剂或它们的混合物，优选可挥发 溶剂及其混合物，例如选自乙醇、水、甲醇、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、正己 烷、环己烷中的一种或两种，优选乙醇、水、甲醇、丙酮、异丙醇中的一种或两种，更优选为乙 醇或乙醇和水的混合物，其中，乙醇在混合溶剂中的比例为20%~100%，优选50%~100%。
[0009] 本发明所述的达格列净丙二醇水合物在处方中的比例为3%~8%。
[0010] 本发明所述的药学上可接受的药用辅料为稀释剂、崩解剂、粘合剂中的一种或几 种。
[0011] 本发明所述的稀释剂可以为糖类、纤维素类、无机盐类，也可以为两种稀释剂的混 合物，例如可以为乳糖、淀粉、糊精、鹿糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、碳酸钙、磷酸妈、磷 酸二氢钙、预胶化淀粉、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素等，优选为糊精、甘露醇、磷 酸二氢钙、预胶化淀粉、羟丙基纤维素，更优选为预胶化淀粉、磷酸二氢钙。
[0012] 本发明所述的崩解剂可以为任意药学上可接受的崩解剂，例如可以为干淀粉、羧 甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮、预胶化淀粉、海藻酸钠等，优选为羧甲基淀 粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮，更优选为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮。
[0013] 本发明所述的粘合剂可以为任意药学上可接受的粘合剂，例如可以为预胶化淀 粉、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，葡萄糖、聚乙烯醇等，优选为甲基纤维素、羟丙基纤 维素、聚维酮，更优选为聚维酮。
[0014] 本发明所述的润滑剂可以为任意药学上可接受的润滑剂，例如可以为硬脂酸镁、 硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸锌等，优选硬脂酸镁。
[0015] 本发明所述的达格列净丙二醇水合物、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂在处方中 的比例分别为3wt%~6wt%，30 wt %~90 wt %，2wt %~5 wt %，1 wt %~2 wt %，0.5 wt %~2wt %;且所有组分的百分比组合为100%。
[0016] 本发明的制造方法所述的干燥温度可以为20°080°C，优选为40°060°C。
[0017] 优选的，根据本发明所述的片剂的制备方法，包括如下步骤： 称取达格列净丙二醇水合物，溶解于100%乙醇中；称取聚维酮配制成水溶液;将过完筛 的预胶化淀粉和交联聚维酮加入到混合制粒机中，混合一定时间后将药物混合溶液加入制 粒锅中，随后加入交联聚维酮水溶液，出料后经筛网制粒;将湿颗粒在一定温度下干燥，然 后整粒，并与硬脂酸镁混合，压片，包衣，其中，所述达格列净丙二醇水合物、预胶化淀粉、交 联聚维酮、聚维酮、硬脂酸镁的比例分别为4.92%、87.2%、4.8%、1.08%、2%。
[0018] 优选的，根据本发明所述的片剂的制备方法，包括如下步骤： 称取达格列净丙二醇水合物，溶解于50%(v/v)乙醇和水的混合溶液中；称取聚维酮配 制成水溶液;将过完筛的磷酸二氢钙和交联羧甲基纤维素钠加入到混合制粒机中，混合一 定时间后将药物混合溶液加入制粒锅中，随后加入聚维酮水溶液，出料后经筛网制粒;将湿 颗粒在一定温度下干燥，然后整粒，并与硬脂酸镁混合，压片，包衣，其中，所述达格列净丙 二醇水合物、磷酸二氢钙、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、硬脂酸镁的比例分别为4.92%、 90%、2%、2.08%、1%〇
[0019] 更加优选的，根据本发明所述的片剂的制备方法，包括如下步骤： 称取达格列净丙二醇水合物，溶解于60%(v/v)乙醇和水的混合溶液中；称取聚维酮配 制成水溶液;将过完筛的磷酸二氢钙、预胶化淀粉和交联羧甲基纤维素钠加入到混合制粒 机中，混合一定时间后将药物混合溶液加入制粒锅中，随后加入聚维酮水溶液，出料后经筛 网制粒;将湿颗粒在一定温度下干燥，然后整粒，并与硬脂酸镁混合，压片，包衣，其中，所述 达格列净丙二醇水合物、磷酸二氢钙、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、硬脂酸镁 的比例分别为4 ? 92%、50%、39 ? 48%、3%、1 ? 6%、1%。
[0020] 根据本发明的片剂的制造方法的某些具体实施例如下所述，对比实施例1和对比 实施例2为不采用混合溶剂法制得的达格列净片剂，下面通过实验数据来说明本发明的有 效果。
[0021] 含量均匀度检测 分别取实施例1~4和对比实施例1，2中制备的达格列净片剂各10片，市售原研对照制剂 (百时美施贵宝_阿斯利康公司，？01^(164)10片，每片置于10〇1111(1〇11^规格)或5〇1111(511^规 格)量瓶中，加流动相适量，超声使药物溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，离心，取上清液滤 过，精密量取续滤液4ml，置20ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，HPLC 法测定含量，按照《中国药典》2015版四部计算A+2.2S，考察含量均匀度。
[0022]表1含量均匀度检测结果
由以上结果可知，采用本发明中的方法制备出的达格列净片剂含量均匀度更高，且高 于原研制剂，说明采用本方法的确可以提高达格列净的含量均一性问题。
[0023] 溶出度检测 以pHl. 2的盐酸溶液900ml为溶出介质，采用桨法、50转每分钟进行溶出，分别于5、10、 15、30分钟取溶液5ml，过滤，取续滤液作为供试品溶液，HPLC发测定溶出度，评价实施例1 -4 以及对比实施例1-2中达格列净的溶出行为，溶出曲线如图1所示。为评价自制样品与市售 原研对照制剂（百时美施贵宝-阿斯利康公司，F0RXIGA)的溶出行为，分别选择水、pHl.2盐 酸溶液、PH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质，考察实施例1中的达格列净 片与原研制剂溶出一致性，溶出曲线如图2-图5。
[0024] 由图1可知，采用溶剂法制备的片剂溶出迅速，而未采用溶剂法所得片剂溶出速率 相对较慢；由图2-图5可知，实施例1中的达格列净片剂与原研对照制剂相比，达格列净在四 种溶出介质中溶出一致，均可在15min溶出度大于90%，达到快速溶出。
[0025]有关物质检测 取实施例1中的三批达格列净片剂以及市售原研对照制剂(百时美施贵宝-阿斯利康公 司，F0RXIGA)各20片，研磨呈细粉，取细粉适量（约相当于含达格列净10mg)精密称定，置 l〇ml量瓶中，加溶剂（乙腈:水40:60)适量，超声使达格列净溶解并稀释至刻度，摇匀，离 心，取上清液滤过，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液lml，置100ml量瓶中，加溶剂稀 释至刻度，摇匀，精密量取上述溶液2ml置10ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照 溶液。另精密称取杂质A及达格列净对照品适量，加溶剂溶解并稀释制成每lml中含达格列 净lmg、杂质A约2iig的混合溶液，作为系统适用性溶液。精密称取达格列净及达格列净杂质A 适量，加溶剂溶解并配制成每lml中含达格列净及杂质A约0.5yg的混合溶液，作为灵敏度溶 液。照高效液相色谱法（中国药典2015年版四部通则0512 )测定。用十八烷基硅烷键合硅 胶为填充剂，以水为流动相A;乙腈为流动相B;流速为每分钟1.0ml;进行线性洗脱;检测波 长为225nm。精密量取系统适用性溶液25yl，注入液相色谱仪，记录色谱图，达格列净峰与相 邻杂质峰的分离度应符合要求；另精密量取灵敏度溶液25yl，注入液相色谱仪，记录色谱 图，达格列净及已知杂质信噪比应不小于10;分别精密量取对照溶液及供试品溶液各25y 1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质色谱峰，其峰面积不得 大于对照溶液主峰面积(0.2%)，杂质峰面积和不得大于对照溶液主峰面积的10倍(2.0%)。 具体检测结果如表2所示。
[0026]表2自制达格列净片剂与原研对照制剂的有关物质检测结果
由表2可知，自制达格列净片剂的有关物质与原研对照制剂基本一致或略低，因此可以 说明，采用本发明中的工艺制备的达格列净片剂的质量不劣于原研制剂。
[0027] 稳定性考察 分别取3批实施例1的达格列净片剂，于长期试验条件(25°C，、RH60%)下放置0，3，6，9， 12个月，检测外观、含量、溶出度及有关物质，考察达格列净片剂的稳定性，具体结果如表3~ 5〇
[0028] 表3 20150313批达格列净片长期稳定性试验结果
表4 20150406批达格列净片长期稳定性试验结果
表5 20150408批达格列净片长期稳定性试验结果
【附图说明】
[0029] 图1为实施例1 -4以及对比实施例1 -2在pHl. 2盐酸溶液中的溶出曲线。
[0030] 图2为采用本发明制备方法所得的自制样品（实施例1)与原研制剂在水中的溶出 曲线。
[0031]图3采用本发明制备方法所得的自制样品（实施例1)与原研制剂在pHl.2盐酸溶液 中的溶出曲线。
[0032] 图4为采用本发明制备方法所得的自制样品（实施例1)与原研制剂在pH4.5醋酸盐 缓冲液中的溶出曲线。
[0033] 图5为采用本发明制备方法所得的自制样品（实施例1)与原研制剂在pH6.8磷酸盐 缓冲液中的溶出曲线。 具体实施例
[0034]下面通过具体实施例进一步说明本发明。本发明包括但不限于这些实施例。在本 发明的构思前提下对本发明的产品和制备方法所做出的简单改进都属于本发明要求保护 的范围。除非另有说明，本发明中的" %"均为质量基准。
[0035]实施例1:达格列净丙二醇水合物片剂(10000片，每片含达格列净5mg)的制备 取磷酸二氢钙、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉，分别过60目筛，备用;称取625.0g磷 酸二氢钙、37.5g交联羧甲基纤维素钠、493.5g预胶化淀粉，备用；称取20.0g聚维酮K30,溶 于水中，配成4%聚维酮K30溶液，备用；称取61.5g达格列净丙二醇水合物，溶于60%( v/v)乙 醇水溶液，配成约20%的药物溶液，备用;将称量好的磷酸二氢钙、交联羧甲基纤维素钠、预 胶化淀粉加到湿法混合制粒机中，混合3分钟;将药物溶液缓慢加入制粒锅中，开启搅拌和 剪切刀，随后加入聚维酮K30溶液制软材，出料后经24目筛网制粒;将湿颗粒平铺在托盘中 放入鼓风干燥箱中，40 °C烘干，控制水分含量在0~2%;经30目筛整粒；将整好的颗粒与 12.5g硬脂酸镁混合;检测中间产品的含量，计算理论片重，采用旋转压片机进行压片，片重 差异控制在±4%，片芯硬度控制在4-8kg;将片芯筛掉细粉后置于包衣锅中，采用15%欧巴代 包衣液进行包衣，直至增重达到2-4%为止。达格列净丙二醇水合物、磷酸二氢钙、预胶化淀 粉、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁在处方中的比例分别为4.92%，50%，39.48%， 1.6%，3%，1% 〇
[0036]实施例2:达格列净丙二醇水合物片剂(10000片，每片含达格列净10mg)的制备 取磷酸二氢钙、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉，分别过60目筛，备用；称取1250.0g 磷酸二氢钙、75.0g交联羧甲基纤维素钠、987.0g预胶化淀粉，备用;称取40.0g聚维酮K30， 溶于水中，配成4%聚维酮K30溶液，备用;称取123.0g的达格列净丙二醇水合物，溶于60%(v/ v)乙醇水溶液，配成约20%的药物溶液，备用；将称量好的磷酸二氢钙、交联羧甲基纤维素 钠、预胶化淀粉加到湿法混合制粒机中，混合3分钟;将药物溶液缓慢加入制粒锅中，开启搅 拌和剪切刀，随后加入聚维酮K30溶液制软材，出料后经24目筛网制粒;将湿颗粒平铺在托 盘中放入鼓风干燥箱中，40°C烘干，控制水分含量在0~2%;经30目筛整粒;将整好的颗粒与 25.0g硬脂酸镁混合;检测中间产品的含量，计算理论片重，采用旋转压片机进行压片，片重 差异控制在±4%，片芯硬度控制在4-8kg;将片芯筛掉细粉后置于包衣锅中，采用15%欧巴代 包衣液进行包衣，直至增重达到2-4%为止。达格列净丙二醇水合物、磷酸二氢钙、预胶化淀 粉、聚维酮K30、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁在处方中的比例分别为4.92%，50%，39.48%， 1.6%，3%，1% 〇
[0037]实施例3:达格列净丙二醇水合物片剂(10000片，每片含达格列净5mg)的制备 取交联聚维酮、预胶化淀粉，分别过60目筛，备用;称取60g交联聚维酮、1090g预胶化淀 粉，备用;称取13.5g聚维酮K30，溶于水中，配成4%聚维酮K30溶液，备用;称取61.5g达格列 净丙二醇水合物，溶于100%乙醇溶液中，配成约20%的药物溶液，备用;将称量好的磷酸二氢 钙、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉加到湿法混合制粒机中，混合3分钟;将药物溶液缓慢 加入制粒锅中，开启搅拌和剪切刀，随后加入聚维酮K30溶液制软材，出料后经24目筛网制 粒;将湿颗粒平铺在托盘中放入鼓风干燥箱中，60°C烘干，控制水分含量在0~2%;经30目筛 整粒;将整好的颗粒与25g硬脂酸镁混合;检测中间产品的含量，计算理论片重，采用旋转压 片机进行压片，片重差异控制在± 4%，片芯硬度控制在4-8kg;将片芯筛掉细粉后置于包衣 锅中，采用15%欧巴代包衣液进行包衣，直至增重达到2-4%为止。达格列净丙二醇水合物、预 胶化淀粉、交联聚维酮、聚维酮K30、硬脂酸镁的比例分别为4.92%、87.2%、4.8%、1.08%、2%。 [0038]实施例4:达格列净丙二醇水合物片剂(10000片，每片含达格列净5mg)的制备 取磷酸二氢钙、交联羧甲基纤维素钠分别过60目筛，备用;称取1125g磷酸二氢钙、25g 交联羧甲基纤维素钠，备用;称取52g聚维酮K30，溶于水中，配成4%聚维酮K30溶液，备用;称 取61.5g达格列净丙二醇水合物，溶于50%(v/v)乙醇水溶液，配成约20%的药物溶液，备用； 将称量好的磷酸二氢钙、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉加到湿法混合制粒机中，混合3 分钟;将药物溶液缓慢加入制粒锅中，开启搅拌和剪切刀，随后加入聚维酮K30溶液制软材， 出料后经24目筛网制粒;将湿颗粒平铺在托盘中放入鼓风干燥箱中，50°C烘干，控制水分含 量在0~2%;经30目筛整粒;将整好的颗粒与12.5g硬脂酸镁混合;检测中间产品的含量，计 算理论片重，采用旋转压片机进行压片，片重差异控制在± 4%，片芯硬度控制在4-8kg;将片 芯筛掉细粉后置于包衣锅中，采用15%欧巴代包衣液进行包衣，直至增重达到2-4%为止。达 格列净丙二醇水合物、磷酸二氢钙、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、硬脂酸镁的比例分别 为4?92%、90%、2%、2?08%、1%。
[0039] 对比实施例1:不采用混合溶剂的方法制备达格列净片（10000片，每片含达格列净 5mg) 取达格列净丙二醇水合物、磷酸二氢钙、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉，分别过60 目筛，备用;称取61.5g达格列净丙二醇水合物、625.0g磷酸二氢钙、37.5g交联羧甲基纤维 素钠、493.5g预胶化淀粉，备用;称取2.00g聚维酮K30，溶于水中，配成4%聚维酮K30溶液，备 用;将称量好的达格列净丙二醇水合物、磷酸二氢钙、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉加 到湿法混合制粒机中，混合3分钟;开启搅拌和剪切刀，随后加入聚维酮K30溶液制软材，出 料后经24目筛网制粒;将湿颗粒平铺在托盘中放入鼓风干燥箱中，40°C烘干，控制水分含量 在0~2%;经30目筛整粒;将整好的颗粒与12.5g硬脂酸镁混合;检测中间产品的含量，计算 理论片重，采用旋转压片机进行压片，片重差异控制在± 4%，片芯硬度控制在4-8kg;将片芯 筛掉细粉后置于包衣锅中，采用15%欧巴代包衣液进行包衣，直至增重达到2-4%为止。达格 列净丙二醇水合物、磷酸二氢钙、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、 硬脂酸镁在处方中的比例分别为4.92%，50%，39.48%，1.6%，3%，1%。
[0040] 对比实施例2:不采用混合溶剂的方法制备达格列净片（10000片，每片含达格列净 10mg) 取达格列净丙二醇水合物、磷酸二氢钙、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉，分别过60 目筛，备用；称取123.0g达格列净丙二醇水合物、1250.0g磷酸二氢钙、75.0g交联羧甲基纤 维素钠、987.0g预胶化淀粉，备用;称取40.0g聚维酮K30，溶于水中，配成4%聚维酮K30溶液， 备用;将称量好的达格列净丙二醇水合物、磷酸二氢钙、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉 加到湿法混合制粒机中，混合3分钟;开启搅拌和剪切刀，随后加入聚维酮K30溶液制软材， 出料后经24目筛网制粒;将湿颗粒平铺在托盘中放入鼓风干燥箱中，40°C烘干，控制水分含 量在0~2%;经30目筛整粒;将整好的颗粒与25.0g硬脂酸镁混合;检测中间产品的含量，计 算理论片重，采用旋转压片机进行压片，片重差异控制在± 4%，片芯硬度控制在4-8kg;将片 芯筛掉细粉后置于包衣锅中，采用15%欧巴代包衣液进行包衣，直至增重达到2-4%为止。达 格列净丙二醇水合物、磷酸二氢钙、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素 钠、硬脂酸镁在处方中的比例分别为4.92%，50%，39.48%，1.6%，3%，1%。
【主权项】
1. 含有如下式α)的达格列净丙二醇水合物的片剂，该片剂包括活性成分达格列净丙 二醇水合物、药学上可接受的药用辅料，其特征在于，所述片剂的制造方法为， 称取达格列净丙二醇水合物，溶解于溶剂中，然后将该药物溶液均匀地分散于辅料中， 经制备软材、制粒、干燥、整粒后与润滑剂混合，压片，包衣， 其中，所述药学上可接受的药用辅料为稀释剂、崩解剂、粘合剂中的一种或几种，1〇2. 利要求1所述的片剂，其特征在于，所述溶剂为乙醇或乙醇和水的混合溶剂，其中乙 醇的含量为50%~100%。3. 如权利要求1~2任一项所述的片剂，其特征在于，所述稀释剂为选自磷酸二氢钙、预 胶化淀粉中的一种或两种的混合物。4. 如权利要求3所述的片剂，其特征在于，所述稀释剂在处方中的比例为30 wt %~90 Wt %〇5. 如权利要求1~2任一项所述的片剂，其特征在于，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠 或交联聚维酮，所述崩解剂在处方中的比例为2wt %~5 wt %。6. 如权利要求1~2任一项所述的片剂，其特征在于，所述粘合剂为聚维酮，其中，所述粘 合剂在处方中的比例为1 wt %~2 wt %。7. 如权利要求1~2任一项所述的片剂，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁，其中，所述 润滑剂在处方中的比例为0.5 wt %~2wt %。8. -种根据权利要求1所述的含有达格列净丙二醇水合物的片剂的制造方法，其特征 在于包括如下步骤;称取达格列净丙二醇水合物，溶解于60%(v/v)乙醇和水的混合溶液中； 称取聚维酮配制成水溶液;将过完筛的磷酸二氢钙、预胶化淀粉和交联羧甲基纤维素钠加 入到混合制粒机中，混合一定时间后将药物混合溶液加入制粒锅中，随后加入聚维酮水溶 液，出料后经筛网制粒;将湿颗粒在一定温度下干燥，然后整粒，并与硬脂酸镁混合，压片， 包衣，其中，所述达格列净丙二醇水合物、磷酸二氢钙、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、 聚维酮、硬脂酸镁的比例分别为4.92%、50%、39.48%、3%、1.6%、1%。9. 一种根据权利要求1所述的含有达格列净丙二醇水合物的片剂的制造方法，其特征 在于包括如下步骤;称取达格列净丙二醇水合物，溶解于100%乙醇中；称取聚维酮配制成水 溶液;将过完筛的预胶化淀粉和交联聚维酮加入到混合制粒机中，混合一定时间后将药物 混合溶液加入制粒锅中，随后加入聚维酮水溶液，出料后经筛网制粒;将湿颗粒在一定温度 下干燥，然后整粒，并与硬脂酸镁混合，压片，包衣，其中，所述达格列净丙二醇水合物、预胶 化淀粉、交联聚维酮、聚维酮、硬脂酸镁的比例分别为4.92%、87.2%、4.8%、1.08%、2%。10. -种根据权利要求1所述的含有达格列净丙二醇水合物的片剂的制造方法，其特征 在于包括如下步骤;称取达格列净丙二醇水合物，溶解于50%(v/v)乙醇和水的混合溶液中； 称取聚维酮配制成水溶液;将过完筛的磷酸二氢钙和交联羧甲基纤维素钠加入到混合制粒 机中，混合一定时间后将药物混合溶液加入制粒锅中，随后加入聚维酮水溶液，出料后经筛 网制粒;将湿颗粒在一定温度下干燥，然后整粒，并与硬脂酸镁混合，压片，包衣，其中，所述 达格列净丙二醇水合物、磷酸二氢钙、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、硬脂酸镁的比例分别 为4·92%、90%、2%、2·08%、1%。
【文档编号】A61P3/10GK105853386SQ201610198784
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年4月1日
【发明人】刘素云, 冯朴纯, 狄忠, 黄巧萍
【申请人】北京凯莱天成医药科技有限公司