专利名称：含有达格列嗪丙二醇水合物的药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明提供速释药物制剂，其包括含有钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT2)抑制剂达格列嗪(dapaglilozin)或其丙二醇水合物的片剂或胶囊制剂。
背景技术：
全世界有至少I亿7千I百万人患有II型糖尿病(NIDDM)，该疾病的特征是由于肝脏葡萄糖过度产生和外周胰岛素抵抗导致高血糖。高血糖被认为是发展糖尿病并发症的主要风险因素，并且可能直接导致晚期NIDDM中所见到的胰岛素分泌损害。因此，NIDDM患者的血浆葡萄糖水平的一贯控制能够抵消晚期疾病中所见到的糖尿病并发症的发展和^细胞衰竭。血浆葡萄糖正常在肾脏的肾小球中被过滤，并且在近端小管处被主动重吸收。SGLT2似乎是负责在该部位重吸收葡萄糖的主要转运蛋白。预期肾脏中钠依赖性葡萄糖转运蛋白SGLT2的选择性抑制剂通过增强尿中葡萄糖的排泄而使血浆葡萄糖水平正常化，从而改善胰岛素敏感性以及延迟糖尿病并发症的发展。美国专利No. 6，515，117 (其公开内容通过引用整体并入本文)公开了一种口服活性SGLT2抑制剂-结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物(下文称为达格列嗪)
权利要求
1.速释药物制剂，其包含达格列嗪丙二醇水合物和药学上可接受的载体，其中所述达格列嗪丙二醇水合物制剂为选自片剂、原料颗粒和胶囊的形式，其中所述达格列嗪丙二醇水合物以提供约0. I 约750mg/天范围内的日剂量的量存在，所述日剂量为单剂量或分剂量或多剂量，1-4次给予。
2.根据权利要求I所述的药物制剂，其中所述达格列嗪丙二醇水合物为
3.根据权利要求I所述的制剂，其形式为用于填充到胶囊中或形成片剂的原料颗粒，其包含 a)达格列嗪丙二醇水合物； b)一种或多种填充剂； c)任选的一种或多种粘合剂； d)任选的一种或多种崩解剂； e)任选的一种或多种助流剂和/或抗粘着剂；和 f)任选的一种或多种润滑剂。
4.根据权利要求3所述的制剂，其中 a)所述达格列嗪丙二醇水合物为片剂或胶囊填充物的0.Iwt% 30wt% ； b)填充剂以片剂或胶囊填充物的约Iwt% 约95 1:%范围内的量存在； c)粘合剂以片剂或胶囊填充物的约Owt% 约2(^1:%范围内的量存在； d)崩解剂以片剂或胶囊填充物的约Owt% 约20wt%范围内的量存在； e)助流剂和/或抗粘着剂以片剂或填充物的约Owt% 约20wt%范围内的量存在；以及 f)润滑剂以片剂或胶囊填充物的约Owt% 约5wt%范围内的量存在。
5.根据权利要求3所述的制剂，其包含 a)达格列嗪丙二醇水合物，其中所述达格列嗪丙二醇水合物以片剂或胶囊填充物的约.0.Iwt % 约30界七％范围内的量存在； b)填充剂，其包含乳糖和微晶纤维素，其中填充剂的总量以片剂或胶囊填充物的约IOwt % 约85wt %范围内的量存在，其中乳糖以片剂或胶囊填充物的约20wt % 约75wt%范围内的量存在，以及其中微晶纤维素以片剂或胶囊填充物的约20wt% 约.75被％范围内的量存在； c)粘合剂，其包含预胶化淀粉，其中所述预胶化淀粉以片剂或胶囊填充物的约IOwt % 约75wt*%范围内的量存在； d)崩解剂，其包含交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和淀粉羟乙酸钠，其中崩解剂的总量以片剂或胶囊填充物的约0. 25wt % 约IOwt %范围内的量存在，其中交联羧甲基纤维素钠以片剂或填充物的约2wt% 约10wt%范围内的量存在，其中交联聚乙烯吡咯烷酮以片剂或胶囊填充物的约4wt% 约10wt%范围内的量存在，以及其中淀粉羟乙酸钠以片剂或胶囊填充物的约2 约IOwt%范围内的量存在； e)一种或多种助流剂和/或抗粘着剂，其包含滑石和/或二氧化硅，其中助流剂和/或抗粘着剂的总量以片剂或胶囊填充物的约 约10wt%范围内的量存在； f)润滑剂，其包含硬脂酸镁，其中所述硬脂酸镁以片剂或胶囊填充物的约0.2wt% 约2被％范围内的量存在； g)任选进一步包含外部保护包衣层，其包含包衣聚合物且任选包含下列物质中的一种或多种一种或多种增塑剂、一种或多种抗粘着剂、一种或多种助流剂和一种或多种着色齐U，其中所述外部保护包衣层的总量以片剂或胶囊填充物的约lwt% 约5wt%范围内的量存在。
6.根据权利要求3所述的制剂，所述制剂为填充有选自2.5毫克和IOmg原料颗粒的原料颗粒的胶囊形式，其包含 a)达格列嗪丙二醇水合物，其中所述达格列嗪丙二醇水合物以胶囊填充物的10wt%的量存在； b)微晶纤维素，其中所述微晶纤维素以胶囊填充物的68.75wt%的量存在； c)预胶化淀粉，其中所述预胶化淀粉以胶囊填充物的15wt%的量存在； d)淀粉羟乙酸钠，其中所述淀粉羟乙酸钠以胶囊填充物的3wt%的量存在； e)二氧化硅，其中所述二氧化硅以胶囊填充物的2 七％的量存在；以及 f)硬脂酸镁，其中所述硬脂酸镁以胶囊填充物的I.25wt%的量存在。
7.根据权利要求3所述的制剂，所述制剂为填充有IOOmg原料颗粒的胶囊形式，其包含 a)达格列嗪丙二醇水合物，其中所述达格列嗪丙二醇水合物以胶囊填充物的22. 8￥七％的量存在； b)微晶纤维素，其中所述微晶纤维素以胶囊填充物的55.95wt%的量存在； c)预胶化淀粉，其中所述预胶化淀粉以胶囊填充物的15wt%的量存在； d)淀粉羟乙酸钠，其中所述淀粉羟乙酸钠以胶囊填充物的3wt%的量存在； e)二氧化硅，其中所述二氧化硅以胶囊填充物的2wt%的量存在；以及 f)硬脂酸镁，其中所述硬脂酸镁以胶囊填充物的I.25wt%的量存在。
8.根据权利要求3所述的制剂，其为2.5mg片剂形式，所述片剂包含 a)达格列嗪丙二醇水合物，其中所述达格列嗪丙二醇水合物以3.08mg的量存在； b)微晶纤维素，其中所述微晶纤维素以67.Ilmg的量存在； c)无水乳糖，其中所述无水乳糖以25mg的量存在； d)交联聚乙烯吡咯烷酮，其中所述交联聚乙烯吡咯烷酮以8.75mg的量存在； e)交联羧甲基纤维素钠，其中所述交联羧甲基纤维素钠以3.75mg的量存在； f)滑石，其中所述滑石以12.5mg的量存在； g)二氧化硅，其中所述二氧化硅以2. 88mg的量存在；和 h)硬脂酸镁，其中所述硬脂酸镁以I.94mg的量存在。
9.根据权利要求3所述的制剂，其为IOmg片剂的形式，所述片剂包含a)达格列嗪丙二醇水合物，其中所述达格列嗪丙二醇水合物以12.3mg的量存在； b)微晶纤维素，其中所述微晶纤维素以57.89mg的量存在； c)无水乳糖，其中所述无水乳糖以25mg的量存在； d)交联聚乙烯吡咯烷酮，其中所述交联聚乙烯吡咯烷酮以8.75mg的量存在； e)交联羧甲基纤维素钠，其中所述交联羧甲基纤维素钠以3.75mg的量存在； f)滑石，其中所述滑石以12.5mg的量存在； g)二氧化硅，其中所述二氧化硅以2. 88mg的量存在； h)硬脂酸镁，其中所述硬脂酸镁以I.94mg的量存在。
10.根据权利要求3所述的制剂，其为50mg片剂的形式，所述片剂包含a)达格列嗪丙二醇水合物，其中所述达格列嗪丙二醇水合物以61.66mg的量存在； b)微晶纤维素，其中所述微晶纤维素以114.09mg的量存在； c)无水乳糖，其中所述无水乳糖以62.6mg的量存在； d)交联聚乙烯吡咯烷酮，其中所述交联聚乙烯吡咯烷酮以21.9Img的量存在； e)交联羧甲基纤维素钠，其中所述交联羧甲基纤维素钠以9.39mg的量存在； f)滑石，其中所述滑石以31.3mg的量存在； g)二氧化硅，其中所述二氧化硅以7. 2mg的量存在； h)硬脂酸镁，其中所述硬脂酸镁以4.85mg的量存在。
11.根据权利要求3所述的制剂，其包含 a)达格列嗪丙二醇水合物，其中所述达格列嗪丙二醇水合物以片剂或胶囊填充物的约0.Iwt % 约15界七％范围内的量存在； b)微晶纤维素，其中所述微晶纤维素以足以使片剂或胶囊填充物的总重量为100%的量存在； c)乳糖，其中所述乳糖以片剂或胶囊填充物的约IOwt% 约3(^1:%范围内的量存在； d)交联聚乙烯吡咯烷酮，其中所述交联聚乙烯吡咯烷酮以片剂或胶囊填充物的约3界七％ 约IOwt %范围内的量存在； e)二氧化娃，其中所述二氧化娃以片剂或胶囊填充物的约0. 5wt% 约4wt%范围内的量存在；以及 f)硬脂酸镁，其中所述硬脂酸镁以片剂或胶囊填充物的约0.5wt% 约2wt%范围内的量存在。
12.根据权利要求3所述的制剂，其中所述制剂为I.Omg片剂的形式，其包含 a)达格列嗪丙二醇水合物，其中所述达格列嗪丙二醇水合物以I.23mg的量存在； b)微晶纤维素，其中所述微晶纤维素以约50mg 约90mg的量存在； c)乳糖，其中所述乳糖以约IOmg 约30mg的量存在； d)交联聚乙烯吡咯烷酮，其中所述交联聚乙烯吡咯烷酮以约2mg 约IOmg的量存在； e)二氧化硅，其中所述二氧化硅以约0. 5mg 约4. Omg的量存在； f)硬脂酸镁，其中所述硬脂酸镁以约0.5mg 约2. Omg的量存在；以及g)抗氧化剂和/或螯合剂，其中所述抗氧化剂和/或螯合剂以约Omg 约0.5mg的量存在。
13.根据权利要求3所述的制剂，其中所述制剂为2.5mg片剂的形式，其包含a)达格列嗪丙二醇水合物，其中所述达格列嗪丙二醇水合物以3.075mg的量存在； b)微晶纤维素，其中所述微晶纤维素以约60mg 约115mg的量存在； c)乳糖，其中所述乳糖以约12.5mg 约38mg的量存在； d)交联聚乙烯吡咯烷酮，其中所述交联聚乙烯吡咯烷酮以约2.5mg 约13mg的量存在； e)二氧化硅，其中所述二氧化硅以约0. 6mg 约5. Omg的量存在； f)硬脂酸镁，其中所述硬脂酸镁以约0.6mg 约2. 5mg的量存在；以及 g)抗氧化剂和/或螯合剂，其中所述抗氧化剂和/或螯合剂以约Omg 约0.6mg的量存在。
14.根据权利要求3所述的制剂，其中所述制剂为5.Omg片剂的形式，其包含 a)达格列嗪丙二醇水合物，其中所述达格列嗪丙二醇水合物以6.15mg的量存在； b)微晶纤维素，其中所述微晶纤维素以约60mg 约115mg的量存在； c)乳糖，其中所述乳糖以约12.5mg 约38mg的量存在； d)交联聚乙烯吡咯烷酮，其中所述交联聚乙烯吡咯烷酮以约2.5mg 约13mg的量存在； e)二氧化硅，其中所述二氧化硅以约0. 6mg 约5. Omg的量存在； f)硬脂酸镁，其中所述硬脂酸镁以约0.6mg 约2. 5mg的量存在；以及 g)抗氧化剂和/或螯合剂，其中所述抗氧化剂和/或螯合剂以约Omg 约0.6mg的量存在。
15.根据权利要求3所述的制剂，其中所述制剂为IOmg片剂的形式，其包含 a)达格列嗪丙二醇水合物，其中所述达格列嗪丙二醇水合物以12.3mg的量存在； b)微晶纤维素，其中所述微晶纤维素以约120mg 约230mg的量存在； c)乳糖，其中所述乳糖以约25mg 约75mg的量存在； d)交联聚乙烯吡咯烷酮，其中所述交联聚乙烯吡咯烷酮以约5mg 约25mg的量存在； e)二氧化硅，其中所述二氧化硅以约I. Omg 约IOmg的量存在； f)硬脂酸镁，其中所述硬脂酸镁以约I.Omg 约5mg的量存在；以及 g)抗氧化剂和/或螯合剂，其中所述抗氧化剂和/或螯合剂以约Omg 约I.25mg的量存在。
16.权利要求I所述的药物制剂在制备治疗或延缓下列疾病的进程或发作的药物中的用途1型和II型糖尿病、葡萄糖耐量低减、胰岛素抵抗、肾病、视网膜病变、神经病、白内障、高血糖、高胰岛素血症、高胆固醇血症、血脂异常、血液中游离脂肪酸或甘油水平升高、高脂血症、高甘油三酯血症、肥胖、伤口愈合、组织缺血、动脉粥样硬化、高血压或X综合征(代谢综合征)。
17.权利要求I所述的药物制剂在制备治疗或延缓II型糖尿病的进展或发作的药物中的用途。
18.用于治疗或延缓II型糖尿病进展或发作的权利要求I所述的药物制剂。
19.权利要求I所述的药物制剂在制备治疗或延缓下列疾病的进程或发作的药物中的用途1型和II型糖尿病、葡萄糖耐量低减、胰岛素抵抗、肾病、视网膜病变、神经病、白内障、高血糖、高胰岛素血症、高胆固醇血症、血脂异常、血液中游离脂肪酸或甘油水平升高、高脂血症、高甘油三酯血症、肥胖、伤口愈合、组织缺血、动脉粥样硬化、高血压或X综合征(代谢综合征)，其中这种治疗包括与一种或多种选自抗糖尿病药、抗高血糖药、降血脂药或降脂药、减肥药、抗高血压药和食欲抑制剂和糖尿病药的药剂同时或以任意次序按序联合使用。
20.权利要求I所述的药物制剂在制备治疗或延缓II型糖尿病的进展或发作的药物中的用途，其中这种治疗包括与一种或多种选自抗糖尿病药、抗高血糖药、降血脂药或降脂药、减肥药、抗高血压药和食欲抑制剂的药剂同时或以任意次序按序联合使用。
21.权利要求2所述的药物制剂在制备治疗或延缓II型糖尿病的进展或发作的药物中的用途，其中这种治疗包括与一种或多种抗糖尿病药同时或以任意次序按序联合使用。
22.权利要求I所述的药物制剂与选自抗糖尿病药、抗高血糖药、降血脂药或降脂药、减肥药、抗高血压药和食欲抑制剂的一种或多种药剂的组合作为治疗下列疾病的药物的用途1型和II型糖尿病、葡萄糖耐量低减、胰岛素抵抗、肾病、视网膜病变、神经病、白内障、闻血糖、闻膜岛素血症、闻胆固醇血症、血脂异常、血液中游尚脂肪酸或甘油水平升闻、闻脂血症、高甘油三酯血症、肥胖症、伤口愈合、组织缺血、动脉粥样硬化、高血压或X综合征(代谢综合征)。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述药剂是一种或多种抗糖尿病药。
24.权利要求I所述的药物制剂与一种或多种药剂的组合作为治疗II型糖尿病的药物的用途，所述药剂选自抗糖尿病药、抗高血糖药、降血脂药或降脂药、减肥药、抗高血压药和食欲抑制剂。
25.权利要求2所述的药物制剂与一种或多种抗糖尿病药的组合作为治疗II型糖尿病的药物的用途。
全文摘要
本发明涉及速释药物制剂，其包含达格列嗪丙二醇水合物和药学上可接受的载体，其中所述达格列嗪丙二醇水合物制剂为选自片剂、原料颗粒和胶囊的形式，其中所述达格列嗪丙二醇水合物以提供约0.1～约750mg/天范围内的日剂量的量存在，所述日剂量为单剂量或分剂量或多剂量，1-4次给予。所述速释药物制剂可用于治疗或延缓与SGLT2活性有关的疾病或病症的进展或发作。
文档编号A61P3/06GK102743340SQ201210201489
公开日2012年10月24日 申请日期2008年3月21日 优先权日2007年3月22日
发明者D·S·宾德拉, J·M·帕特尔, M·V·戴利, N·瓦特萨拉, P·V·帕拉布, R·W·特瓦尼, 吴咏梅, 陶莉 申请人:百时美施贵宝公司