杂环取代的哌嗪子基-二氢噻吩并嘧啶的制作方法

专利名称：杂环取代的哌嗪子基-二氢噻吩并嘧啶的制作方法
技术领域：
本发明涉及式A化合物，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物
但特别涉及根据式A′的R-对映异构体以及根据式A″的S-对映异构体，其涉及式1化合物的亚砜硫原子处的立体中心，
其中 R1为H， R2为选自以下的基团
R3为选自以下的基团
本发明进一步涉及上文的式1化合物，其作为药物组合物。
本发明进一步涉及上文的式1化合物在制备下述药物中的用途，该药物用于治疗可通过抑制PDE4酶而被治疗的疾病。
本发明进一步涉及上文的式1化合物在制备下述药物中的用途，该药物用于治疗呼吸道或胃肠道疾病或病症，以及关节、皮肤或眼睛的炎性疾病、癌症及末梢或中枢神经系统的疾病。
本发明进一步涉及上文的式1化合物在制备下述药物中的用途，该药物用于预防和/或治疗呼吸道或肺部疾病，其伴随呼吸道的粘液产生增加、炎症和/或阻塞性疾病。
本发明进一步涉及上文的式1化合物在制备下述药物中的用途，该药物用于治疗炎性和/或阻塞性疾病，如COPD、慢性鼻窦炎、哮喘、节段性回肠炎及溃疡性结肠炎。
本发明进一步涉及上文的式1化合物在制备下述药物中的用途，该药物用于治疗胃肠道的炎性疾病。
本发明进一步涉及上文的式1化合物在制备下述药物中的用途，该药物用于预防与治疗末梢或中枢神经系统的疾病，如抑郁、双相性或躁狂性抑郁(bipolar or manic depression)、急性与慢性焦虑状态、精神分裂症、阿耳滋海默氏病、帕金森氏病、急性与慢性多发性硬化或急性与慢性疼痛，及因中风、缺氧或颅-脑创伤所造成的脑部损伤。
本发明进一步涉及药物制剂，其含有一或多种上文的式1化合物。
本发明进一步涉及药物制剂，其含有一或多种式1化合物，以及一种或多种活性物质，所述活性物质选自β模拟剂、皮质类固醇、其它PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂及LTD-4拮抗剂、CCR3-抑制剂、iNOS-抑制剂和SYK-抑制剂。
所使用的术语与定义 除非另有说明，否则所有取代基彼此独立。若例如在一个基团中可能有多个C1-6-烷基为取代基时，例如在三个C1-6-烷基取代基的情况中，则例如一个可表示甲基，一个为正-丙基，及一个为叔丁基。
在本申请的范围内，在可能取代基的定义中，这些亦可以结构式的形式表示。应当理解，取代基结构式中的星号(*)为对分子其余部分的连结点。此外，跟随在连结点后的取代基的原子被称为在1位上的原子。因此，例如，基团N-哌啶基(I)、4-哌啶基(II)、2-甲苯基(III)、3-甲苯基(IV)及4-甲苯基(V)如下列所示
若在取代基的结构式中没有星号(*)，则各氢原子可在取代基的位置上被移除，且因此所释出的价键可作为对分子其余部分的结合位点，除非对此分子其余部分的连结点另有指定或定义。因此，例如VI可表示2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基及苄基。

术语″C1-10-烷基″(包括作为其它基团的一部分的那些C1-10-烷基)是指具有1至10个碳原子的支链和直链烷基，而因此术语″C1-6-烷基″意指具有1至6个碳原子的支链和直链烷基。因此″C1-4-烷基″表示具有1至4个碳原子的支链和直链烷基。优选为具有1至4个碳原子的烷基。实例包括甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、异-戊基、新-戊基或己基。下列缩写亦任选用于上文所提及的基团Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等。除非另有说明，否则定义丙基、丁基、戊基及己基，包括所涉及基团的所有可能的异构形式。因此，例如丙基包括正-丙基与异-丙基，丁基包括异-丁基、仲-丁基及叔-丁基等。
术语″C1-6-亚烷基″(包括作为其它基团的一部分的那些C1-6-亚烷基)是指具有1至6个碳原子的支链和直链亚烷基，而术语″C1-4-亚烷基″是指具有1至4个碳原子的支链和直链亚烷基。优选为具有1至4个碳原子的亚烷基。实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、亚戊基、1，1-二甲基亚丙基、2，2-二甲基亚丙基、1，2-二甲基亚丙基、1，3-二甲基亚丙基或亚己基。除非另有说明，否则定义亚丙基、亚丁基、亚戊基及亚己基，包括所涉及的具有相同碳数基团的所有可能的异构形式。因此，例如亚丙基亦包括1-甲基亚乙基，而亚丁基包括1-甲基亚丙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基。
若碳链被基团取代，该基团和亚烷基链中的一个或两个碳原子一起形成具有3、5或6个碳原子的碳环，则亦包括下述环实例
术语″C2-6-烯基″(包括作为其它基团的一部分的那些C2-6-烯基)是指具有2至6个碳原子的支链和直链烯基，而术语″C2-4-烯基″是指具有2至4个碳原子的支链和直链烯基，条件是它们具有至少一个双键。优选为具有2至4个碳原子的烯基。实例包括乙烯基(ethenyl)或乙烯基(vinyl)、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。除非另有说明，否则定义丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基，包括所涉及基团的所有可能的异构形式。因此，例如丙烯基包括1-丙烯基与2-丙烯基，丁烯基包括1-、2-及3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基等。
术语″C2-6-亚烯基″(包括作为其它基团的一部分的那些C2-6-亚烯基)是指具有2至6个碳原子的支链和直链亚烯基，而术语″C2-4-亚烯基″是指具有2至4个碳原子的支链和直链亚烯基。优选为具有2至4个碳原子的亚烯基。其实例包括亚乙烯基、亚丙烯基、1-甲基亚乙烯基、亚丁烯基、1-甲基亚丙烯基、1，1-二甲基亚乙烯基、1，2-二甲基亚乙烯基、亚戊烯基、1，1-二甲基亚丙烯基、2，2-二甲基亚丙烯基、1，2-二甲基亚丙烯基、1，3-二甲基亚丙烯基或亚己烯基。除非另有说明，否则定义亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基及亚己烯基包括所涉及的具有相同碳数基团的所有可能的异构形式。因此，例如亚丙烯基亦包括1-甲基亚乙烯基，而亚丁烯基包括1-甲基亚丙烯基、1，1-二甲基亚乙烯基、1，2-二甲基亚乙烯基。
术语″C2-6-炔基″(包括作为其它基团的一部分的那些C2-6-炔基)是指具有2至6个碳原子的支链和直链炔基，而术语″C2-4-炔基″是指具有2至4个碳原子的支链和直链炔基，条件是其具有至少一个叁键。优选为具有2至4个碳原子的炔基。实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。除非另有说明，否则定义丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基，包括所涉及的基团的所有可能的异构形式。因此，例如丙炔基包括1-丙炔基与2-丙炔基，丁炔基包括1-，2-及3-丁炔基、1-甲基-1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基等。
术语″C2-6-亚炔基″(包括作为其它基团的一部分的那些C2-6-亚炔基)是指具有2至6个碳原子的支链和直链亚炔基，而术语″C2-4-亚炔基″是指具有2至4个碳原子的支链和直链亚烷基。优选为具有2至4个碳原子的亚炔基。实例包括亚乙炔基、亚丙炔基、1-甲基亚乙炔基、亚丁炔基、1-甲基亚丙炔基、1，1-二甲基亚乙炔基、1，2-二甲基亚乙炔基、亚戊炔基、1，1-二甲基亚丙炔基、2，2-二甲基亚丙炔基、1，2-二甲基亚丙炔基、1，3-二甲基亚丙炔基或亚己炔基。除非另有说明，否则定义亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基及亚己炔基包括所涉及的具有相同碳数基团的所有可能的异构形式。因此，例如丙炔基亦包括1-甲基亚乙炔基，而亚丁炔基包括1-甲基亚丙炔基、1，1-二甲基亚乙炔基、1，2-二甲基亚乙炔基。
术语″芳基″(包括作为其它基团的一部分的那些芳基)是指具有6或10个碳原子的芳香环体系。实例包括苯基或萘基，优选芳基为苯基。除非另有说明，否则芳香基团可被一个或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴和碘的基团所取代。
术语″芳基-C1-6-亚烷基″(包括作为其它基团的一部分的那些芳基-C1-6-亚烷基)是指具有1至6个碳原子的支链和直链亚烷基，其被具有6或10个碳原子的芳香环体系取代。实例包括苄基、1-或2-苯基乙基或1-或2-萘基乙基。除非另有说明，否则芳香基团可被一个或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴和碘的基团所取代。
术语″杂芳基-C1-6-亚烷基″(包括作为其它基团的一部分的那些杂芳基-C1-6-亚烷基)是指-即使其已被包含于″芳基-C1-6-亚烷基″中-具有1至6个碳原子的支链和直链亚烷基，其被杂芳基取代。
这种杂芳基包括5-或6-元杂环芳香基团或5-10-元双环杂芳基环，其可含有1、2或3个选自氧、硫和氮的杂原子，且含有如此多的共轭双键，以致形成芳香体系。下列为5-或6-元杂环芳香基团或双环杂芳基环的实例
除非另有说明，否则这些杂芳基可被一个或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴和碘的基团所取代。
下列为杂芳基-C1-6-亚烷基的实例
术语″C1-6-卤代烷基″(包括作为其它基团的一部分的那些C1-6-卤代烷基)是指具有1至6个碳原子的支链和直链烷基，其被一个或多个卤素原子取代。术语″C1-4-烷基″是指具有1至4个碳原子的支链和直链烷基，其被一个或多个卤原子取代。优选为具有1至4个碳原子的烷基。实例包括CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3。
术语″C3-7-环烷基″(包括作为其它基团的一部分的那些C3-7-环烷基)是指具有3至7个碳原子的环烷基。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。除非另有说明，否则环烷基可被一个或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴和碘的基团所取代。
术语″C3-10-环烷基″亦意指具有3至7个碳原子的单环烷基，以及具有7至10个碳原子的双环烷基，或通过至少一个C1-3-碳桥被桥接的单环烷基。
术语″杂环状环″或″杂环″是指5-、6-或7-元饱和或不饱和的杂环，其可含有1、2或3个选自氧、硫和氮的杂原子，同时该环可经过碳原子或经过氮原子(如果有)连结至该分子。虽然被术语″杂环状环″或″杂环″包括，但术语″杂环非芳香环″指5-、6-或7-元不饱和环。实例包括
虽然被术语″杂环状环″或″杂环″包括，但术语″杂环芳香环″或″杂芳基″指5-或6-元杂环芳香基团或5-10-元双环杂芳基环，其可含有1、2、3或4个选自氧、硫和氮的杂原子，且含有如此多的共轭双键，以致形成芳香体系。5-或6-元杂环芳香基团的实例包括
除非另有指出，否则杂环状环(或杂环)可具有氧代基团。实例包括
虽然被术语″环烷基″涵盖，但术语″双环环烷基″通常表示8-、9-或10-元双环碳环。实例包括
虽然已被术语″杂环″包括，但术语″双环杂环″通常表示8-、9-或10-元双环，其可含有一个或多个杂原子，优选为1-4个，更优选为1-3个，甚至更优选为1-2个，特别是一个杂原子，其选自氧、硫和氮。该环可通过环的碳原子或通过环的氮原子(如果有)而被连结至该分子。实例包括
虽然已被术语″芳基″包括，但术语″双环芳基″表示5-10元双环芳基环，其含有足够共轭双键以形成芳香体系。双环芳基的一个实例为萘基。
虽然已被术语″杂芳基″包括中，但术语″双环杂芳基″表示5-10元双环杂芳基环，其可含有1、2、3或4个选自氧、硫和氮的杂原子，且含有足够共轭双键以形成芳香体系。
虽然被术语″双环环烷基″或″双环芳基″包括，但术语″稠合的环烷基″或″稠合的芳基″表示双环，其中分隔该环的桥表示直接单键。下列为稠合双环环烷基的实例
虽然被术语″双环杂环″或″双环杂芳基″包括，但术语″稠合的双环杂环″或″稠合的双环杂芳基″表示双环5-10元杂环，其含有1、2或3个选自氧、硫和氮的杂原子，且其中分隔该环的桥基表示直接单键。再者，″稠合的双环杂芳基″含有足够共轭双键以形成芳香体系。实例包括吡咯烷、吲哚、吲嗪、异吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、吡啶并嘧啶、蝶啶、嘧啶并嘧啶，

术语″杂环性螺环″(螺)是指5-10元螺环状环，其任选含有1、2或3个选自氧、硫和氮的杂原子，同时该环可通过碳原子或若可以通过氮原子而被连结至该分子。除非另有指出，否则螺环状环可具有氧代基团、甲基或乙基。其实例包括
″卤素″在本发明范围内表示氟、氯、溴或碘。除非有相反说明，否则氟、氯及溴被认为是优选的卤素。
通式1化合物可具有酸性基团，主要为羧基基团，和/或碱性基团，如氨基官能团。通式1化合物可因此以内盐存在，与药学上可使用的无机酸，如盐酸、硫酸、磷酸、磺酸，或有机酸(例如马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸或乙酸)形成的盐存在，或与药学上可使用碱形成的盐存在，该碱如碱金属或碱土金属氢氧化物或碳酸盐、锌或氢氧化铵，或有机胺，如尤其是二乙胺、三乙胺、三乙醇胺。
如前文所提及，式1化合物可被转化成其盐，特别是供医药用途，成为其生理学上与药理学上可接受的盐。这些盐于一方面可以式1化合物与无机或有机酸形成的生理学上与药理学上可接受的酸加成盐存在。另一方面，式1化合物，当R为氢时，可通过与无机碱的反应而被转化成生理学上与药理学上可接受的盐，其具有碱金属或碱土金属阳离子作为抗衡离子。酸加成盐可例如使用盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸制备。亦可使用上文所提及酸的混合物。为制备式1化合物的碱金属与碱土金属盐，其中R表示氢，优选使用碱金属与碱土金属氢氧化物与氢化物，其中碱金属特别是钠与钾的氢氧化物与氢化物为优选的，而氢氧化钠与氢氧化钾为特别优选的。
通式1化合物任选被转化成其盐，特别是供医药用途，成为与无机或有机酸形成的药理学上可接受的酸加成盐。对该目的而言，适宜的酸的实例包括琥珀酸、氢溴酸、乙酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、乳酸、磷酸、盐酸、硫酸、酒石酸或柠檬酸。亦可使用上文所提及酸的混合物。
本发明涉及所讨论中的化合物，任选呈单个光学异构体、单个对映异构体的混合物或外消旋体的形式，呈互变异构体形式，以及呈游离碱形式，或与药理学上可接受酸形成的相应的酸加成盐-例如与氢卤酸-例如氢氯酸或氢溴酸-或有机酸-例如草酸、富马酸、二羟乙酸或甲磺酸形成的酸加成盐。
根据本发明的化合物任选以外消旋体存在，但亦可以纯对映异构体获得，意即呈(R)或(S)形式。
本发明涉及所讨论的化合物，任选呈单个光学异构体、单个对映异构体的混合物或外消旋体的形式，呈互变异构体形式，以及呈游离碱形式，或与药理学上可接受酸形成的相应的酸加成盐-例如与氢卤酸-例如氢氯酸或氢溴酸-或有机酸-例如草酸、富马酸、二羟乙酸或甲磺酸形成的酸加成盐。
本发明涉及个别的式1化合物如前所述的以其药理学上可接受的盐的形式。式1化合物的这些药理学上可接受盐亦可以其各自的水合物(例如单水合、二水合物等)形式以及以其各自的溶剂合物形式存在。
式1化合物的水合物，对本发明的目的而言，是指式1化合物的结晶盐，其含有结晶水。
式1化合物的溶剂合物，对本发明的目的而言，是指式1化合物的结晶性盐，其在晶格中含有溶剂分子(例如乙醇、甲醇等)。
技术人员将熟悉获得水合物与溶剂合物的标准方法(例如在溶剂合物的情况中自其相应的溶剂或在水合物的情况中自水的重结晶)。
合成方法 通式(I)化合物可根据下文通用合成方程式制备，其中通式(I)的取代基具有前文所给出的意义。应当理解这些方法为本发明的示例性说明，而非将其限制于其主题。
通用合成方程式
对于(II)的合成 参见WO06111549 1.(3-氟苯基)-[5-氧代-2-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺(实施例1)的合成 1.1(2-氯-6，7-二氢噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(3-氟苯基)-胺(III-1)
将4克(II)置于15毫升二甲基甲酰胺中，然后添加4.5毫升二异丙基乙胺，接着添加2.5毫升3-氟苯胺。将反应混合物加热至120℃，直到没有进一步的反应发生为止，然后冷却，并蒸干。将残留物与水混合。产物用二氯甲烷萃取，并通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯80/20至60/40)。获得2.6克(III-1)，为固体。
分析HPLC(方法A)RT＝3.27分钟。
1.2 2-氯-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(3-氟苯基)-胺(IV-1)
于氩气下，将0.102克S-(-)-1，1′-联-2-萘酚置于0.5毫升氯仿中，然后添加0.052毫升异丙醇钛(IV)与0.064毫升水。将反应混合物于环境温度搅拌45分钟。接着，添加0.5克(III-1)在25毫升氯仿中的悬浮液。将反应混合物冷却至-2°/-4℃，且20分钟后，滴加0.323毫升的5-6M叔丁基过氧化氢(tert-butylhydroperoxide)的癸烷溶液。将反应混合物于-2/-4℃下再搅拌，直到没有进一步的反应发生为止，并与水混合。产物用二氯甲烷萃取，并通过色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇100/0至95/5)。获得0.47克(IV-1)，为固体。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝1.16分钟。
1.3(3-氟苯基)-[5-氧代-2-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺(实施例1)
将0.2克(IV-1)置于3毫升二噁烷中，添加240微升二异丙基乙胺与0.24克1-噻唑-2-基-哌嗪。将反应混合物在微波中，于120℃下加热，直到没有进一步的反应发生为止，并与水混合。将沉淀的固体抽滤，并通过色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/甲醇100/0至80/20)。获得0.17克实施例1，为固体。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝1.07分钟。
2.(R)-3-甲基-2-[5-氧代-2-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇(实施例2)的合成 2.1(R)-2-(2-氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-丁-1-醇(III-2)
将7.2克2，4-二氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶(II)置于36毫升二噁烷中，然后添加18毫升二异丙基乙胺，接着为6.1克(R)-(-)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇。将反应混合物加热至100℃，直到没有进一步的反应发生为止，然后冷却，并蒸干。将残留物在超声浴中，以石油醚/乙酸乙酯9∶1处理，并将固体抽滤，并干燥。获得8.3克(III-2)，为固体。
分析HPLC(方法A)RT＝2.75分钟。
2.2(R)-2-(2-氯-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-丁-1-醇(IV-2)
于氩气下，将4.1克S-(-)-1，1′-联-2-萘酚置于15毫升氯仿中，然后添加0.44毫升异丙醇钛(IV)与0.54毫升水。将反应混合物于环境温度搅拌1小时。接着添加4.1克(III-2)在107毫升二氯甲烷中的悬浮液。将反应混合物冷却至-2℃，且30分钟后，滴加2.7毫升的5-6M叔丁基过氧化氢的癸烷溶液。将反应混合物于-2℃下再搅拌，直到没有进一步的反应发生为止，并以NH4OH碱化。产物用二氯甲烷萃取，并通过色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/甲醇100/0至86/14)。获得2.45克(IV-2)，为固体。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝0.98分钟。
2.3(R)-3-甲基-2-[5-氧代-2-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇(实施例2)
自0.2克(IV-2)(参阅2.2)与0.245克1-噻唑-2-基-哌嗪开始，0.13克实施例2类似实施例1(参阅1.3)制备。将反应混合物与水混合，且产物用二氯甲烷萃取，并通过色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇100/0至90/10)。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝0.87分钟。
3.[2-(4-苯并噁唑-2-基-哌嗪-1-基)-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(3-氟苯基)-胺(实施例3)的合成
自0.2克(IV-1)(参阅1.2)与0.287克2-哌嗪-1-基-苯并噁唑开始，0.31克实施例3类似实施例1(参阅1.3)制备。将反应混合物与水混合，并将产物抽滤。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝1.23分钟。
4.[2-(4-苯并噁唑-2-基-哌嗪-1-基)-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(四氢吡喃-4-基)-胺(实施例5)的合成 4.1(2-氯-6，7-二氢噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(四氢吡喃-4-基)-胺(III-3)
将0.68克(II)置于6毫升二噁烷中，然后添加1.72毫升二异丙基乙胺，接着为0.6克4-氨基四氢吡喃。将反应混合物加热至130℃，直到没有进一步的反应发生为止，然后冷却，并蒸干。将产物在超声浴中用水处理，并将固体抽滤，并干燥。获得0.66克(III-3)。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝1.08分钟。
4.2(2-氯-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(四氢吡喃-4-基)-胺(IV-3)
于氩气下，将0.14克S-(-)-1，1′-联-2-萘酚置于5毫升氯仿中，然后添加0.072毫升异丙醇钛(IV)与0.087毫升水。将反应混合物于环境温度搅拌45分钟。接着添加0.66克(III-3)在25毫升氯仿中的悬浮液。将反应混合物冷却至-10℃，且60分钟后，滴加0.444毫升的5-6M叔丁基过氧化氢的癸烷溶液。将反应混合物于-10至-4℃下再搅拌，直到没有进一步的反应发生为止，并与水混合。产物用二氯甲烷萃取，并通过色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/甲醇100/0至80/20)。获得0.42克(IV-3)，为固体。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝0.94分钟。
4.3[2-(4-苯并噁唑-2-基-哌嗪-1-基)-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(四氢吡喃-4-基)-胺(实施例5)
自0.2克(IV-3)(参阅4.2)与0.315克2-哌嗪-1-基-苯并噁唑开始，类似实施例3(参阅3)，制备并处理，得到0.3克实施例5。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝1.04分钟。
5.(R)-2-{2-[4-(6-氯哒嗪-3-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-甲基丁-1-醇(实施例6)的合成
自0.2克(IV-2)(参阅2.2)与0.287克3-氯-6-哌嗪-1-基-哒嗪开始，类似实施例3(参阅3)，制备并处理，得到0.257克实施例6。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝0.98分钟。
6.{2-[4-(6-氯哒嗪-3-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-(3-氟苯基)-胺(实施例7)的合成
自0.2克(IV-1)(参阅1.2)与0.28克3-氯-6-哌嗪-1-基-哒嗪开始，类似实施例3(参阅3)制备，得到0.31克实施例7。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝1.12分钟。
7.(R)-2-[2-(4-苯并噁唑-2-基-哌嗪-1-基)-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-3-甲基丁-1-醇(实施例10)的合成
自0.2克(IV-2)(参阅2.2)与0.313克2-哌嗪-1-基-苯并噁唑开始，类似实施例1(参阅1.3)制备，得到0.16克实施例10。将反应混合物与水混合，且产物用二氯甲烷萃取，并通过色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/甲醇100/0至80/20)。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝1.06分钟。
8.(1-{2-[4-(5-氯吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-环丙基)-甲醇(实施例13)的合成 8.1(1-羟甲基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯
将1克1-(BOC-氨基)-环丙烷羧酸溶于20毫升二甲氧基乙烷中，并冷却至-70℃。然后添加0.65毫升N-甲基吗啉，并滴加5毫升二甲氧基乙烷中的0.71毫升氯甲酸异丁酯。将反应混合物加热至-5℃。将沉淀抽滤。将洗脱液冷却至-15℃，且慢慢添加0.303克硼氢化钠。接着，将反应混合物于环境温度搅拌30分钟，与水混合，且产物用二氯甲烷萃取。将有机相干燥，并蒸发至干。获得1.04克产物，为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)1.36(9H，s)；0.61(2H，t)；0.52(2H，t)。
8.21-氨基环丙烷甲醇
将1.04克(1-羟甲基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯置于5毫升二噁烷中。滴加2.5毫升HCl的二噁烷溶液(4摩尔/升)。将反应混合物于环境温度搅拌15小时。将溶剂蒸发一半，并将沉淀的固体抽滤。获得0.5克产物，为盐酸盐。
1H NMR(400MHz，DMSO)5.27(1H，t)；0.91(2H，t)；0.71(2H，t)。
8.3[1-(2-氯-6，7-二氢噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-环丙基]-甲醇(III-4)
将1.4克(II)置于10毫升二噁烷中，首先添加3.6毫升二异丙基乙胺，接着添加1克1-氨基环丙烷甲醇(参阅8.2)。将反应混合物加热至160℃，直到没有进一步的反应发生为止，然后冷却，并蒸干。将残留物在超声浴中，以环己烷/乙酸乙酯(8∶2)处理，并将固体抽滤，并干燥。获得1.24克(III-4)，为固体。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝1.01分钟。
8.4[1-(2-氯-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-环丙基]-甲醇(IV-4)
于氩气下，将0.28克S-(-)-1，1′-联-2-萘酚置于20毫升氯仿中，然后添加0.14毫升异丙醇钛(IV)与0.17毫升水。将反应混合物于环境温度搅拌1小时。接着添加1.2克(III-4)在40毫升二氯甲烷与2毫升甲醇中的悬浮液。将反应混合物冷却至-5℃，且30分钟后，滴加0.91毫升的5-6M叔丁基过氧化氢的癸烷溶液。将反应混合物于-5℃下再搅拌，直到没有进一步的反应发生为止，并以NH4OH碱化。将水相以二氯甲烷洗涤，并冻干。获得1克(IV-4)，为固体。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝0.85分钟。
8.5(1-{2-[4-(5-氯吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-环丙基)-甲醇(实施例13)
将0.1克(IV-4)(参阅8.4)置于3毫升N-甲基-2-吡咯烷酮中，然后，添加182微升二异丙基乙胺与0.08克1-(5-氯吡啶-2-基)-哌嗪。将反应混合物在微波中，于120℃下加热，直到没有进一步的反应发生为止。产物通过色谱纯化(制备HPLC，方法A)。
分析HPLC-MS(方法B)RT＝1.09分钟。
9.{2-[4-(5-氯吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-(四氢吡喃-4-基)-胺(实施例14)的合成
自0.11克(IV-3)(参阅4.2)与0.083克1-(5-氯吡啶-2-基)-哌嗪开始，类似实施例13(参阅8.5)，制备并纯化，得到0.14克实施例14。
分析HPLC-MS(方法B)RT＝1.14分钟。
10.{2-[4-(3-二甲基氨基哒嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-(3-氟苯基)-胺三氟乙酸盐(实施例15)的合成 10.1 3，4，6-三氯哒嗪
将44克3，6-二氯哒嗪与22克三氯化铝加热至140℃。在此温度下，将10.6升氯加入到反应混合物中，持续4小时。冷却后，产物用甲苯萃取，以10％氯化钠溶液洗涤，并蒸馏(沸点＝127-129℃)。获得44.1克产物。
10.2 3，6-二氯-4-哌嗪-1-基-哒嗪
将18克3，4，6-三氯-哒嗪与34克哌嗪悬浮于100毫升乙醇中，并于环境温度搅拌30分钟。将沉淀的固体抽滤。将500毫升水添加至母液中，且将已沉淀的产物抽滤。获得14克产物，为固体。
M.p＝111-115℃。
10.3(6-氯-4-哌嗪-1-基-哒嗪-3-基)-二甲胺
将23克3，6-二氯-4-哌嗪-1-基-哒嗪与45克二甲胺悬浮于200毫升甲醇中，并在100℃下高压处理4小时。将反应混合物蒸发至干，且用氯仿萃取产物，并用氢氧化钠溶液洗涤。以HCl的乙醚溶液使盐酸盐沉淀。获得27克产物。
M.p＝291℃。
10.4二甲基-(4-哌嗪-1-基-哒嗪-3-基)-胺(V-1)
将9.4克(6-氯-4-哌嗪-1-基-哒嗪-3-基)-二甲胺盐酸盐与7.3克乙酸钠悬浮于150毫升甲醇中，并于环境温度下以1克Pd/C 10％氢化。将催化剂抽滤，使滤液蒸发至干，且用氯仿萃取产物，并用氢氧化钠溶液洗涤。以HCl的乙醚溶液使其盐酸盐沉淀。获得7克(V-1)。
M.p＝335℃。
10.5{2-[4-(3-二甲基氨基哒嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-(3-氟苯基)-胺(实施例15)
将(IV-1)(参阅1.2)(0.1毫摩尔)置于750微升N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)与50微升二异丙基乙胺中，与二甲基-(4-哌嗪-1-基-哒嗪-3-基)-胺(0.1毫摩尔，参阅10.4)在400微升NMP中的溶液合并，且在微波中加热至120℃，持续30分钟。然后添加600微升DMF，反应溶液通过色谱纯化(制备HPLC-MS，方法A)，及使产物级分冻干。获得实施例15，为三氟乙酸盐。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.61分钟。
11.6-氯-4-{4-[4-(3-氟苯基氨基)-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-哒嗪-3-醇(实施例16)的合成 11.1(6-氯-4-哌嗪-1-基-哒嗪-3-基氧基)-乙醇
将23克3，6-二氯-4-哌嗪-1-基-哒嗪(参阅10.2)悬浮于100毫升乙二醇中，并滴加至2.3克钠在100毫升乙二醇中的悬浮液内。将反应混合物加热至100℃，保持3小时，并蒸发至干。将残留物悬浮于乙腈中，并将固体抽滤。将母液蒸发至干，将产物用二氯甲烷萃取，并用浓NaOH洗涤。将产物悬浮于乙醇中，且用富马酸沉淀，为富马酸盐。获得13克产物。
M.p＝179℃ 11.26-氯-4-哌嗪-1-基-哒嗪-3-醇(V-2)
将15克(6-氯-4-哌嗪-1-基-哒嗪-3-基氧基)-乙醇富马酸盐悬浮于90毫升氢溴酸(48％)中。将反应混合物在回流温度下搅拌1小时，并蒸发至干。获得19克产物，为氢溴酸盐。
M.p＝35℃。
11.3 6-氯-4-{4-[4-(3-氟苯基氨基)-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-哒嗪-3-醇(实施例16)
自(IV-1)(参阅1.2)与(V-2)(参阅11.2)开始，类似实施例15(参阅10.5)，制备并纯化实施例16。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.86分钟。
12.(2-{4-[6-(2-乙氧基乙氧基)-哒嗪-3-基]-哌嗪-1-基}-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(3-氟苯基)-胺三氟乙酸盐(实施例17)的合成 12.1 3-乙氧基乙氧基-6-哌嗪-1-基-哒嗪(V-3)
将18克3-氯-6-哌嗪-1-基-哒嗪与30毫升水中的30克氢氧化钾悬浮于180毫升乙二醇中，并回流4小时，且搅拌。将反应混合物蒸发至干。将产物用乙醚萃取，以浓碳酸钾溶液洗涤，并蒸馏(沸点＝190℃)。获得18克(V-3)。
12.2(2-{4-[6-(2-乙氧基乙氧基)-哒嗪-3-基]-哌嗪-1-基}-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(3-氟苯基)-胺(实施例17)
自(IV-1)(参阅1.2)与(V-3)(参阅12.1)开始，类似实施例15(参阅10.5)，制备并纯化实施例17，为三氟乙酸盐。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.66分钟。
13.(3-氟苯基)-[5-氧代-2-(4-哒嗪-4-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺三氟乙酸盐(实施例18)的合成 13.1 4-哌嗪-1-基-哒嗪(V-4)
将9.3克3，6-二氯-4-哌嗪-1-基-哒嗪(参阅10.2)与6.5克乙酸钠悬浮于100毫升甲醇中，并于环境温度下以1克Pd/C 10％氢化。将催化剂抽滤，及使滤液蒸发至干。将产物用氯仿萃取，用氢氧化钠溶液洗涤，并以HCl的乙醚溶液沉淀，为盐酸盐。获得8.6克(V-4)。
M.p＞300℃。
13.2(3-氟苯基)-[5-氧代-2-(4-哒嗪-4-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺(实施例18)
自(IV-1)(参阅1.2)与(V-4)(参阅13.1)开始，类似实施例15(参阅10.5)，制备并纯化实施例18，为三氟乙酸盐。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.54分钟。
14.(R)-2-{2-[4-(4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-甲基丁-1-醇三氟乙酸盐(实施例23)的合成 14.1(3-甲氧基-2-硝基苯基)-氨基甲酸叔丁酯
将10克3-甲氧基-2-硝基苯甲酸与7毫升三乙胺置于100毫升叔丁醇中，并滴加11毫升二苯基磷酰基叠氮化物。然后，将反应混合物在回流温度下搅拌6小时，并蒸发至干。将产物以乙酸乙酯萃取，以10％柠檬酸、饱和碳酸氢钠及饱和氯化钠溶液洗涤。获得12.4克产物，为固体。
M.p＝90℃。
14.2(3-甲氧基-2-硝基苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯
将12.2克(3-甲氧基-2-硝基苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯置于80毫升二甲基甲酰胺中，并冷却至0℃。慢慢添加2.4克氢化钠(50％ig，在矿物油中)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后滴加3.1毫升碘甲烷。将反应混合物于环境温度搅拌2小时，且与水混合。以乙酸乙酯萃取产物。获得12.5克产物，为油状物。
14.3(3-甲氧基-2-硝基苯基)-甲胺
将12.5克(3-甲氧基-2-硝基苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯与78毫升盐酸(4M)悬浮于300毫升乙酸乙酯中，并加热至60℃，保持5小时。将反应混合物蒸发至干，将残留物与饱和碳酸氢钠溶液合并，且以乙酸乙酯萃取产物。获得7.5克产物，为固体。
M.p＝58-59℃。
14.4 3-甲氧基-N1-甲基苯-1，2-二胺
将7.4克(3-甲氧基-2-硝基苯基)-甲胺悬浮于150毫升乙酸乙酯中，并于50psi的压力及环境温度下以1克Pd/C 10％氢化。4.5小时后，将催化剂抽滤，及使滤液蒸发至干。获得5.9克产物，为油状物。
14.5 4-甲氧基-1-甲基-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮
将5.9克3-甲氧基-N1-甲基苯-1，2-二胺悬浮于70毫升四氢呋喃中，并添加6.3克N，N′-羰基二咪唑。将反应混合物于环境温度搅拌5小时，与水混合，且以乙酸乙酯萃取产物。获得3.9克产物，为固体。
14.6 2-氯-4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑
将3.7克4-甲氧基-1-甲基-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮悬浮于15毫升三氯氧磷中。将反应混合物在回流温度下搅拌3小时，与冰水慢慢地合并，且以浓氨使其碱化。将沉淀的产物抽滤。获得3.6克产物，为固体。
M.p＝118-119℃。
14.7 4-甲氧基-1-甲基-2-哌嗪-1-基-1-苯并咪唑(V-5)
将2克2-氯-4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑与4.4克哌嗪悬浮于20毫升正-丁醇中，并在回流温度下搅拌5小时。将反应混合物蒸发至干，且将产物通过色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇10∶1)。获得1.6克(V-5)，为固体。
M.p＝147℃。
14.8(R)-2-{2-[4-(4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-甲基丁-1-醇(实施例23)
自(IV-2)(参阅2.2)与(V-5)(参阅14.7)开始，类似实施例15(参阅10.5)，制备并纯化实施例23，为三氟乙酸盐。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.5分钟。
15.(R)-2-{2-[4-(7-乙基-6，7，8，9-四氢-5H-吡嗪并[2，3-d]氮杂

-2-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-甲基丁-1-醇三氟乙酸盐(实施例24)的合成 15.1 2-氯-7-乙基-6，7，8，9-四氢-5H-吡嗪并[2，3-d]氮杂

将26.5克7-乙基-6，7，8，9-四氢-5H-吡嗪并[2，3-d]氮杂

-2-基胺(US4409220)悬浮于130毫升浓盐酸中，与0.1克溴化亚铜(I)混合，并冷却至-5℃。慢慢滴加11克亚硝酸钠在14毫升水中的悬浮液。将反应混合物于环境温度搅拌15小时，蒸发近干。将残留物慢慢添加至冰水与碳酸钾中。产物用二氯甲烷萃取，并以HCl的乙醚溶液沉淀，为盐酸盐。获得14.3克产物。
M.p＝258-262℃ 15.2 7-乙基-2-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢-5H-吡嗪并[2，3-d]氮杂

(V-6)
将3克2-氯-7-乙基-6，7，8，9-四氢-5H-吡嗪并[2，3-d]氮杂

与23.3克哌嗪合并，且加热至145℃，保持5小时。蒸馏出过量的哌嗪，并将残留物以二氯甲烷与甲醇处理。将任何沉淀产物抽滤，并通过色谱纯化(Alox，二噁烷/甲苯/甲醇/NH4OH 50/20/20/2)。获得1.95克产物。
15.3(R)-2-{2-[4-(7-乙基-6，7，8，9-四氢-5H-吡嗪并[2，3-d]氮杂

-2-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-甲基丁-1-醇(实施例24)
自(IV-2)(参阅2.2)与(V-6)(参阅15.2)开始，类似实施例15(参阅10.5)，制备并纯化实施例24，为三氟乙酸盐。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.38分钟。
16.(R)-3-甲基-2-[5-氧代-2-(4-嘧啶-4-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇三氟乙酸盐(实施例28)的合成
自(IV-2)(参阅2.2)与4-哌嗪-1-基-嘧啶(J.Org.Chem.1953，1484)开始，类似实施例15(参阅10.5)，制备并纯化实施例28，为三氟乙酸盐。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.31分钟。
17.4-{4-[4-((R)-1-羟甲基-2-甲基丙基氨基)-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-吡啶-2-醇(实施例29)的合成 17.1 4-(1-氧化吡啶-4-基)-哌嗪-1-BOC
将3克4-氯吡啶-N-氧化物与13.2克哌嗪-1-BOC加热至90℃，保持4小时。产物通过色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨90/10/1)。获得2.9克产物，为固体。
17.2 4-(2-羟基吡啶-4-基)-哌嗪-1-BOC
将1.75克4-(1-氧基吡啶-4-基)-哌嗪-1-BOC悬浮于15毫升乙酸酐中，并加热至150℃，保持24小时。将反应混合物蒸发至干，且将产物通过色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/氨95/5/0.5)。获得0.51克产物，为固体。
17.3 4-哌嗪-1-基-吡啶-2-醇(V-7)
将0.51克4-(2-羟基吡啶-4-基)-哌嗪-1-BOC与2毫升三氟乙酸悬浮于15毫升二氯甲烷中，并在环境温度搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干。获得1克(V-7)，为油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO)7.30(1H，d)；5.99(1H，dd)；5.34(1H，d)。
17.4 4-{4-[4-((R)-1-羟甲基-2-甲基丙基氨基)-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-吡啶-2-醇(实施例29)
自(IV-2)(参阅2.2)与(V-7)(参阅17.3)开始，类似实施例15(参阅10.5)，制备并纯化实施例29。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.37分钟。
18.(R)-3-甲基-2-[5-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇三氟乙酸盐(实施例32)的合成
自(IV-2)(参阅2.2)与1-吡啶-4-基-哌嗪开始，类似实施例15(参阅10.5)，制备并纯化实施例32，为三氟乙酸盐。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.33分钟。
19.(R)-2-{2-[4-(3-二甲基氨基哒嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-甲基丁-1-醇三氟乙酸盐(实施例36)的合成
自(IV-2)(参阅2.2)与(V-1)(参阅10.4)开始，类似实施例15(参阅10.5)，制备并纯化实施例36，为三氟乙酸盐。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.37分钟。
20.6-氯-4-{4-[4-((R)-1-羟甲基-2-甲基丙基氨基)-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-哒嗪-3-醇(实施例37)的合成
自(IV-2)(参阅2.2)与(V-2)(参阅11.2)开始，类似实施例15(参阅10.5)，制备并纯化实施例37。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.55分钟。
21.(R)-2-(2-{4-[6-(2-乙氧基乙氧基)-哒嗪-3-基]-哌嗪-1-基}-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-3-甲基丁-1-醇三氟乙酸盐(实施例38)的合成
自(IV-2)(参阅2.2)与(V-3)(参阅12.1)开始，类似实施例15(参阅10.5)，制备并纯化实施例38，为三氟乙酸盐。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.45分钟。
22.(R)-3-甲基-2-[5-氧代-2-(4-哒嗪-4-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇三氟乙酸盐(实施例39)的合成
自(IV-2)(参阅2.2)与(V-4)(参阅13.1)开始，类似实施例15(参阅10.5)，制备并纯化实施例39，为三氟乙酸盐。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝0.56分钟。
23.{1-[5-氧代-2-(4-嘧啶-4-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-环丙基}-甲醇三氟乙酸盐(实施例55)的合成
自(IV-4)(参阅8.4)与4-哌嗪-1-基-嘧啶(J.Org.Chem.1953，1484)开始，类似实施例15(参阅10.5)，制备并纯化实施例55，为三氟乙酸盐。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.29分钟。
24.{1-[5-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-环丙基}-甲醇三氟乙酸盐(实施例58)的合成
自(IV-4)(参阅8.4)与1-吡啶-4-基-哌嗪开始，类似实施例15(参阅10.5)，制备并纯化实施例58，为三氟乙酸盐。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.29分钟。
25.(S)-1-甲基-5-[5-氧代-2-(4-嘧啶-4-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-2-酮三氟乙酸盐(实施例71)的合成 25.1(S)-5-二苄基氨基哌啶-2-酮
将0.600克4-(S)-氨基-δ-戊内酰胺盐酸盐、0.970毫升苄基溴及1.5克碳酸氢钠悬浮于30毫升乙醇中。然后，将反应混合物在80℃下搅拌8小时，接着蒸发至干。将残留物悬浮于水中，且产物用二氯甲烷萃取，并通过色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇100/0至95/5)。获得0.500克产物，为油状物。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝1.01分钟。
25.2(S)-5-二苄基氨基-1-甲基哌啶-2-酮
将0.500克(S)-5-二苄基氨基哌啶-2-酮悬浮于15毫升四氢呋喃中。添加0.175克叔丁醇钾，同时以冰浴冷却。接着，将反应混合物于环境温度搅拌30分钟。当以冰浴冷却时，添加0.095毫升碘甲烷。然后，将反应混合物于环境温度搅拌48小时，接着与饱和NaCl溶液合并。将产物以乙酸乙酯萃取。获得0.450克产物，为油状物。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝1.07分钟。
25.3(S)-5-氨基-1-甲基哌啶-2-酮
将0.450克(S)-5-二苄基氨基-1-甲基哌啶-2-酮悬浮于25毫升甲醇中，并于3巴压力及60℃温度下，以0.150克Pd/C 10％氢化。16小时后，将催化剂抽滤，及使滤液蒸发至干。获得0.190克产物，为油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO)2.76(3H，s)。
25.4(S)-5-(2-氯-6，7-二氢噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-1-甲基哌啶-2-酮(III-5)
将0.27克(II)置于3毫升二噁烷中，然后添加0.45毫升二异丙基乙胺与0.25克(S)-5-氨基-1-甲基哌啶-2-酮。将反应混合物加热至130℃，直到没有进一步的反应发生为止，接着冷却，并蒸干。产物用二氯甲烷萃取，并通过色谱纯化(制备HPLC，方法B)。获得0.26克(III-5)，为固体。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝1.06分钟。
25.5(S)-5-(2-氯-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-1-甲基哌啶-2-酮(IV-5)
于氩气下，将0.04克S-(-)-1，1′-联-2-萘酚置于5毫升氯仿中，然后添加0.02毫升异丙醇钛(IV)与0.025毫升水。将反应混合物于环境温度搅拌1小时。接着添加0.2克(III-5)在4毫升二氯甲烷中的悬浮液。将反应混合物冷却至-5℃，且20分钟后，滴加0.12毫升的5-6M叔丁基过氧化氢的癸烷溶液。将反应混合物于-5℃下再搅拌，直到没有进一步的反应发生为止，并以NH4OH碱化。产物用二氯甲烷萃取，并通过色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/甲醇100/0至60/40)。获得0.09克(IV-5)，为固体。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝0.83分钟。
25.6(S)-1-甲基-5-[5-氧代-2-(4-嘧啶-4-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-2-酮(实施例71)
自(IV-5)(参阅25.5)与4-哌嗪-1-基-嘧啶(J.Org.Chem.1953，1484)开始，类似实施例15(参阅10.5)，制备并纯化实施例71，为三氟乙酸盐。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.28分钟。
26.{2-[4-(5-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-(四氢吡喃-4-基)-胺(实施例87)的合成 26.1(4-氟-2-硝基苯基)-甲胺
将7.3克1，4-二氟-2-硝基苯慢慢添加至30毫升40％甲胺水溶液中，同时以冰冷却，并将反应混合物于环境温度搅拌1小时。将沉淀的产物抽滤，自水与乙醇重结晶。获得6.3克产物，为固体。
M.p＝74-76℃。
26.2 4-氟-N1-甲基苯-1，2-二胺
将6.2克(4-氟-2-硝基苯基)-甲胺悬浮于200毫升乙酸乙酯中，并于5巴压力及环境温度下，以1克阮尼镍(Raney nickel)氢化。4.5小时后，将催化剂抽滤，及使滤液蒸发至干。获得3.9克产物，为油状物。
26.3 5-氟-1-甲基-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮
将6克4-氟-N1-甲苯-1，2-二胺悬浮于200毫升四氢呋喃中，并添加7.1克N，N′-羰基二咪唑。将反应混合物于环境温度搅拌48小时，且将沉淀的产物抽滤，及自二噁烷重结晶。获得3.9克产物，为固体。
M.p＝207℃。
26.4 2-氯-5-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑
将3.9克5-氟-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮悬浮于80毫升三氯氧磷中，并将反应混合物在回流温度下搅拌2小时。添加50毫升二乙基苯胺。将反应混合物于回流温度下再搅拌10分钟，且与冰水慢慢地合并。产物用二氯甲烷萃取，并通过色谱纯化(硅胶，环己烷，二氯甲烷/丙酮20/1)。获得1.4克产物，为固体。
M.p＝138-141℃。
26.5 5-氟-1-甲基-2-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑(V-8)
将0.7克2-氯-5-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑与1.3克哌嗪悬浮于10毫升正-丁醇中，并于环境温度搅拌48小时。将反应混合物蒸发至干，且将产物通过色谱纯化(氧化铝，二氯甲烷/甲醇10/1)。获得0.73克(V-8)，为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)6.9(1H，t)；3.6(3H，s)。
26.6{2-[4-(5-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-(四氢吡喃-4-基)-胺(实施例87)
自(IV-3)(参阅4.2)与(V-8)(参阅26.5)开始，类似实施例15(参阅10.5)，制备并纯化实施例87。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.48分钟。
27.[5-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(四氢吡喃-4-基)-胺三氟乙酸盐(实施例96)的合成
自(IV-3)(参阅4.2)与1-吡啶-4-基-哌嗪开始，类似实施例15(参阅10.5)，制备并纯化实施例96，为三氟乙酸盐。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.32分钟。
28.(3-氟苯基)-{2-[4-(4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-胺三氟乙酸盐(实施例108)的合成
自(IV-1)(参阅1.2)与(V-5)(参阅14.7)开始，类似实施例15(参阅10.5)，制备并纯化实施例108，为三氟乙酸盐。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.73分钟。
29.{2-[4-(7-乙基-6，7，8，9-四氢-5H-吡嗪并[2，3-d]氮杂

-2-基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-(3-氟苯基)-胺三氟乙酸盐(实施例109)的合成
自(IV-1)(参阅1.2)与(V-6)(参阅15.2)开始，类似实施例15(参阅10.5)，制备并纯化实施例109，为三氟乙酸盐。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.6分钟。
30.(3-氟苯基)-[5-氧代-2-(4-嘧啶-4-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺三氟乙酸盐(实施例113)的合成
自(IV-1)(参阅1.2)与4-哌嗪-1-基-嘧啶(J.Org.Chem.1953，1484)开始，类似实施例15(参阅10.5)，制备并纯化实施例113，为三氟乙酸盐。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.56分钟。
31.4-{4-[4-(3-氟苯基氨基)-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-吡啶-2-醇(实施例114)的合成
自(IV-1)(参阅1.2)与(V-7)(参阅17.3)开始，类似实施例15(参阅10.5)，制备并纯化实施例114。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.61分钟。
32.(3-氟苯基)-[5-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺(实施例117)的合成
自(IV-1)(参阅1.2)与1-吡啶-4-基-哌嗪开始，类似实施例15(参阅10.5)，制备并纯化实施例117。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.56分钟。
33.(3-氟苯基)-(2-{4-[4-(4-氟苯基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-基}-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺(实施例142)的合成
自(IV-1)(参阅1.2)与1-[4-(4-氟苯基)-噻唑-2-基]-哌嗪开始，类似实施例15(参阅10.5)，制备并纯化实施例142。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝2.42分钟。
34.[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(3-氟苯基)-胺(实施例144)的合成
自(IV-1)(参阅1.2)与3-哌嗪-1-基-苯并[d]异噁唑开始，类似实施例15(参阅10.5)，制备并纯化实施例144。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝2.19分钟。
35.(R)-2-(2-{4-[4-(4-氟苯基)-噻唑-2-基]-哌嗪-1-基}-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-3-甲基丁-1-醇(实施例148)的合成
自(IV-2)(参阅2.2)与1-[4-(4-氟苯基)-噻唑-2-基]-哌嗪开始，类似实施例15(参阅10.5)，制备并纯化实施例148。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.91分钟。
36.(R)-2-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-3-甲基丁-1-醇(实施例150)的合成
自(IV-2)(参阅2.2)与3-哌嗪-1-基-苯并[d]异噁唑开始，类似实施例15(参阅10.5)，制备并纯化实施例150。
分析HPLC-MS(方法C)RT＝1.76分钟。
色谱方法 通过前文所示的合成方程式所制备的实施例化合物通过下文色谱方法作特征鉴定，若进行，则其具体示于表A中。
分析HPLC-MS，方法A Waters ZMD质谱仪(阳离子化(ESI+))、Alliance 2690/2695HPLC(二极管阵列检测器，波长范围210至500纳米)、Waters 2700自动进样器、Waters996/2996。
A含0.10％TFA的水 B含0.10％TFA的乙腈 时间(分钟)％A ％B 流速(毫升/分钟) 0.00 95 5 2.50 0.20 95 5 2.50 1.502982.50 1.702982.50 1.9095 5 2.50 2.2095 5 2.50 所使用的固定相为Merck ChromolithTM Flash RP-18e柱，4.6毫米x25毫米(柱温恒定于25℃)。
分析HPLC-MS，方法B Waters ZMD质谱仪(阳离子化(ESI+))、Alliance 2690/2695HPLC(二极管阵列检测器，波长范围210至500纳米)、Waters 2700自动进样器、Waters996/2996。
A含0.10％NH3的水 B含0.10％NH3的乙腈 时间(分钟) ％A ％B流速(毫升/分钟) 0.00955 3.00 0.20955 3.00 1.502 98 3.00 1.902 98 3.00 2.002 98 3.00 所使用的固定相为Waters，X-Bridge，C18，3.5纳米，4.6X20毫米。环境温度。
分析HPLC-MS，方法C Waters ZQ2000质谱仪(阳离子化(ESI+))、HP1100 HPLC(DAD，波长范围210至500纳米)及Gilson 215自动进样器。
A含0.10％TFA的水 B含0.10％TFA的乙腈 时间(分钟)％A ％B流速(毫升/分钟) 0.00 95 5 1.50 2.00 01001.50 2.50 01001.50 2.6095 51.50 所使用的固定相为Sunfire C18柱，4.6X50毫米，3.5微米，柱温40℃。
分析HPLC，方法A Agilent 1100，二极管阵列检测在210-380纳米的波长范围下进行。
A含0.10％TFA的水 B含0.13％TFA的乙腈 时间(分钟)％A ％B 流速(毫升/分钟) 0.00 955 1.50 0.60 955 1.50 3.40 2 981.50 3.90 2 981.50 4.20 955 1.50 4.90 955 1.50 所使用的固定相为Varian Microsorb柱，RP C18，3微米，100A，环境温度。
制备HPLC-MS，方法A Waters ZQ2000质谱仪(阳离子化(ESI+))、HP1100 HPLC(DAD，波长范围210-500纳米)及Gilson 215自动进样器。
A含0.10％TFA的水 B乙腈 时间(分钟)％A ％B 流速(毫升/分钟) 0.00 901050 1.50 901050 8.00 406050 10.00 406050 11.00 901050 所使用的固定相为Sunfire C18柱，30X100毫米，5微米，环境温度。
制备HPLC，方法A 具有Gilson UV-VIS-155检测器、进样注射器231XL的Gilson HPLC。
所设波长为物质-特异性UV的最高值。
A含0.1％氨35％的水 B乙腈 时间(分钟) ％A ％B 流速(毫升/分钟) 0.00 955 180 1.40 955 180 17.002 98180 18.502 98180 18.70955 180 20.50955 180 所使用的固定相为Pursuit XRS RP 18柱，10微米，50X150毫米，环境温度。
制备HPLC，方法B 具有Gilson UV-VIS-155检测器、进样注射器231XL的Gilson HPLC。
所设波长为物质-特异性UV的最高值。
A含0.13％TFA的水 B含0.1％TFA的乙腈 时间(分钟) ％A ％B流速(毫升/分钟) 0.00 955 165 1.30 955 165 8.90 2 98 165 10.002 98 165 10.50955 165 11.60955 165 所使用的固定相为Microsorb RP 18柱，8微米，50X65毫米，环境温度。
实施例 下述实例类似前文所述的合成方法制备(如表中所示)。这些化合物适合用作PDE4-抑制剂，且具有低于或等于1微摩尔浓度的IC50值。1μM的单个实施例物质的抑制(以％表示)示于下文实施例表中，且按下述测定 闪烁迫近分析(SPA)(GE Healthcare，编号TRKQ7090)利用环状3′-5′-腺苷单磷酸(cAMP，低亲和力)与链状5′-腺苷单磷酸(AMP，高亲和力)，对硅酸钇闪烁器珠的不同亲和力进行。cAMP特异性磷酸二酯酶(PDE)PDE4B使氚标记的[H3]-cAMP的3′-磷酰酯键裂解，以形成[H3]-5′AMP。此[H3]-AMP由于其对于它们的较高亲和力而累积在闪烁器珠粒上，且会造成闪烁事件(光线闪光)，其在Wallac Microbeta闪烁计数器中测量。
实验以[H3]-cAMP与PDE4B酶，在测试缓冲液中，于30℃培养开始一小时，于各情况中，一次使用待测试的实施例物质(在1μM的浓度中)，而一次不使用代测试的实施例物质。
在此培养之后，通过添加珠粒使反应停止。珠粒于随后45分钟内具有沉降的可能，然后，测量在闪烁计数器中进行。若此物质能够抑制PDE4B的酶活性，则在培养期间产生较少[H3]-AMP，且测量到较少的闪烁事件。这些结果以在待测物质浓度为1μM的百分比抑制表示。
这些实例涉及下式1化合物，
其具有下表A中所显示的特征 表A关于制备实例物质1-156的化学结构与详细说明











*该实施例可以类似方式制备与纯化。
适应症 正如已发现的，式1化合物的特征为其在治疗领域上的广范围应用。应特别指出的是本发明的式1化合物由于其作为PDE4抑制剂的医药功效，而优选适用于上述应用。实例包括呼吸道或胃肠道疾病或病症，关节、皮肤或眼睛的炎性疾病，癌症以及末梢或中枢神经系统的疾病。
应特别指出的是预防与治疗气道与肺的疾病，其伴随着气道的粘液产生增加、发炎和/或阻塞性疾病。实例包括急性、过敏性或慢性支气管炎、慢性阻塞性支气管炎(COPD)、咳嗽、肺气肿、过敏性或非过敏性鼻炎或鼻窦炎、慢性鼻炎或鼻窦炎、哮喘、肺胞炎(alveolitis)、农夫病、反应过敏性气道、传染性支气管炎或肺炎、儿科哮喘、支气管扩张、肺纤维变性、ARDS(急性成人呼吸困难综合征)、支气管水肿、肺水肿，因各种原因引起的支气管炎、肺炎或间质性肺炎，如有毒气体的误吸、吸入，或由于心力衰竭、辐射、化学疗法、胆囊纤维变性或粘液粘稠病或α1-抗胰蛋白酶缺乏所造成的支气管炎、肺炎或间质性肺炎。
亦值得特别指出的是治疗胃肠道的炎性疾病。实例包括胆囊炎的急性或慢性炎性变化、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、炎性假息肉、幼年息肉、深层囊性结肠炎、肠壁囊样积气症，胆管与胆囊的疾病，例如胆结石与簇生，用于治疗关节的炎性疾病，如类风湿性关节炎，或皮肤与眼睛的炎性疾病。
亦应优先指出的是癌症的治疗。实例包括所有形式的急性与慢性白血病，如急性淋巴与急性髓样白血病、慢性淋巴与慢性髓样白血病，以及骨肿瘤，如骨肉瘤，及所有种类的神经胶质瘤，如少突神经胶质瘤与成胶质细胞瘤。
亦应优先指出的是末梢或中枢神经系统疾病的预防与治疗。其实例包括抑郁、双相性或躁狂性抑郁、急性与慢性焦虑状态、精神分裂症、阿耳滋海默氏病、帕金森氏病、急性与慢性多发性硬化或急性与慢性疼痛，以及因中风、缺氧或颅-脑创伤所造成的脑部伤害。
本发明特别优选涉及式1化合物在制备药物组合物中的用途，该组合物用于治疗上呼吸道与下呼吸道(包括肺)的炎性或阻塞性疾病，例如过敏性鼻炎、慢性鼻炎、支气管扩张、囊性纤维化病、自发性肺纤维变性、纤维化肺胞炎、COPD、慢性支气管炎、慢性鼻窦炎、哮喘、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎，特别是COPD、慢性支气管炎及哮喘。
最优选使用式1化合物，以治疗炎性与阻塞性疾病，如COPD、慢性支气管炎、慢性鼻窦炎、哮喘、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎，特别是COPD、慢性支气管炎及哮喘。
亦优选使用式1化合物，以治疗末梢或中枢神经系统的疾病，如抑郁、双相性或躁狂性抑郁、急性与慢性焦虑状态、精神分裂症、阿耳滋海默氏病、帕金森氏病、急性与慢性多发性硬化或急性与慢性疼痛，以及因中风、缺氧或颅-脑创伤所造成的脑部伤害。
本发明的显著方面为副作用降低。这意谓在本发明的范围内能够给予一定剂量的药物组合物，而不会引起患者呕吐，优选为恶心，而最优选为不舒服。特别优选能够给予有效量的物质，而不会在疾病的每个阶段引起呕吐或恶心。
组合 式1化合物可独自使用或搭配根据本发明式1的其它活性物质。若需要，则式1化合物亦可与其它具药理学活性的物质组合。对此目的而言，优选使用选自例如以下的活性物质β模拟剂、抗胆碱能药、皮质类固醇、其它PDE4-抑制剂、LTD4-拮抗剂、EGFR-抑制剂、MRP4-抑制剂、多巴胺激动剂、H1-抗组胺剂、PAF-拮抗剂及PI3-激酶抑制剂，或其双重或三重组合，例如式1化合物与选自以下中之一或两种化合物的组合 ·β模拟剂、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂及LTD4-拮抗剂， ·抗胆碱能药、β模拟剂、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂及LTD4-拮抗剂， ·PDE4-抑制剂、皮质类固醇、EGFR-抑制剂及LTD4-拮抗剂， ·EGFR-抑制剂、PDE4-抑制剂及LTD4-拮抗剂， ·EGFR-抑制剂与LTD4-拮抗剂， ·CCR3-抑制剂、iNOS-抑制剂(可诱导的一氧化氮合成酶-抑制剂)、(6R)-L-赤式-5，6，7，8-四氢生物蝶呤(于后文称为″BH4″)及其衍生物，如WO2006/120176中所述，和SYK-抑制剂(脾脏酪氨酸激酶抑制剂) ·抗胆碱能药、β模拟剂、皮质类固醇、PDE4-抑制剂及MRP4-抑制剂。
本发明亦涉及三种活性物质的组合，各自选自上文所提及化合物种类之一。
所使用的适当β模拟剂优选为选自以下的化合物，沙丁胺醇(albuterol)、班布特罗(bambuterol)、比托特罗(bitolterol)、溴沙特罗(broxaterol)、卡布特罗、克仑特罗(clenbuterol)、非诺特罗、福莫特罗(formoterol)、阿弗莫特醇(arformoterol)、净特罗(zinterol)、海索那林、异丁特罗(ibuterol)、乙基异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、左沙丁胺醇(levosalbutamol)、马布特罗(mabuterol)、美卢君(meluadrine)、间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、奥西那林、吡布特罗(pirbuterol)、丙卡特罗(procaterol)、瑞普特罗(reproterol)、利米特罗、利托君(ritodrine)、沙美特罗(salmeterol)、沙甲胺醇(salmefamol)、索特瑞醇、沙风特醇(sulphonterol)、噻拉米特(tiaramide)、特布他林(terbutaline)、甲苯丁特醇(tolubuterol)、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙氨基]-己氧基}-丁基)-苄基-磺酰胺、5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羟苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苄基-氨基)-4-羟苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁基氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇、5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3.4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸、8-{2-[2-(3.4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮和1-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇，任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，及任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。
β模拟剂优选选自班布特罗(bambuterol)、比托特罗(bitolterol)、卡布特罗、克仑特罗(clenbuterol)、非诺特罗、福莫特罗(formoterol)、海索那林、异丁特罗(ibuterol)、吡布特罗(pirbuterol)、丙卡特罗(procaterol)、瑞普特罗(reproterol)、沙美特罗(salmeterol)、沙风特醇(sulphonterol)、特布他林(terbutaline)、甲苯丁特醇(tolubuterol)、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羟苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苄基-氨基)-4-羟苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁基氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧基-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇、5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3.4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸、8-{2-[2-(3.4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮和1-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇，任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，及任选呈其药理学的可接受之酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。
β模拟剂特别优选选自非诺特罗、福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(salmeterol)、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、1-[3-(4-甲氧基苄基-氨基)-4-羟苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁基氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸、8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮及1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇，任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，及任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。
在这些β模拟剂之中，根据本发明之特别优选者为福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(salmeterol)、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸、8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮及5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮，任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，及任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。
根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和-对-甲苯磺酸盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐及甲磺酸盐。在上文所提及酸加成盐之中，盐酸、甲磺酸、苯甲酸及乙酸的盐，根据本发明为特别优选的。
所使用的抗胆碱能药优选为选自以下的化合物噻托铵(tiotropium)盐、氧托铵(oxitropium)盐、氟托铵(flutropium)盐、异丙托铵(ipratropium)盐、格隆铵(glycopyrronium)盐、曲司铵(trospium)盐、2，2-二苯基丙酸脱品醇酯甲溴化物、2，2-二苯基丙酸东莨菪醇酯甲溴化物、2-氟-2，2-二苯基乙酸东莨菪醇酯甲溴化物、2-氟-2，2-二苯基乙酸脱品醇酯甲溴化物、3，3′，4，4′-四氟二苯基乙醇酸脱品醇酯甲溴化物、3，3′，4，4′-四氟二苯基乙醇酸东莨菪醇酯甲溴化物、4，4′-二氟二苯基乙醇酸脱品醇酯甲溴化物、4，4′-二氟二苯基乙醇酸东茛菪醇酯甲溴化物、3，3′-二氟二苯基乙醇酸脱品醇酯甲溴化物、3，3′-二氟二苯基乙醇酸东茛菪醇酯甲溴化物、9-羟基-芴-9-羧酸脱品醇酯-甲溴化物、9-氟-芴-9-羧酸脱品醇酯-甲溴化物、9-羟基-芴-9-羧酸东茛菪醇酯甲溴化物、9-氟-芴-9-羧酸东莨菪醇酯甲溴化物、9-甲基-芴-9-羧酸脱品醇酯甲溴化物、9-甲基-芴-9-羧酸东莨菪醇酯甲溴化物、二苯基乙醇酸环丙基脱品酯甲溴化物、2，2-二苯基丙酸环丙基脱品酯甲溴化物、9-羟基-呫吨-9-羧酸环丙基脱品酯甲溴化物、9-甲基-芴-9-羧酸环丙基脱品酯甲溴化物、9-甲基-呫吨-9-羧酸环丙基脱品酯甲溴化物、9-羟基-芴-9-羧酸环丙基脱品酯甲溴化物、4，4′-二氟二苯基乙醇酸甲基环丙基脱品酯甲溴化物、9-羟基-呫吨-9-羧酸脱品醇酯-甲溴化物、9-羟基-呫吨-9-羧酸东莨菪醇酯甲溴化物、9-甲基-呫吨-9-羧酸脱品醇酯甲溴化物、9-甲基-呫吨-9-羧酸东莨菪醇酯甲溴化物、9-乙基-呫吨-9-羧酸脱品醇酯甲溴化物、9-二氟甲基-呫吨-9-羧酸脱品醇酯甲溴化物、9-羟基甲基-呫吨-9-羧酸东莨菪醇酯甲溴化物，任选呈其溶剂合物或水合物形式。
在上文所提及的盐中，阳离子噻托铵(tiotropium)、氧托铵(oxitropium)、氟托铵(flutropium)、异丙托铵(ipratropium)、格隆铵(glycopyrronium)及曲司铵(trospium)为药理学活性成分。作为阴离子，上文所提及的盐优选可含有氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根或对-甲苯磺酸根，然而氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、甲磺酸根或对-甲苯磺酸根为优选的抗衡离子。在所有盐的中，氯离子、溴离子、碘离子及甲磺酸根为特别优选的。
特别重要的是噻托溴铵(tiotropium bromide)。在噻托溴铵的情况中，根据本发明的药物组合优选含有噻托溴铵(tiotropium bromide)单水合物结晶形式，其得知自WO 02/30928。若噻托溴铵以无水形式使用于根据本发明的药物组合中，则优选使用无水结晶噻托溴铵，其得知自WO 03/000265。
本文所使用的皮质类固醇优选为选自以下的化合物泼尼松龙、泼尼松、丙酸布替可特(butixocortpropionate)、氟尼缩松、倍氯米松(beclomethasone)、曲安西龙、布地奈德、氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、环索奈德(ciclesonide)、罗氟奈德(rofleponide)、地塞米松、倍他米松、地夫可特(deflazacort)、RPR-106541、NS-126、(S)-6，9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17-硫代碳酸氟甲酯及(S)-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代-17-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17-硫代碳酸(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，及任选呈其盐与衍生物、溶剂合物和/或水合物形式。
特别优选的是选自以下的类固醇氟尼缩松、倍氯米松(beclomethasone)、曲安西龙、布地奈德、氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、环索奈德(ciclesonide)、罗氟奈德(rofleponide)、地塞米松、NS-126、(S)-6，9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17-硫代碳酸氟甲酯及(S)-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代-17-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17-硫代碳酸(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，及任选呈其盐与衍生物、溶剂合物和/或水合物形式。
特别优选的是选自以下的类固醇布地奈德、氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、环索奈德(ciclesonide)及(S)-6，9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17-硫代碳酸氟甲酯，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，及任选呈其盐与衍生物、溶剂合物和/或水合物形式。
任何涉及类固醇包括其任何可存在的盐或衍生物、水合物或溶剂合物。类固醇的可能盐与衍生物的实例可为碱金属盐，例如钠或钾盐、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、新戊酸盐或糠酸盐。
可使用的其它PDE4抑制剂优选为选自以下的化合物恩丙茶碱(enprofyllin)、荼碱、罗氟司特(roflumilast)、阿利弗洛(ariflo)(西洛司特(cilomilast))、妥非司特(tofimilast)、普马芬群(pumafentrin)、利米司特(lirimilast)、阿罗茶碱(arofyllin)、阿替唑兰(atizoram)、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、C1-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺、(-)对-[(4aR*.10bS*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1.6]萘啶-6-基]-N，N-二异丙基苯甲酰胺、(R)-(+)-1-(4-溴苄基)-4-[(3-环戊氧基)-4-甲氧苯基]-2-吡咯烷酮、3-(环戊氧基-4-甲氧苯基)-1-(4-N′-[N-2-氰基-S-甲基-异硫脲基]苄基)-2-吡咯烷酮、顺式[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-羧酸]、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己烷-1-酮、顺式[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己-1-醇]、(R)-(+)-[4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸乙酯、(S)-(-)-[4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸乙酯、9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-]吡啶及9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-]吡啶，任选呈外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，及任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物形式。
PDE4-抑制剂特别优选选自恩丙茶碱(enprofyllin)、罗氟司特(roflumilast)、阿利弗洛(ariflo)(西洛司特(cilomilast))、阿罗茶碱(arofyllin)、阿替唑兰(atizoram)、AWD-12-281(GW-842470)、T-440、T-2585、PD-168787、V-11294A、C1-1018、CDC-801、D-22888、YM-58997、Z-15370、N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基-苯甲酰胺、顺式[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-羧酸]、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己-1-酮、顺式[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己-1-醇]、9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-]吡啶及9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-]吡啶，任选呈外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，及任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物形式。
PDE4-抑制剂特别优选选自罗氟司特(roflumilast)、阿利弗洛(ariflo)(西洛司特(cilomilast))、阿罗荼碱(arofyllin)、AWD-12-281(GW-842470)、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己-1-酮、顺式[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己-1-醇]、阿替唑兰(atizoram)、Z-15370、9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-]吡啶及9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-]吡啶，任选呈外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，及任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物形式。
上文所提及PDE4-抑制剂的在某位置上形成的具有药理学上可接受酸类的酸加成盐，是指例如选自以下的盐盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对-甲苯磺酸盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐及甲磺酸盐。
可使用的LTD4-拮抗剂优选为选自以下的化合物，孟鲁司特(montelukast)、普仑司特(pranlukast)、扎鲁司特(zafirlukast)、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321、1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫基)甲基环丙烷-乙酸、1-(((1(R)-3(3-(2-(2.3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙烷-乙酸及[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸，任选呈外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，任选呈药理学上可接受的酸加成盐形式，及任选呈其盐与衍生物、溶剂合物和/或水合物形式。
LTD4-拮抗剂优选选自孟鲁司特(montelukast)、普仑司特(pranlukast)、扎鲁司特(zafirlukast)、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707及L-733321，任选呈外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，任选呈药理学上可接受的酸加成盐形式，及任选呈其盐与衍生物、溶剂合物和/或水合物形式。
LTD4-拮抗剂特别优选选自孟鲁司特(montelukast)、普仑司特(pranlukast)、扎鲁司特(zafirlukast)、MCC-847(ZD-3523)、MN-001及MEN-91507(LM-1507)，任选呈外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，任选呈药理学上可接受的酸加成盐形式，及任选呈其盐与衍生物、溶剂合物和/或水合物形式。
LTD4-拮抗剂能够形成的与药理学上可接受酸类的酸加成盐，是指例如选自以下的盐盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对-甲苯磺酸盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐及甲磺酸盐。LTD4-拮抗剂能够形成的盐或衍生物，是指例如碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、新戊酸盐或糠酸盐。
所使用的EGFR-抑制剂优选为选自以下的化合物4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基喹啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(四氢吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-乙磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-乙酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{顺式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-异丙氧羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-甲氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{顺式-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(S，S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环并[2，2，1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-二二甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶二4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、西妥昔单抗(cetuximab)、曲妥单抗(trastuzumab)、ABX-EGF及Mab ICR-62，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、其溶剂合物和/或水合物形式。
优选EGFR-抑制剂选自4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基喹啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(四氢吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-乙磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-乙酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{顺式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-异丙氧羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-甲氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{顺式-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(S，S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环并[2，2，1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉及西妥昔单抗(cetuximab)，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、其溶剂合物和/或水合物形式。
在本发明范围内特别优选使用选自以下的EGFR-抑制剂4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基喹啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-乙磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{顺式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉及4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、其溶剂合物和/或水合物形式。
根据本发明的特别优选EGFR-抑制剂为选自以下的化合物4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉及4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、其溶剂合物和/或水合物形式。
EGFR-抑制剂能够形成的与药理学上可接受酸类的酸加成盐，是指例如选自以下的盐，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对-甲苯磺酸盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐及甲磺酸盐。
可使用的多巴胺激动剂的实例优选包括选自以下的化合物溴隐亭、卡麦角林(cabergoline)、α-二氢麦角隐亭、麦角乙脲(lisuride)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexol)、罗克吲哚(roxindol)、罗匹尼罗(ropinirol)、他利克索(talipexol)、特麦角脲(terguride)及维欧简(viozan)。在本发明的范围内，任何上文所提及的多巴胺激动剂包括任何其可存在的药理学上可接受的酸加成盐与任选的水合物。上文所提及的多巴胺激动剂形成的生理学上可接受的酸加成盐，是指例如药学上可接受的盐，其选自与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸及马来酸的盐。
H1-抗组织胺剂的实例优选包括选自以下的化合物依匹斯汀(epinastine)、西替利嗪(cetirizine)、氮卓斯汀(azelastine)、非索非那定(fexofenadine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、氯雷他定(loratadin)、咪唑斯汀(mizolastine)、酮替芬(ketotifen)、依美斯汀(emedastine)、二甲茚定(dimetinden)、氯马斯汀(clemastine)、巴米品(bamipin)、色氯吩胺(cexchlorpheniramine)、非尼拉敏(pheniramine)、多西拉敏(doxylamine)、克痢酰胺(chlorophenoxamine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、苯海拉明(diphenhydramine)、异丙嗪(promethazine)、依巴斯汀(ebastine)、地氯雷他定(desloratidine)及美克洛嗪(meclozine)。在本发明的范围内，任何上文所提及H1-抗组织胺类包括任何可存在的药理学上可接受的酸加成盐。
PAF-拮抗剂的实例优选包括选自以下的化合物4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3(4-吗啉基)-3-丙酮-1-基]-6H-噻吩并-[3，2-f]-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂

6-(2-氯苯基)-8，9-二氢-1-甲基-8-[(4-吗啉基)羰基]-4H，7H-环戊二烯并[4，5]噻吩并-[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
所使用的MRP4-抑制剂优选为选自以下的化合物N-乙酰基-二硝基苯基-半胱氨酸、cGMP、胆酸盐(cholate)、双氯芬酸(diclofenac)、脱氢表雄甾酮3-葡萄糖苷酸、脱氢表雄甾酮3-硫酸盐、地拉卓(dilazep)、二硝基苯基-s-谷胱甘肽、雌二醇17-β-葡萄糖苷酸、雌二醇3，17-硫酸氢盐、雌二醇3-葡萄糖苷酸、雌二醇3-硫酸盐、雌酮3-硫酸盐、氟比洛芬、叶酸盐(folate)、N5-甲酰基四氢叶酸盐、甘氨胆酸盐、环石胆酸硫酸盐(clycolithocholic acid sulphate)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、石胆酸硫酸盐、甲氨蝶呤、MK571((E)-3-[[[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-[[3-二甲基氨基)-3-氧代丙基]硫基]甲基]硫基]-丙酸)、α-萘基-β-D-葡萄糖苷酸、硝基苄基巯基嘌呤肌苷、丙磺舒(probenecid)、PSC833、昔多芬(sildenafil)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、牛磺鹅脱氧胆酸盐、牛磺胆酸盐、牛磺脱氧胆酸盐、牛磺石胆酸盐、牛磺石胆酸硫酸盐、托泊替康(topotecan)、曲喹辛(trequinsin)及扎普司特(zaprinast)、双嘧达莫(dipyridamole)，任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体及药理学上可接受的酸加成盐与水合物形式。
本发明优选涉及MRP4-抑制剂在制备药物组合物中的用途，该组合物用于治疗呼吸道病症，含有PDE4B-抑制剂与MRP4-抑制剂，MRP4-抑制剂优选选自N-乙酰基-二硝基苯基-半胱氨酸、脱氢表雄甾酮3-硫酸盐、地拉卓(dilazep)、二硝基苯基-S-谷胱甘肽、雌二醇3，17-硫酸氢盐、氟比洛芬、甘氨胆酸盐、葡糖石胆酸硫酸盐、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、吲哚洛芬(indoprofen)、石胆酸硫酸盐、MK571、PSC833、昔多芬(sildenafil)、牛磺鹅脱氧胆酸盐、牛磺胆酸盐、牛磺石胆酸盐、牛磺石胆酸硫酸盐、曲喹辛(trequinsin)及扎普司特(zaprinast)、双嘧达莫(dipyridamole)，任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体及药理学上可接受的酸加成盐与水合物形式。
本发明更优选涉及MRP4-抑制剂在制备药物组合物中的用途，该组合物用于治疗呼吸道病症，含有根据本发明的PDE4B-抑制剂与MRP4-抑制剂，MRP4-抑制剂优选选自脱氢表雄甾酮3-硫酸盐、雌二醇3，17-硫酸氢盐、氟比洛芬、吲哚美辛(indomethacin)、吲哚洛芬(indoprofen)、MK571、牛磺胆酸盐，任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体及药理学上可接受的酸加成盐与水合物形式。对映异构体自外消旋体的分离可使用本领域已知的方法(例如在手性相色谱等)进行。
与药理学上可接受酸类的酸加成盐，是指例如选自以下的盐盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对-甲苯磺酸盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐及甲磺酸盐。
本发明进一步涉及药物制剂，其含有PDE4B-抑制剂、MRP4-抑制剂及根据本发明的另一种活性物质的三重组合，该活性物质例如抗胆碱能药、类固醇、LTD4-拮抗剂或β模拟剂，以及其制备及其在治疗呼吸道病症中的用途。
可作为iNOS抑制剂使用的化合物为选自以下的化合物S-(2-氨基乙基)异硫脲、氨基胍、2-氨基甲基吡啶、AMT、L-刀豆氨酸、2-亚氨基哌啶、S-异丙基异硫脲、S-甲基异硫脲、S-乙基异硫脲、S-甲基硫瓜氨酸、S-乙基硫瓜氨酸、L-NA(Nω-硝基-L-精氨酸)、L-NAME(Nω-硝基-L-精氨酸甲酯)、L-NMMA(NG-单甲基-L-精氨酸)、L-NIO(Nω-亚氨基乙基-L-鸟氨酸)、L-NIL(Nω-亚氨基乙基-赖氨酸)、(S)-6-亚胺代乙酰基氨基-2-氨基-己酸(1H-四唑-5-基)-酰胺(SC-51)(J.Med.Chem.2002，45，1686-1689)、1400W、(S)-4-(2-亚胺代乙酰基氨基-乙基硫基)-2-氨基-丁酸(GW274150)(Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，597-600)、2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(BYK191023)(Mol.Pharmacol.2006，69，328-337)、2-((R)-3-氨基-1-苯基-丙氧基)-4-氯-5-氟苄腈(WO 01/62704)、2-((1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-6-三氟甲基-烟腈(WO 2004/041794)、2-((1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-4-氯-苄腈(WO 2004/041794)、2-((1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-5-氯-苄腈(WO 2004/041794)、(2S，4R)-2-氨基-4-(2-氯-5-三氟甲基-苯基硫基)-4-噻唑-5-基-丁-1-醇(WO 2004/041794)、2-((1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-5-氯-烟腈(WO 2004/041794)、4-((S)-3-氨基-4-羟基-1-苯基-丁基硫基)-6-甲氧基-烟腈(WO 02/090332)，被取代的3-苯基-3，4-二氢-1-异喹啉胺，如AR-C102222(J.Med.Chem.2003，46，913-916)，(1S，5S，6R)-7-氯-5-甲基-2-氮杂-双环并[4.1.0]庚-2-烯-3-基胺(ONO-1714)(Biochem.Biophys.Res.Commun.2000，270，663-667)、(4R，5R)-5-乙基-4-甲基-噻唑烷-2-亚基胺(Bioorg.Med.Chem.2004，12，4101)、(4R，5R)-5-乙基-4-甲基-硒唑烷-2-亚基胺(Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，1361)、4-氨基四氢生物蝶呤(Curr.Drug Metabol.2002，3，119-121)、(E)-3-(4-氯苯基)-N-(1-{2-氧代-2-[4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-2-吡啶-2-基-乙基)-丙烯酰胺(FR260330)(Eur.J.Pharmacol.2005，509，71-76)、3-(2，4-二氟-苯基)-6-[2-(4-咪唑-1-基甲基-苯氧基)-乙氧基]-2-苯基-吡啶(PPA250)(J.Pharmacol.Exp.Ther.2002，303，52-57)、3-{[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-4-(2-咪唑-1-基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸甲酯(BBS-1)(Drugs Future 2004，29，45-52)、(R)-1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-羧酸(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙基)-酰胺(BBS-2)(Drugs Future 2004，29，45-52)，及其医药盐、前体药物或溶剂合物。
在本发明的范围内，iNOS-抑制剂的实例亦可包括反义寡核苷酸，特别是会结合iNOS-编码核酸的反义寡核苷酸。例如，WO 01/52902描述了反义寡核苷酸，特别是会结合iNOS编码核酸以调节iNOS的表达的反义寡核苷酸。如特别于WO 01/52902中所述的iNOS-反义寡核苷酸由于其与iNOS-抑制剂的类似作用可因此亦与本发明的PDE4-抑制剂组合。
可作为SYK-抑制剂使用的化合物优选为选自以下的化合物 2-[(2-氨基乙基)氨基]-4-[(3-溴苯基)氨基]-5-嘧啶羧酰胺； 2-[[7-(3，4-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基]氨基]-3-吡啶羧酰胺； 6-[[5-氟-2-[3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-2，2-二甲基-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮； N-[3-溴-7-(4-甲氧苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺 7-(4-甲氧苯基)-N-甲基-1，6-萘啶-5-胺； N-[7-(4-甲氧苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(2-噻吩基)-1，6-萘啶-5-基-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，2-乙二胺； N-[7-(4-甲氧苯基)-2-(三氟甲基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(4-甲氧苯基)-3-苯基-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-(7-苯基-1，6-萘啶-5-基)-1，3-丙烷二胺； N-[7-(3-氟苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(3-氯苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(4-氟苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(4-氟苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(4-氯苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(4′-甲基[1，1′-联苯基]-4-基)-1，6-萘啶-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-(二乙基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-(4-吗啉基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲氨基]苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺； N-[7-(4-溴苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(4-甲基苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-(甲硫基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； 7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-甲基-1，6-萘啶-5-胺； 7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N，N-二甲基-1，6-萘啶-5-胺； N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，4-丁二胺； N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，5-戊烷二胺； 3-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]氧基]-1-丙醇； 4-[5-(4-氨基丁氧基)-1，6-萘啶-7-基]-N，N-二甲基-苯胺； 4-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]氨基]-1-丁醇； N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-N-甲基-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-N′-甲基-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-N，N′-二甲基-1，3-丙烷二胺； 1-氨基-3-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]氨基]-2-丙醇； N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-2，2-二甲基-1，3-丙烷二胺； 7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-1，6-萘啶-5-胺； N-[(2-氨基苯基)甲基]-7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-胺； N-[7-[6-(二甲基氨基)[1，1′-联苯基]-3-基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[3-氯-4-(二乙基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-(二甲基氨基)-3-甲氧苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-(二乙基氨基)苯基]-3-甲基-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(3′-氟[1，1′-联苯基]-3-基)-1，6-萘啶-5-基]-1，2-乙二胺； N-[7-(4-甲氧苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，6-萘啶-1，3-丙烷二胺； N，N′-双(3-氨基丙基)-7-(4-甲氧苯基)-2，5-二胺； N-[7-(4-甲氧苯基)-2-(苯基甲氧基)-1，6-萘啶-5-基]-1，6-萘啶-1，3-丙烷二胺； N5-(3-氨基丙基)-7-(4-甲氧苯基)-N2-(苯基甲基)-2，5-二胺； N-[7-(2-萘基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(2′-氟[1，1′-联苯基]-4-基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(3，4-二甲基苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； 1-氨基-3-[[7-(2-萘基)-1，6-萘啶-5-基]氨基]-2-丙醇； 1-氨基-3-[[7-(2′-氟[1，1′-联苯基]-4-基)-1，6-萘啶-5-基]氨基]-2-丙醇； 1-氨基-3-[[7-(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)-1，6-萘啶-5-基]氨基]-2-丙醇； 1-氨基-3-[[7-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，6-萘啶-5-基]氨基]-2-丙醇； 1-氨基-3-[[7-(4-溴苯基)-1，6-萘啶-5-基]氨基]-2-丙醇； N-[7-(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)-1，6-萘啶-5-基]-2，2-二甲基-1，3-丙烷二胺； 1-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]氨基]-2-丙醇； 2-[[2-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]氨基]乙基]硫基]-乙醇； 7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(3-甲基-5-异噁唑基)-1，6-萘啶-5-胺； 7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-4-嘧啶基-1，6-萘啶-5-胺； N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-环己烷二胺； N，N-二甲基-4-[5-(1-哌嗪基)-1，6-萘啶-7-基]-苯胺； 4-[5-(2-甲氧基乙氧基)-1，6-萘啶-7-基]-N，N-二甲基-苯胺； 1-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-4-哌啶醇； 1-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-3-吡咯烷醇； 7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(2-呋喃基甲基)-1，6-萘啶-5-胺； 7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-1，6-萘啶-5-胺； 1-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-4-哌啶羧酰胺； 1-[3-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]氨基]丙基]-2-吡咯烷酮； N-[3′-[5-[(3-氨基丙基)氨基]-1，6-萘啶-7-基][1，1′-联苯基]-3-基]-乙酰胺； N-[7-(4′-氟[1，1′-联苯基]-4-基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[4′-[5-[(3-氨基丙基)氨基]-1，6-萘啶-7-基][1，1′-联苯基]-3-基]-乙酰胺； N-[7-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-(2-噻吩基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-(3-吡啶基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(6-甲氧基-2-萘基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； 7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(4-吡啶基甲基)-1，6-萘啶-5-胺； 3-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]甲氨基]-丙腈； 7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1，6-萘啶-5-胺； N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，2-环己烷二胺，(1R，2S)-相对构型； N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，2-苯二甲胺； N-[7-[4-(二乙基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，4-丁二胺； N-[7-[3′，5′-双(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-4-基]-1，6-萘啶-5-基].3-丙烷二胺； N-[7-(3′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(3′-氟[1，1′-联苯基]-4-基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； 4-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]氧基]-1-丁醇； N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，4-环己烷二胺； 7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(2.2.6.6-四甲基-4-哌啶基)-1，6-萘啶-5-胺； N-[7-[3-溴-4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-(三氟甲基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-(3-溴基-4-甲氧苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N-[7-[4-[[3-(二甲基氨基)丙基]甲氨基]苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，4-环己烷二胺； N-[7-[4-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲氨基]苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，4-环己烷二胺； N-[7-[4-(二甲基氨基)-3-甲氧苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，4-环己烷二胺； N-[7-[4-(4-吗啉基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，4-环己烷二胺； N-[7-[3-溴-4-(4-吗啉基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，4-环己烷二胺； 4-[[7-[4-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲氨基]苯基]-1，6-萘啶-5-基]氧基]-环己醇； N-[7-[3-溴-4-(4-吗啉基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙烷二胺； N，N-二甲基-4-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，6-萘啶-7-基]-苯胺； 4-[[7-[4-[[3-(二甲基氨基)丙基]甲氨基]苯基]-1，6-萘啶-5-基]氧基]-环己醇； N-[7-[4-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲氨基]苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，4-丁二胺； [3-[[5-[(3-氨基丙基)氨基]-7-(4-甲氧苯基)-1，6-萘啶-2-基]氨基]丙基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。
制剂 给药的适合剂型为例如片剂、胶囊、溶液、糖浆、乳剂或可吸入粉末或气雾剂。在每种情况中，一种或多种药物活性化合物的含量为全部组合物的0.1至90重量％的范围，优选为0.5至50重量％的范围，即以足以达成后文所指定剂量范围的量。
制剂可呈片剂形式，作为粉末，作为在胶囊(例如硬明胶胶囊)中的粉末，作为溶液或悬浮液，以口服方式给药。当通过吸入给药时，活性物质组合可作为粉末，作为含水或含水-含乙醇溶液或使用推进剂气体制剂给予。
因此，优选情况是，药物制剂的特征在于一种或多种根据上文优选具体实施方案的式1化合物的含量。
特别优选情况是，若式1化合物以口服方式给药，而亦特别优选情况是，若其一天给药一或两次。适当片剂可例如通过将活性物质与已知赋形剂混合而获得，所述赋形剂例如惰性稀释剂，如碳酸钙、磷酸钙或乳糖，崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸，黏合剂，如淀粉或明胶，润滑剂，如硬脂酸镁或滑石，和/或用于延迟释出的试剂，如羧甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。片剂亦可包含数层。
包衣片剂可因此通过以通常用于片剂包衣的物质包衣类似片剂所制备的片芯而制备，该物质例如可力酮或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖。为实现延迟释放或防止不相容性，片芯亦可由许多层组成。相似地，片剂包衣可由数层组成，以实现延迟释放，可使用上文涉及片剂所提及的赋形剂。
含有根据本发明活性物质或其组合的糖浆，可另外含有增甜剂，如糖精、环己氨基磺酸盐、甘油或糖，与矫味增强剂，例如矫味剂，如香草醛或橘子提取液。其亦可含有助悬佐剂或增稠剂，如羧甲基纤维素钠，润湿剂，例如脂肪醇类与环氧乙烷的缩合产物，或防腐剂，如对-羟基苯甲酸酯类。
含有一种或多种活性物质或活性物质组合的胶囊，可通过例如将活性物质与惰性载体如乳糖或山梨醇混合，并将其填充至明胶胶囊中而制备。适当栓剂可通过例如与针对此目的提供的载体混合而制备，如中性脂肪类或聚乙二醇或其衍生物。
可使用的赋形剂包括例如水，可药用的有机溶剂，如石蜡(例如石油馏分)、植物油(例如落花生或芝麻油)、单-或多官能醇类(例如乙醇或甘油)，载体，如天然矿物粉末(例如高岭土、黏土、滑石、白垩)、合成矿物粉末(例如高度分散的硅酸与硅酸盐)、糖类(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化剂(例如木质素、废亚硫酸盐液体(spent sulphite liquors)、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯基吡咯烷酮)及润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸钠)。
对口服给药而言，片剂除了上文所指出的载体以外，当然可含有添加剂，如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸二钙，以及各种添加剂，如淀粉，优选为马铃薯淀粉、明胶等。再者，润滑剂，如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石，可同时用于压片制程。在含水悬浮液的情况中，除了上文所提及的赋形剂以外，活性物质可与各种矫味增强剂或着色剂组合。
亦优选情况是，若式1化合物通过吸入给药，特别优选情况是，若其一天给药一或两次。对此目的而言，式1化合物必须被制备成可用于适合吸入的形式。可吸入制剂包括可吸入粉末、含推进剂经计量剂量的气雾剂或不含推进剂的可吸入溶液，其任选与常规生理学上可接受的赋形剂存在于混合物中。
在本发明范围内，术语不含推进剂的可吸入溶液，亦包括浓缩液或无菌即用的可吸入溶液。根据本发明可用的制剂，更详细描述于本专利说明书的下一部分中。
可吸入粉末 若式1活性物质存在于与生理学上可接受赋形剂的混合物中，则下列生理学上可接受的赋形剂可用以制备根据本发明的可吸入粉末单糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、双糖(例如乳糖、蔗糖、麦芽糖)、寡与多糖(例如右旋糖酐)、多元醇(例如山梨醇、甘露醇、木糖醇)、盐(例如氯化钠、碳酸钙)或这些赋形剂的混合物。优选使用单-或双糖，而优选使用乳糖或葡萄糖，特别是，但并非排外地，呈其水合物形式。对本发明的目的而言，乳糖为特别优选的赋形剂，而乳糖单水合物为最特别优选的。通过将成分研磨与微粉化，及通过最后混合在一起，以制备根据本发明可吸入粉末的方法是现有技术已知的。
含推进剂的可吸入气溶胶气雾剂 可根据本发明使用的含推进剂的可吸入气雾剂，可含有已溶于推进剂气体中或呈分散形式的式1化合物。可用以制备根据本发明的吸入气雾剂的推进剂气体是现有技术已知的。适当推进剂气体选自烃类，如正-丙烷、正-丁烷或异丁烷，及卤代烃，如优选为甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氟化衍生物。上文所提及的推进剂气体可独自或以其混合物使用。特别优选推进剂气体为氟化烷衍生物，选自TG134a(1，1，1，2-四氟乙烷)、TG227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)及其混合物。于本发明使用范围内使用的经推进剂驱动的吸入气雾剂，亦可含有其它成分，如共溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂及pH值调节剂。所有这些成分均为本领域中已知的。
不含推进剂的可吸入溶液 根据本发明的式I化合物优选用于制备不含推进剂的可吸入溶液与可吸入悬浮液。供此目的使用的溶剂包括含水或含醇，优选为含乙醇溶液。溶剂可为独自的水，或水与乙醇的混合物。溶液或悬浮液使用适当酸，调节至pH值为2至7，优选为2至5。pH值可使用选自无机或有机酸的酸调节。特别适合的无机酸类的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。特别适合的有机酸类的实例包括抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、甲酸和/或丙酸等。优选无机酸类为盐酸与硫酸。亦可使用已经与活性物质之一形成酸加成盐的酸类。在有机酸类中，抗坏血酸、富马酸及柠檬酸为优选的。若需要，则上述酸类的混合物亦可使用，特别是在除了其酸化质量以外具有其它性质的酸的情况中，例如作为矫味剂、抗氧化剂或络合剂，如柠檬酸或抗坏血酸。根据本发明，特别优选使用盐酸，以调节pH。
可将共溶剂和/或其它赋形剂添加至供根据本发明目的使用的不合推进剂可吸入溶液中。优选共溶剂为含有羟基或其它极性基团的那些，例如醇类-特别是异丙醇，二醇类-特别是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚，甘油、聚氧化乙烯醇类及聚氧化乙烯脂肪酸酯类。在本文中，术语赋形剂与添加剂表示任何药理学上可接受的物质，其并非活性物质，但其可与一种或多种活性物质在药理学上适当的溶剂中配制，以改善活性物质制剂的定性性质。这些物质优选不具有药理学作用，或连同所需的疗法，没有或至少无不期望的药理学作用。赋形剂与添加剂包括例如表面活性剂，如大豆卵磷脂、油酸，脱水山梨糖酯类，如聚山梨酯，聚乙烯基吡咯烷酮，其它温定剂、络合剂、抗氧化剂和/或防腐剂(其保证或延长最后完成药物制剂的贮架寿命)、矫味剂、维生素和/或本领域中已知的其它添加剂。添加剂亦包括药理学上可接受的盐，如氯化钠，作为等渗剂。优选赋形剂包括抗氧化剂，如抗坏血酸，例如条件是其未曾被用于调节pH值，维生素A、维生素E、生育酚，及在人体中出现的类似维生素或维生素原。防腐剂可用以保护制剂，免于被病原污染。适当防腐剂为本领域中已知的，特别是西吡氯铵、苯扎氯铵或苯甲酸或苯甲酸盐，如苯甲酸钠，浓度在现有技术中是已知的。
涉及上述治疗形式，提供用于治疗呼吸道病症的药物的即用包装，含有包括例如关于呼吸道疾病、COPD或哮喘的密封说明，伴随着二氢噻吩并嘧啶及一种或多种选自上述的组合配对物。
权利要求
1.式1化合物，及其药理学上可接受的盐
其中
X表示SO或SO2，
R1表示H、C1-6-烷基，
R2为H或选自C1-10-烷基与C2-6-烯基的基团，其可任选被一个或多个选自卤素与C1-3-氟烷基的基团所取代，或其可任选被一个或多个选自OR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、C6-10-芳基、het、杂芳基、单-或双-环C3-10-环烷基、CH2-NR2.2R2.3和NR2.2R2.3的基团所取代，其可再任选被一个或多个选自OH、卤素、OR2.1、氧代基团、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-烷基、C1-6-烷醇、C6-10-芳基、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3和NR2.2R2.3的基团所取代，
其中R2.1为H或选自C1-6-烷基、C1-6-烷醇、C1-3-卤代烷基、单-或双-环C3-10-环烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、单-或双-环杂芳基-C1-6-亚烷基、het-C1-6-亚烷基、C3-10-环烷基-C1-6-亚烷基、单-或双-环C6-10-芳基、杂芳基和het的基团，其可任选被一个或多个选自OH、O-(C1-3-烷基)、卤素、C1-6-烷基和C6-10-芳基的基团所取代，
同时R2.2与R2.3彼此独立地表示H或选自C1-6-烷基、单-或双-环C3-10环烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、杂芳基-C1-6-亚烷基、单-或双-环C6-10-芳基、het、杂芳基、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2、SO2-(C1-C2-烷基)、CO-R2.1和COOR2.1的基团，其可任选被一个或多个选自OH、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基和COOR2.1的基团所取代，
同时
het为3-至11-元、单-或双-环、饱和或部分饱和、任选稠合的或任选桥接的杂环，其含有1、2、3或4个彼此独立选自N、S或O中的杂原子，
且同时
杂芳基为5-至11-元、单-或双-环、任选稠合的杂芳基，其含有1、2、3或4个彼此独立选自N、S或O中的杂原子，
且同时
环烷基可为饱和或部分饱和的，
或
R2表示单-或多环C3-10环烷基，其可任选通过C1-3-烷基桥接一或多次，且其可任选被选自支链或直链的C1-6-烷醇、C1-3-氟烷基、C1-3-亚烷基-OR2.1、OR2.1、COOR2.1、SO2-NR2.2R2.3、het、C6-10-芳基、C1-6-烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、杂芳基-C1-6-亚烷基、单-或双-环C3-10环烷基和NR2.2R2.3的基团所取代，其可任选被一个或多个选自OH、OR2.1、氧代基团、卤素、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-烷基、C6-10-芳基和NR2.2R2.3的基团所取代，
或
R2表示单-或多环C6-10-芳基，其可任选被OH、SH或卤素，或任选被一个或多个选自OR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C3-10-环烷基、het、-C1-6-烷基、C1-3-氟烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、het-C1-6-亚烷基、杂芳基-C1-6-亚烷基、C6-10-芳基、SO2-CH3、SO2-CH2CH3和SO2-NR2.2R2.3的基团所取代，其可再任选被一个或多个选自OH、OR2.1、CF3、CHF2、CH2F、氧代基团、卤素、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-烷基、C6-10-芳基和NR2.2R2.3的基团所取代，
或
R2表示选自het与杂芳基的基团，其可任选被一个或多个选自卤素、OH、氧代基团、CF3、CHF2和CH2F的基团所取代，或任选被一个或多个选自OR2.1、C1-3-亚烷基-OR2.1、SR2.1、SO-R2.1与SO2-R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-烷醇、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、C1-6-烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、杂芳基-C1-6-亚烷基、het、杂芳基、C1-3-亚烷基-OR2.1和NR2.2R2.3的基团所取代，其可再任选被一个或多个选自OH、OR2.1、氧代基团、卤素、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-烷基、C6-10-芳基和NR2.2R2.3的基团所取代，
或其中
NR1R2一起表示可任选经桥接的杂环4-至7-元环，其含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子，且其可任选被一个或多个选自OH、OR2.1、C1-3-亚烷基-OR2.1、氧代基团、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基、COOR2.1、CH2-NR2.2-COO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-CH2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-SO2-C1-3-烷基、CH2-NR2.2-SO2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-CO-NR2.2R2.3、CO-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3和NR2.2R2.3的基团所取代，
且其中
R3为选自het与杂芳基的基团，其可任选被一个或多个选自卤素、C1-3-氟烷基、CN、OH、氧代基团、-C1-6-烷基、-O-R2.1、-COOR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、C6-10-芳基、C1-3-亚烷基-C6-10-芳基、-C1-3-亚烷基-NR2.2R2.3、-NR2.2R2.3、C3-10-环烷基、C1-3-亚烷基-C3-10-环烷基、het、杂芳基、C1-3-亚烷基-杂芳基和C1-3-亚烷基-het的基团所取代，其可再任选被一个或多个选自OH、卤素、-C1-3-氟烷基、C1-6-烷基、C6-10-芳基、-COO(C1-3-烷基)和O-(C1-3-烷基)的基团所取代。
2.权利要求1的式1化合物，以及其药理学上可接受的盐，其中
X表示SO或SO2，
R1表示H，
R2为H或C1-10-烷基，其可任选被一个或多个选自卤素与C1-3-氟烷基的基团所取代，或其可任选被一个或多个选自OR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、苯基、单环3-至7-元杂环、单环5-至6-元杂芳基、单环C3-7-环烷基、CH2-NR2.2R2.3和NR2.2R2.3的基团所取代，其可再任选被一个或多个选自OH、卤素、OR2.1、氧代基团、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-烷基、C1-6-烷醇、苯基、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3和NR2.2R2.3的基团所取代，
同时R2.1为H或选自C1-6-烷基、C1-6-烷醇、C1-3-卤代烷基、单环C3-7环烷基、苯基-C1-6-亚烷基、杂芳基-C1-6-亚烷基、het-C1-6-亚烷基、C3-7-环烷基-C1-6-亚烷基、苯基、杂芳基和het的基团，其可任选被一个或多个选自OH、卤素、C1-6-烷基、O-(C1-3-烷基)和苯基的基团所取代，
同时R2.2与R2.3彼此独立地表示H或选自C1-6-烷基、单环C3-7环烷基、苯基-C1-3-亚烷基、杂芳基-C1-3-亚烷基、苯基、het、杂芳基、CO-NH2、CO-NHCH3、CON(CH3)2、-SO2-(C1-2-烷基)、-CO-R2.1和-COOR2.1的基团，其可任选被一个或多个选自OH、卤素、C1-6-烷基、苯基和COOR2.1的基团所取代，
同时
het为3-至7-元、单环、饱和或部分饱和的杂环，或7-至11-元、双环、饱和或部分饱和的杂环，其含有1、2、3或4个彼此独立选自N、S或O中的杂原子，
且其中
杂芳基为5-至6-元、单环、芳香杂芳基，或7-至11-元、双环、芳香杂芳基，其在各种情况中含有1、2、3或4个彼此独立选自N、S或O中的杂原子，
且其中
环烷基可为饱和或部分饱和的，
或
R2表示单环C3-7环烷基，其可任选被选自支链或直链的C1-6-烷醇、C1-3-氟烷基、OR2.1、C1-3-亚烷基-OR2.1、COOR2.1、SO2-NR2.2R2.3、het、苯基、-C1-6-烷基、苯基-C1-6-亚烷基、杂芳基-C1-6-亚烷基、单环C3-7-环烷基和NR2.2R2.3的基团所取代，
其可任选被一个或多个选自OH、OR2.1、氧代基团、卤素、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-烷基、苯基和NR2.2R2.3的基团所取代，
或
R2表示苯基，其可任选被OH、SH或卤素，或任选被一个或多个选自OR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C3-7-环烷基、het、C1-6-烷基、C1-3-氟烷基、苯基-C1-6-亚烷基、het-C1-6-亚烷基、杂芳基-C1-6-亚烷基、苯基、SO2-CH3、SO2-CH2CH3和SO2-NR2.2R2.3的基团所取代，
其可再任选被一个或多个选自OH、OR2.1、氧代基团、卤素、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-烷基、苯基和NR2.2R2.3的基团所取代，
或
R2表示选自het与杂芳基的基团，其可任选被一个或多个选自卤素、OH、氧代基团、CF3、CHF2和CH2F的基团，或被一个或多个选自OR2.1、-C1-3-亚烷基-OR2.1、SR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-烷醇、C3-10-环烷基、苯基、C1-6-烷基、苯基-C1-6-亚烷基、杂芳基-C1-6-亚烷基、het、杂芳基、C1-6-烷醇和NR2.2R2.3的基团所取代，其可再任选被一个或多个选自OH、OR2.1、氧代基团、卤素、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-烷基、苯基和NR2.2R2.3的基团所取代，
且其中
R3为选自het与杂芳基的基团，其可任选被一个或多个选自卤素、C1-3-氟烷基、CN、OH、氧代基团、-C1-6-烷基、-O-R2.1、-COOR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、C6-10-芳基、C1-3-亚烷基-C6-10-芳基、-C1-3-亚烷基-NR2.2R2.3、-NR2.2R2.3、C3-10-环烷基、C1-3-亚烷基-C3-10-环烷基、het、杂芳基、C1-3-亚烷基-杂芳基和C1-3-亚烷基-het的基团所取代，
其可再任选被一个或多个选自OH、卤素、-C1-3-氟烷基、C1-6-烷基、C6-10-芳基、-COO(C1-3-烷基)和O-(C1-3-烷基)的基团所取代。
3.权利要求1或2任一项的式1化合物，以及其药理学上可接受的盐，其中
X表示SO，
R1表示H，
R2为H或C1-6-烷基，其可任选被一个或多个选自F、CF3、CHF2或CH2F的基团所取代，或其可任选被一个或多个选自OR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、苯基、het、杂芳基、单环C3-7-环烷基、CH2-NR2.2R2.3和NR2.2R2.3的基团所取代，
其可再任选被一个或多个选自OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OR2.1、氧代基团、甲基、乙基、丙基、异丙基、C1-2-烷醇、苯基、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3和NR2.2R2.3的基团所取代，
同时R2.1为H或选自甲基、乙基、丙基、异丙基、单环C3-7环烷基、苯基-C1-2-亚烷基、杂芳基-C1-2-亚烷基、het-C1-2-亚烷基、C3-7-环烷基-C1-2-亚烷基、苯基、杂芳基和het的基团，其可任选被一个或多个选自OH、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-异丙基和苯基的基团所取代，
同时R2.2与R2.3彼此独立地表示H或选自甲基、乙基、丙基、异丙基、单环C3-7-环烷基、苯基-C1-3-亚烷基、杂芳基-C1-3-亚烷基、苯基、het、杂芳基、CO-NH2、CO-NHCH3、CON(CH3)2、SO2-(C1-C2-烷基)、CO-R2.1和COOR2.1的基团，其可任选被一个或多个选自OH、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基和COOR2.1的基团所取代，
其中
het为3-至7-元、单环、饱和或部分饱和的杂环，其含有1、2或3个彼此独立选自N、S或O中的杂原子，
且其中
杂芳基为5-至6-元、单环、芳香杂芳基，其含有1、2或3个彼此独立选自N、S或O中的杂原子，
且其中
环烷基可为饱和或部分饱和的，
或
R2表示单环C3-7环烷基，其可任选被选自支链或直链的C1-2-烷醇、C1-3-氟烷基、C1-3-亚烷基-OR2.1、OR2.1、COOR2.1、SO2-NR2.2R2.3、het、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、苯基-C1-2-亚烷基、杂芳基-C1-2-亚烷基、单环C3-7环烷基和NR2.2R2.3的基团所取代，其可任选被一个或多个选自OH、OR2.1、氧代基团、卤素、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基和NR2.2R2.3的基团所取代，
或
R2表示苯基，其可任选被OH、SH、F、Cl或Br，或任选被一个或多个选自OR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C3-7-环烷基、het、甲基、乙基、丙基、异丙基、CF3、CHF2、CH2F、苯基-C1-2-亚烷基、het-C1-2-亚烷基、杂芳基-C1-2-亚烷基、苯基、SO2-CH3、SO2-CH2CH3和SO2-NR2.2R2.3的基团所取代，
其可再任选被一个或多个选自OH、OR2.1、氧代基团、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基和NR2.2R2.3的基团所取代，
或
R2表示选自het与杂芳基的基团，其任选被一个或多个选自F、Cl、Br、OH、氧代基团、CF3、CHF2、CH2F和SH的基团所取代，或任选被一个或多个选自OR2.1、C1-3-亚烷基-OR2.1、SR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-2-烷醇、C3-10-环烷基、苯基、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基-C1-2-亚烷基、杂芳基-C1-2-亚烷基、het、杂芳基、C1-2-烷醇和NR2.2R2.3的基团所取代，其可再任选被一个或多个选自OH、OR2.1、氧代基团、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-烷基、苯基和NR2.2R2.3的基团所取代，
且其中
R3表示选自饱和或部分饱和、单环3-至7-元杂环、饱和或部分饱和、双环5-至11-元杂环、单环5-至6-元杂芳基和双环7-至11-元杂芳基的基团，
其在各种情况中含有1、2、3或4个彼此独立选自N、O和S中的杂原子
且其在各种情况中可任选被一个或多个选自卤素、C1-3-氟烷基、CN、OH、氧代基团、-C1-6-烷基、-O-R2.1、-COOR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、C6-10-芳基、C1-3-亚烷基-C6-10-芳基、-C1-3-亚烷基-NR2.2R2.3、-NR2.2R2.3、C3-10-环烷基、C1-3-亚烷基-C3-10-环烷基、het、杂芳基、C1-3-亚烷基-杂芳基和C1-3-亚烷基-het的基团所取代，其可再任选被一个或多个选自OH、卤素、-C1-3-氟烷基、C1-6-烷基、C6-10-芳基、-COO(C1-3-烷基)和O-(C1-3-烷基)的基团所取代。
4.权利要求1-3中任一项的式1化合物，以及其药理学上可接受的盐，其中
R2表示式2的基团
其中R5为OH或NH2，且
其中R4为选自C1-4-烷基、杂芳基和苯基的基团，其可任选被一个或多个选自OH、F、Br、OR2.1、氧代基团、甲基、乙基、C1-2-烷醇、苯基、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3和NR2.2R2.3的基团所取代。
5.权利要求4的式1化合物，以及其药理学上可接受的盐，其中
R2表示式2的基团
其中R5为OH或NH2，且
其中R4为甲基、乙基、丙基、异丙基。
6.权利要求1-3中任一项的式1化合物，以及其药理学上可接受的盐，其中
R2为单环3-、4-、5-、6-或7-元环烷基环，其可任选在螺位置上被选自-CH2-OR2.1、支链或直链的C2-6-亚烷基-OR2.1、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、-CF3、CHF2、CH2F和C2-4-氟烷基的基团所取代，同时
R2.1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基。
7.权利要求1-3中任一项的式1化合物，以及其药理学上可接受的盐，其中
R2为苯基，其可任选在一或两个间位上被一个或多个选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、F、Cl、Br、OH、OR2.1、COOR2.1、CF3、CHF2、CH2F、NH2和N(CH3)2的基团所取代，其中R2.1可为H、甲基或乙基。
8.权利要求1-3中任一项的式1化合物，以及其药理学上可接受的盐，其中
R2为具有1、2或3个各自选自N、O和S中的杂原子的单环、饱和3-、4-、5-、6-或7-元杂环，其可任选被一个或多个选自氟、氯、溴、CF3、CHF2、CH2F、OH、氧代基团和SH的基团所取代，或任选被一个或多个选自OR2.1、C1-3-亚烷基-OR2.1、SR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-烷醇、C3-10-环烷基、苯基、C1-6-烷基、苯基-C1-6-亚烷基、杂芳基-C1-6-亚烷基、het、杂芳基和NR2.2R2.3的基团所取代，其可再任选被一个或多个选自OH、OR2.1、氧代基团、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-烷基、苯基和NR2.2R2.3的基团所取代，
其中R2.1、R2.2和R2.3均权利要求1至3中的定义。
9.权利要求8的式1化合物，以及其药理学上可接受的盐，其中
R2为选自具有选自N、O和S中的杂原子的单环、饱和、6元杂环，其可任选被一个或多个选自F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OH、氧代基团、NH2、NHCH3、N(CH3)2、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基和乙氧基的基团所取代。
10.权利要求8或9的式1化合物，以及其药理学上可接受的盐，其中
R2表示选自哌啶或四氢吡喃的基团，其可任选被一个或多个选自F、Cl、Br、OH、CF3、CHF2、CH2F、NH2、NHCH3、N(CH3)2、氧代基团、甲基和甲氧基的基团所取代。
11.权利要求1-10中任一项的式1化合物，以及其药理学上可接受的盐，其中
R3为单环5或6元杂芳基环，其可任选被一个或多个选自F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-甲基、乙基、丙基、异丙基、-O-甲基、O-乙基、-COO甲基、-COO乙基、SO2-(CH3)、SO-(CH3)、SO2-(CH2CH3)、SO-(CH2CH3)、苯基、-亚甲基-苯基、-亚乙基-苯基、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-亚甲基-NH2、-亚甲基-NH(CH3)、-亚甲基-N(CH3)2、C3-6-环烷基、亚甲基-C3-6-环烷基、饱和或部分饱和、5-至6-元杂环、5-或6-元杂芳基、-亚甲基-杂芳基和-亚甲基-het的基团所取代，其可再任选被一个或多个选自OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、-COO(CH3)、-O-甲基和-O-乙基的基团所取代。
12.权利要求1-10中任一项的式1化合物，以及其药理学上可接受的盐，其中
R3为双环9-至11-元饱和、不饱和或部分饱和的杂环，其可任选被一个或多个选自F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-甲基、乙基、丙基、异丙基、-O-甲基、O-乙基、-COO甲基、-COO乙基、SO2-(CH3)、SO-(CH3)、SO2-(CH2CH3)、SO-(CH2CH3)、苯基、-亚甲基-苯基、-亚乙基-苯基、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-亚甲基-NH2、-亚甲基-NH(CH3)、-亚甲基-N(CH3)2、-C3-6-环烷基、-亚甲基-C3-6-环烷基、饱和、部分不饱和或不饱和5-至6-元杂环、5-至6-元杂芳基、-亚甲基-杂芳基和-亚甲基-het的基团所取代，
其可再任选被一个或多个选自OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、-COO(CH3)、-O-甲基和-O-乙基的基团所取代。
13.权利要求11的式1化合物，以及其药理学上可接受的盐，其中
R3为单环5-或6-元杂芳基环，其选自吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、噻唑、咪唑、噁唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噻二唑、噁二唑、三嗪、异噁唑、异噻唑和吡啶，
其可任选被一个或多个选自F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-甲基、乙基、丙基、异丙基、-O-甲基、O-乙基、-COO甲基、-COO乙基、SO2-(CH3)、SO2-(CH2CH3)、苯基、-亚甲基-苯基、-亚乙基-苯基、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-亚甲基-NH2、-亚甲基-NH(CH3)、-亚甲基-N(CH3)2、C3-6-环烷基、亚甲基-C3-6-环烷基、het、杂芳基、-亚甲基-杂芳基和-亚甲基-het的基团所取代，
其可再任选被一个或多个选自OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、-COO(CH3)、-O-甲基和-O-乙基的基团所取代。
14.权利要求12的式1化合物，以及其药理学上可接受的盐，其中
R3为双环9-至11-元杂环，其选自苯并噁唑、苯并二氧杂环戊烯、二氢苯并二氧杂环己烯、苯并二氧杂环己烯、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吲哚、异吲哚、喹喔啉、萘啶、吡啶并吡嗪、吡啶并嘧啶、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、6，7，8，9-四氢-5H-吡嗪并[2，3-d]氮杂
苯并噻吩、苯并呋喃、喹唑啉、吲唑、异苯并呋喃和蝶啶，
其可任选被一个或多个选自F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-甲基、乙基、丙基、异丙基、-O-甲基、O-乙基、-COO甲基、-COO乙基、SO2-(CH3)、SO2-(CH2CH3)、苯基、-亚甲基-苯基、-亚乙基-苯基、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-亚甲基-NH2、-亚甲基-NH(CH3)、-亚甲基-N(CH3)2、C3-6-环烷基、亚甲基-C3-6-环烷基、het、杂芳基、-亚甲基-杂芳基和-亚甲基-het的基团所取代，
其可再任选被一个或多个选自OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、-COO(CH3)、-O-甲基和-O-乙基的基团所取代。
15.权利要求1-3中任一项的式1化合物，以及其药理学上可接受的盐，所述化合物具有式A，
其中
R1为H，
R2选自
及
R3选自
16.权利要求1-15中任一项的化合物，其用作药物。
17.权利要求1至15中任一项的化合物在制备下述药物中的用途，该药物用于治疗可通过抑制PDE4酶而被治疗的疾病。
18.权利要求1至15中任一项的化合物在制备下述药物中的用途，该药物用于治疗呼吸道或胃肠道疾病或病症，以及关节、皮肤或眼睛的炎性疾病，癌症及末梢或中枢神经系统的疾病。
19.权利要求1至15中任一项的化合物在制备下述药物中的用途，该药物用于预防与治疗呼吸道或肺部疾病，所述疾病伴随呼吸道的粘液产生增加、炎症和/或阻塞性疾病。
20.权利要求1至15中任一项的化合物在制备下述药物中的用途，该药物用于治疗炎性和/或阻塞性疾病，如COPD、慢性鼻窦炎、哮喘、节段性回肠炎及溃疡性结肠炎。
21.权利要求1至15中任一项的化合物在制备下述药物中的用途，该药物用于治疗胃肠道的炎性疾病。
22.权利要求1至15中任一项的化合物在制备下述药物中的用途，该药物用于预防与治疗末梢或中枢神经系统的疾病，如抑郁、双相性或躁狂性抑郁、急性与慢性焦虑状态、精神分裂症、阿耳滋海默氏病、帕金森氏病、急性与慢性多发性硬化或急性与慢性疼痛，以及因中风、缺氧或颅-脑创伤所造成的脑部损伤。
23.药物制剂，其特征在于其含有一或多种上述权利要求1至15中任一项的式1化合物。
24.药物制剂，其特征在于其含有一或多种式1化合物，以及一种或多种活性物质，所述活性物质选自β模拟剂、皮质类固醇、其它PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂和LTD-4拮抗剂、CCR3-抑制剂、iNOS-抑制剂和SYK-抑制剂。
全文摘要
本发明涉及新的式(1)的二氢噻吩并嘧啶亚砜，以及其药理学上可接受的盐，其中X为SO或SO2，但优选为SO，且其中R3表示任选取代的单-或双-环、不饱和、部分饱和或饱和的杂环或任选取代的单-或双-环杂芳基，且其中R1与R2具有权利要求1中所述的意义。本发明还涉及含有所述化合物的药物组合物。这些新的二氢噻吩并嘧啶亚砜适于治疗呼吸道或胃肠道病症或疾病，关节、皮肤或眼睛的炎性疾病，末梢或中枢神经系统的疾病或癌症。
文档编号C07D519/00GK101827853SQ200880112298
公开日2010年9月8日 申请日期2008年10月16日 优先权日2007年10月19日
发明者帕斯卡尔·波泽特, 拉尔夫·安德斯克维茨, 豪斯特·多林格, 丹尼斯·菲根, 托马斯·福克斯, 罗尔夫·戈格尔, 克里斯托弗·霍恩克, 多姆尼克·马蒂莱斯, 彼得·尼克劳斯, 克劳斯·克林德 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司