专利名称：含1,2,3,11b-四氢-[1,2]嗪并[3,2-a]异喹啉骨架化合物的制备方法
技术领域：
本发明属有机化学技术领域，具体涉及一种含l，2，3，llb-四氢 -[1， 2]嗪并[3， 2-a]异喹啉骨架化合物的制备方法。
背景技术：
有机小分子如一些天然产物、天然产物同系物、具有天然产物骨 架的化合物或一些非天然的化合物对组成生物体的大分子具有非常 重要的作用。如可以利用有机小分子与蛋白质之间形成一些可逆的非 成键作用来调控蛋白质的活性，从而来研究与蛋白质相关的基因的功 能((a) B. R. Stockwell， Nature, 2004， 432， 846. (b) D. P. Walsh， Y.-T. Chang， C力e瓜2006， 7W， 2476)。基于此人们在使用多 样性导向的有机合成方法来合成具有某一特定结构目标的有机小分 子化合物库方面做了大量工作。在所使用的构建小分子的策略之中， 通过使用串联反应来设计并合成类天然骨架化合物的方法被受到广 泛的关注，而发展串联反应已成为有机合成化学领域中的研究热点 ((a) S. E. Denmark, A. Thorarensen， C力e瓜/fey. 1996， 滩 137. (b) J. A. Jr. Porco， S. L. Schreiber， / C力e瓜6bc. 1990， J7么7410. (c) G. A. Molander， C. R. Harris, /-力瓜C力e瓜5bc. 1996， 7/《4059. (d) F. Shi， X. Li, Y. Xia, L. Zhang, Z. -X. Yu， ^瓜C力e瓜5bc. 2007， 7i^， 15503.)。
1， 2-二氢异喹啉作为优势骨架单元在许多天然产物和药物中都
存在，并且显示明显的生物活性。
一些典型的实例包括罂粟碱 (papaverine),使肌肉松弛的缓释药(T. Kaneda， S. Nakajyo， / 尸力ara aco丄5b丄2005,275. ); saframycin—B， 一种抗肿瘤药 齐U ( Y. Mikami， K. Nakagaki， T. Arai， 7!尸力ar瓜细.1981，《 282.);茚并异喹啉(indenoisoquinoline)， topo异构酶I抑制剂 (topoisomerase I inhibitor) ( C. Marchand， Y. Pommier， #。丄 C朋cer 7Xer. 2006， 5， 287.);水仙灵(narciclasine)，也是一种 抗肿瘤的抑制剂(G. R. Pettit, Y. Sagawa， J艇1986, 43 995.)。由于1， 2-二氢异喹啉结构单元在大量的天然产物或设 计的产物中起着非常重要的作用，发展新的方法构建该母体环，来迎 合基因组学和化学生物学的需求，已经成为当前的一个研究趋势，我 们小组及Asao等小组在这方面做了较多的工作((a) Q. Ding， J. Wu， 6!rg 2007, S 4959. (b) K. Gao， J. Wu， / 6!rg 2007，
Z ， 8611. (c) Q. Ding， Y. Ye, R. Fan, J. Wu, / Org. O e瓜2007， 7% 5439. (d) W. Sun， Q. Ding, X. Sun, J. Wu， / Co/z 6. C力e瓜 2007， S 690. (e) S. 0bika， Y. Takemoto, / <5rg. C力e瓜2007， Z ， 4462. (f) N. Asao， Y. Yam訓to， ^ w. C力e瓜W 2005， "，5526. (g) R. Yanada， Y. Takemoto， ^，^ O e瓜M M 2006, 45 3822. (h) Ding, Q. ; Wu， J. >5>77^ . 2008，
1850. (i) Huo， Z. ; Tomeba, H. ; Yamamoto， Y. 7fetra/ ec^n9/7 2008,必，5531. (j) Yeom， H.-S. ; Kim， S. ; Shin, S. 5y"7e" 2008， 924.)
Keir等人在最近的研究中发现，在Yb(0Tf)3作为Lewis酸的催 化作用下1， 3偶极子(硝酮)与亲偶极体(活性环丙垸)可以发生 [3+3]环加成反应，生成含有1， 2嗪结构单元的化合物((a) Young, I.
S. ; Kerr， M. A. C力e瓜M M 2003，必，3023. (b) Young,
I. S. ; Kerr， M. A. 6!rg Zett. 2004，《139. (c) Young, I. S.; Williams, J. L. ; Kerr, M. A. 6!rg2005,《953. (d) Sibi， M. P. ; Ma， Z. ; Jasperse， C . P. 血C力e瓜5bc. 2005， "7， 5764. (e) Kang， Y. -B. ; Sun， X. -L. ; Tang, Y.麵e^. C力e瓜M 2007, 4《3918)。另外研究表明1， 2嗪结构单元在很多天然产 物和药物中存在，并且显示明显的生物活性，在一些药物的合成中也 通常作为有用的中间体((a) Pulz， R. ; Al-Harrasi, A.; Rei P g， H.-U. Org Ze". 2002，《2353. (b) Tishkov， A. A.; Rei P g， H.—U. ; Ioffe， S. L. 5)7 7e" 2002, 863. (c) Buchholz， M. ; Rei P g， H. -U. i5i/r. / 6!rg O e瓜2003， 3524. (d) Al—Harrasi, A. ; Rei 0 g, H. —U.」T^e^ C力e瓜i>^. ￡d 2005， W， 6227. (e) Carson, C. A.; Kerr, M. A. X/^e^ C力e瓜i>7L2006， 4<5; 6560)。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种高效简便地制备含 1， 2， 3, llb-四氢-[l， 2]嗪并[3， 2-a]异喹啉骨架化合物的方法。
本发明解决上述技术问题所采取的技术方案是， 一种含 1， 2， 3， lib-四氢-[l， 2]嗪并[3， 2-a]异喹啉骨架化合物的制备方法， 在溶剂中，化合物(I )在Lewis酸催化剂三氟甲磺酸银(AgOTf)的 催化下进行第一步亲核加成反应；再在三氟甲磺酸镱(Yb(0Tf)3)的 催化下，向反应体系中加入环丙垸衍生物(亲偶极体)进行第二步偶 极环加成反应，制得含1， 2， 3, llb-四氢-[l， 2]嗪并[3， 2-a]异喹啉骨 架化合物(11)，反应式为AgOTf (cat.) ,C02Me Yb(OTf)3 (cat.)
其中，W为各种供电子基团，如-H、 4， 5-0CH20_ (稠环基团)、 甲基或甲氧基等，或各种吸电子基团-F、 -Cl等；
R2为含各种供/吸电子基团的芳基，如苯基(-Ph)、对甲氧基 苯基(p"MeO-C孔)、对氟苯基(p"F-C孔)等；
W为-H、乙烯基、苯基、苯乙烯基、对甲基苯基、对硝基苯基、 对甲氧基苯基等。
反应后，采用常规步骤进行提取，具体为将反应液减压旋干， 用饱和食盐水溶液等洗涤反应液，用DCM萃取，干燥，浓缩并柱层析 分离得到相应的含l，2，3,llb-四氢-[l， 2]嗪并[3， 2-a]异喹啉类骨 架化合物。
本发明从肟出发，使用AgOTf作为Lewis酸催化剂，在溶剂中催 化邻位炔基取代的各种苯甲醛肟,在分子内亲核加成环化反应生成1 ， 3偶极子(硝酮)；在该基础上，在Yb(0Tf)3的催化下硝酮和亲偶极 体(环丙烷衍生物)再发生[3+3]偶极环加成化反应，通过"一锅法" 串联两步环化反应高效构建两个环，简便高效地制得含1， 2， 3,11b-四氢-[l， 2]嗪并[3， 2-a]异喹啉类骨架化合物库。
在上述方案的基础上，所述的溶剂为甲苯，四氢呋喃，乙腈 (CN3CN) , 二甲基甲酰胺(DMF) ， 二氯甲烷(CH2C12)或二氯乙烷 ((CH2C1)2)。
在上述方案的基础上，化合物(I )制备异喹啉骨架化合物(II ) 反应中，化合物(I )与环丙烷衍生物的摩尔比为2 1: 1。
在上述方案的基础上，第一步亲核加成反应中，化合物(I )与
三氟甲磺酸银的摩尔比为1: 0.01 0.05。
具体的化合物(I )与三氟甲磺酸银的摩尔比可以为1: 0.01，
0.015， 0.02， 0.025， 0.03， 0.035, 0.04， 0.045或0.05。
在上述方案的基础上，亲核加成反应的条件为70 90°C，反应 时间1 10分钟，至TLC检测完全反应。
具体的，反应温度可以为70， 75， 80， 85或9(TC;
反应时间可以为l， 2， 3， 5， 6， 8或10分钟。
在上述方案的基础上，第二步偶极环加成反应中，化合物(I ) 与环丙垸衍生物的摩尔比可以为2， 1.9， 1.8， 1.7， 1.6， 1.5， 1.4， 1.3， 1.2, l.l或l: 1。
环丙烷衍生物与三氟甲磺酸镱的摩尔比为1: 0.05 0. 15。
具体的，环丙烷衍生物与三氟甲磺酸镱的摩尔比可以为1: 0. 05， 0.06， 0.08， 0.10， 0.12， 0. 13或0.15。
偶极环加成反应的条件为100 120°C，于回流状态下继续反应， 反应时间6 12小时。
具体的，反应温度可以为IOO， 105， 110， 115或120。C;
反应时间可以为6， 7， 8， 9， 10， 11或12小时。
本发明的有益效果是
本发明串联反应过程中的收率达92%,反应原料适用范围广， 本发明反应操作简便，产物收率高，在新药研发中具有非常好的应用 前景。
具体实施例方式
实施例1
Me02C、 Me02C」
1，1(11bH)-二甲酸甲酯基-6-苯基-2, 3-二氢-[l， 2]嗪并[3， 2， a]异喹啉的制备
将2-(2-苯乙炔基)苯甲醛月亏(0. 6mmo1)， 5mol% AgOTf (即2-(2-苯乙炔基)苯甲醛肟与AgOTf摩尔比1: 0. 05)溶解于6ml有机溶剂 甲苯中，于80'C下搅拌5分钟，TLC跟踪检测完全反应；然后向反应 体系中加入亲偶极体1, l-二甲酸甲酯基环丙烷(0.4腿ol)和10mol% (即l， 1-二甲酸甲酯基环丙烷与Yb(0Tf)3摩尔比1: 0.1)，继续于 回流状态下反应12小时，TLC跟踪检测完全反应。减压下将溶剂旋 干，DCM萃取(10 mLX2)，无水Na2S04干燥，浓縮并柱层析分离得 浅黄色粘稠液体l，l(llbH)-二甲酸甲酯基-6-苯基-2， 3-二氢-[l， 2]嗪并[3， 2， a]异喹啉,收率达为77%; ^ NMR (400 MHz, CDC13) S 1.87 (dd， /=8. 3, 8. 3Hz， 1H)， 2.15 (dd， /二7.8， 7.8 Hz， 1H)， 3.65—3.75 (m, 4H)， 3.78—3.86 (m， 4H)， 5.69 (s， 1H)， 6.40 (s, 1H), 7.31—7.48 (m， 6H)， 7.54 (d, /=6. 8 Hz, 1H)， 7.98 (d， /=7. 8 Hz， 2H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) S 32. 2， 52. 8， 53. 1， 62. 5, 64. 7， 67.5， 127.0, 127.5， 128.2， 128.4, 128.5， 129.3， 130.6， 133.9， 137.5， 137.8, 169.4, 169.5， 169.9。
l，l(llbH)-二甲酸甲酯基-6- (4-甲氧基苯基)-2， 3-二氢-[1， 2]嗪并[3， 2， a]异喹啉的制备:
实施例2
<formula>formula see original document page 9</formula>
将2- (2- (4-甲氧基苯基)乙炔基)苯甲醛肟(0.6腿o1)， 5mol% AgOTf溶解于6ml有机溶剂甲苯中，于8(TC下搅拌5分钟，TLC跟踪 检测完全反应，然后向反应体系中加入亲偶极体l， 1-二甲酸甲酯基 环丙烷(0.4mmol)和10mol% Yb(0Tf)3，继续于回流状态下反应12小 时，TLC跟踪检测完全反应。
减压下将溶剂旋干，DCM萃取(10mLX2)，无水Na2S04干燥，浓 縮并柱层析分离得浅黄色粘稠液体1， l(llbH)-二甲酸甲酯基-6-(4-甲氧基苯基)-2， 3-二氢-[1， 2]嗪并[3, 2， a]异喹啉，收率为74%; 丄HNMR (400 MHz, CDC13) S 1.84 (dd， /=8.3, 8. 3 Hz， 1H)， 2.15 (dd,户7.8, 7.8Hz， 1H), 3.65-3.80 (m, 4H)， 3.82-3.95 (m， 7H)， 5.69 (s， 1H)， 6.36 (s， 1H)， 6.94 (d， /=8.8Hz, 2H)， 7.34-7.43 (m， 3H) ， 7. 54 (d， / =6. 8 Hz， 1H) ， 7. 95 (d, / =8. 8 Hz， 2H); 13C NMR (100 MHz， CDC13) S 32. 2， 52. 7, 53. 0， 62. 5, 64. 5， 64. 7, 67.3， 113.8, 127.5， 128.2， 128.3, 128.7, 129.3, 130.1， 134.1, 137.8， 161.7, 168.8, 169.5， 169.6。
实施例3
1，1(11bH)-二甲酸甲酯基-10-氟-6-苯基-2， 3-二氢-[1， 2]嗪并 [3， 2， a]异喹啉的制备:
将5-氟-2-(2-苯乙炔基)苯甲醛月亏(0.6mmo1)， 5mol% AgOTf溶 解于6ml甲苯中，于8(TC下搅拌5分钟，TLC跟踪检测完全反应， 然后向反应体系中加入亲偶极体1 ， 1-二甲酸甲酯基环丙垸(0. 4mrno1) 和10mol% Yb(OTf)3，继续于回流状态下反应12小时，TLC跟踪检测
完全反应。
减压下将溶剂旋干，DCM萃取(10 mLX2),无水化2504干燥， 浓縮并柱层析分离得浅黄色粘稠液体1， l(llbH)-二甲酸甲酯基-lO-氟-6-苯基-2， 3-二氢-[l， 2]嗪并[3， 2， a]异喹啉，收率为92%; 證(400 MHz, CDC13) S 1.81 (dd， / = 8.3， 8.3 Hz， 1H)， 2.21 (dd， /=7.8， 7.8Hz， 1H), 3.65—3.78 (m, 4H)， 3.81—3.90 (m， 4H)， 5.69 (s， 1H)， 6.37 (s， 1H)， 7.08 (dt, /=2.4， 8.0 Hz， 1H), 7.32 (dd， /=2.4， 9.2Hz, 1H)， 7.37—7.46 (m, 4H)， 7.97 (dd， /=1.5, 7.8Hz， 2H); 13CNMR (100脆，CDC13) S 32.1， 52.9， 53.1， 62.5， 64. 5， 64. 6, 66. 8， 114. 7=22. 0 Hz), 115. 5=21. 0 Hz), 127.0， 128.5， 130.1， 130.7， 131.0 d=7.6Hz)， 137.2， 140.0 (3/^=7. 6 Hz)， 162.2 (1/^ =246. 7 Hz) ， 169.2， 169.3， 169.6。 实施例4
1, l(llbH)-二甲酸甲酯基-10-氟-6- (4-甲氧基苯基)-2， 3-二 氢-[l， 2]嗪并[3， 2， a]异喹啉的制备:
将5-氟-2- (2- (4-甲氧基苯基)乙炔基)苯甲醛肟(0.6mmo1)， 5mol%AgOTf溶解于6ml有机溶剂甲苯中，于80。C下搅拌5分钟，TLC 跟踪检测完全反应，然后向反应体系中加入亲偶极体l， 1-二甲酸甲 酯基环丙烷(0.4mmol)和10mol% Yb(0Tf)3，继续于回流状态下反应 12小时，TLC跟踪检测完全反应。
减压下将溶剂旋干，DCM萃取(10mLX2)，无水Na2S04干燥，浓 縮并柱层析分离得浅黄色粘稠液体1， l(llbH)-二甲酸甲酯基-10-
氟-6- (4-甲氧基苯基)-2， 3-二氢-[1， 2]嗪并[3， 2， a]异喹啉， 收率为78%; NMR (400 MHz， CDC13) S 1. 77 (dd， / = 8.8， 8. 8 Hz， 1H)， 2.19 (dd， /= 7. 8， 7. 8 Hz, 1H)， 3.66-3.72 (m, 1H)， 3.75 (s， 1H)， 3.82-3.89 (m， 7H)， 5.68 (s, 1H)， 6.33 (s, 1H)， 6.94 (d， / =8. 8 Hz， 2H), 7. 07 (dt, / =2. 4， 8. 3 Hz， 1H) ， 7. 32 (dd， /=2.4, 9.2Hz， 1H)， 7.39 (dd， / =8.3， 8. 3 Hz， 1H), 7.94 (d， /=8.8Hz， 2H); 13C腿(100 MHz, CDC13) S 32.1， 52.9， 53.1， 62.5， 64.4， 64.5, 66.6， 113.9， 114.8 (d， V^=21.9Hz)， 115.5 (d, 2/Cf=21. 9 Hz) ， 128.7, 129.8, 130.4， 130.9 (d， 、 =8. 6Hz)， 140.1 (d, 3/w=7.6Hz), 161.8， 162.2 (1/^ =246.9 Hz) ， 168.5， 169. 4。
权利要求
1.一种含1，2，3，11b-四氢-[1，2]嗪并[3，2-a]异喹啉骨架化合物的制备方法，化合物(I)在溶剂中，在三氟甲磺酸银的催化下进行第一步亲核加成反应，形成反应体系；再在三氟甲磺酸镱的催化下向反应体系中加入环丙烷衍生物进行第二步偶极环加成反应，制得含1，2，3，11b-四氢-[1，2]嗪并[3，2-a]异喹啉骨架化合物(II)，反应式为其中，R1为-H、-F、-Cl、4，5-OCH2O-、甲基或甲氧基；R2为苯基、对甲氧基苯基或对氟苯基；R3为-H、乙烯基、苯基、苯乙烯基、对甲基苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基。
2、 根据权利要求1所述的含1，2，3,11b-四氢-[l,2]嗪并[3，2-a]异 喹啉骨架化合物的制备方法，其特征在于所述的溶剂为甲苯，四氢 呋喃，乙腈，二甲基甲酰胺，二氯甲垸或二氯乙烷。
3、 根据权利要求1或2所述的含1， 2, 3， llb-四氢-[1， 2]嗪并[3， 2-a] 异喹啉骨架化合物的制备方法，其特征在于第一步亲核加成反应中， 化合物(I )与三氟甲磺酸银的摩尔比为1: 0.01 0.05。
4、 根据权利要求3所述的含1， 2， 3， lib-四氢-[l， 2]嗪并[3， 2-a]异 喹啉骨架化合物的制备方法，其特征在于亲核加成反应的条件为 70 90°C，反应时间1 10分钟。
5、 根据权利要求1或2所述的含1， 2， 3， llb-四氢-[l， 2]嗪并[3， 2-a] 异喹啉骨架化合物的制备方法，其特征在于由化合物(I)制备异喹啉骨架化合物(II)反应中，化合物(I )与环丙垸衍生物的摩尔 比为2 1: 1。
6、 根据权利要求5所述的含1， 2， 3， lib-四氢-[l， 2]嗪并[3， 2-a]异 喹啉骨架化合物的制备方法，其特征在于第二步偶极环加成反应中， 环丙烷衍生物与三氟甲磺酸镱的摩尔比为1: 0. 05 0. 15。
7、 根据权利要求1或6所述的含1， 2， 3, llb-四氢-[1， 2]嗪并[3， 2-a] 异喹啉骨架化合物的制备方法，其特征在于偶极环加成反应的条件 为100 120°C，反应时间6 12小时。
全文摘要
本发明属有机化学技术领域，为一种含1，2，3，11b-四氢-[1，2]嗪并[3，2-a]异喹啉骨架化合物的制备方法，其特征在于溶剂中，化合物(I)在三氟甲磺酸银的催化下进行第一步亲核加成反应，再在三氟甲磺酸镱的催化下与环丙烷衍生物进行第二步偶极环加成反应，制得含1，2，3，11b-四氢-[1，2]嗪并[3，2-a]异喹啉骨架化合物(II)，其中，R<sup>1</sup>为-H、-F、-Cl、4，5-OCH<sub>2</sub>O-、甲基或甲氧基；R<sup>2</sup>为苯基、对甲氧基苯基或对氟苯基；R<sup>3</sup>为-H、乙烯基、苯基、苯乙烯基、对甲基苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基。优点是本发明串联反应过程中的收率达92％，反应原料适用范围广，本发明反应操作简便，产物收率高，在新药研发中具有非常好的应用前景。
文档编号C07D498/04GK101367824SQ20081020110
公开日2009年2月18日 申请日期2008年10月13日 优先权日2008年10月13日
发明者丁秋平, 劼 吴 申请人:复旦大学