含噻吩骨架的二氢吡唑氧肟酸甾体皂苷苷元衍生物、其制备方法及应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，尤其涉及含噻吩骨架的二氢吡唑氧肟酸留体皂苷苷元 衍生物、其制备方法及应用。
【背景技术】
[0002] C21留体皂苷，是从中药通关藤中经过提取分离纯化得到的留体皂苷类成分，其苷 元是由21个C原子构成的独特留体皂苷结构，因此称其为C21留体皂苷。具有C21留体皂 苷母核的化合物具有免疫调节、平喘等药理活性，在临床上已经作为药物的指标性活性成 分在临床上已经得到了较广泛的应用。
[0003] 经申请人深入研宄发现，具有C21留体皂苷母核的化合物可能具有良好的抗肿瘤 的活性。当前对此类C21留体皂苷的研宄内容主要有：根据其理化性质对其进行分离纯化 和分析检测研宄、针对其母核进行结构修饰研宄、针对其结构特征进行药理活性研宄等等。
[0004] 但是，现有的产物还存在生物活性和选择性较低、毒性较高等缺点。
【发明内容】
[0005] 发明目的：一个目的是提供一种含噻吩骨架的二氢吡唑氧肟酸甾体皂苷苷元衍生 物，以解决现有技术存在的上述问题。进一步的目的是提供该留体皂苷苷元衍生物的制备 方法。
[0006] 技术方案：一种含噻吩骨架的二氢吡唑氧肟酸留体皂苷苷元衍生物，其结构如式 VIII所示，
[0007]
【主权项】
1. 一种含噻吩骨架的二氢吡唑氧肟酸留体皂苷苷元衍生物，其特征在于，其结构如式 VIII所示，
其中，&选自h、ch3;r2选自h、ch3。
2. -种制备含噻吩骨架的二氢吡唑氧肟酸留体皂苷苷元衍生物的方法，其特征在于， 所述含噻吩骨架的二氢吡唑氧肟酸留体皂苷苷元衍生物的结构如式VIII所示，
其中，&选自h、ch3;r2选自h、ch3; 制备方法包括如下步骤： 步骤1.在室温搅拌下，依次向反应容器中加入结构如式I所示的化合物、盐酸水溶液、 和无水乙醇，充分反应后，提取结构如式II所示的化合物； 步骤2.在冰水浴搅拌下，依次向反应容器中加入重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙 醚络合物，以及结构如式II所示的化合物，提取结构如式III所示的化合物； 步骤3.在室温搅拌下，依次向反应容器中加入结构如式III所示的化合物、KOH水溶 液和结构如式IV所示的化合物，制取结构如式V所示的化合物； 步骤4.依次将结构如式V所示的化合物、无水乙醇、对肼基苯甲酸甲酯和冰醋酸加入 反应容器中，反应后提取结构如式VI所示的化合物； 步骤5.将结构如式VI所示的化合物加入到活化的羟胺溶液中，充分反应，制得结构如 式VII所示的化合物； 步骤6.在-20±5°C搅拌下，依次向反应容器中加入结构如式VII所示的化合物和二氯 甲烷，并滴加三溴化硼，制得结构如式VIII所示的化合物；
式IV~式VII中，Ri选自H、CH3;R2选自H、CH 3。
3. 如权利要求2所述的制备含噻吩骨架的二氢吡唑氧肟酸留体皂苷苷元衍生物的方 法，其特征在于，所述步骤1进一步为： 在室温搅拌下，依次向反应容器中加入结构如式I所示的化合物、盐酸水溶液、和无水 乙醇，搅拌l±〇. 5h后，回流反应7~9h，TLC跟踪反应，反应结束后过滤反应液，得到的固 体依次用盐酸水溶液、蒸馏水、乙醇和蒸馏水洗涤，干燥，将获得的固体产物溶于无水乙醇， 重结晶提纯，得到结构如式II所示的化合物。
4. 如权利要求2所述的制备含噻吩骨架的二氢吡唑氧肟酸留体皂苷苷元衍生物的方 法，其特征在于，所述步骤2进一步为： 在冰水浴搅拌下，依次向反应容器中加入重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙醚络合 物，以及结构如式II所示的化合物，反应20~40min后，回流反应5-7h，TLC跟踪反应，反 应后过滤并将得到的固体产物依次用盐酸水溶液、蒸馏水、冷乙醇和蒸馏水洗涤，干燥，将 得到的固体产物溶于无水乙醇，重结晶提纯，即获得结构如式III所示的化合物。
5. 如权利要求2所述的制备含噻吩骨架的二氢吡唑氧肟酸留体皂苷苷元衍生物的方 法，其特征在于，所述步骤3进一步为： 在室温搅拌下，依次向反应容器中加入结构如式III所示的化合物、KOH水溶液和结构 如式IV所示的化合物，继续搅拌反应3~6小时，用盐酸调节pH，过滤，将得到的固体依次 用蒸馏水、乙醇和蒸馏水洗涤，制取结构如式V所示的化合物。
6. 如权利要求2所述的制备含噻吩骨架的二氢吡唑氧肟酸留体皂苷苷元衍生物的方 法，其特征在于，所述步骤4进一步为： 依次将结构如式V所示的化合物、无水乙醇、对肼基苯甲酸甲酯和冰醋酸加入反应容 器中，室温搅拌反应0. 5-lh，回流反应5-6h，TLC跟踪反应，反应结束后过滤，获得固体产 物，依次用盐酸水溶液、蒸馏水、乙醇和蒸馏水洗涤所述固体产物，干燥，将固体产物溶液无 水乙醇，重结晶提纯，得到结构如式VI所示的化合物。
7. 如权利要求2所述的制备含噻吩骨架的二氢吡唑氧肟酸留体皂苷苷元衍生物的方 法，其特征在于，所述步骤5进一步为： 将等摩尔的盐酸羟按和甲醇钠加入无水甲醇中，加热搅拌20-40min后，过滤掉固体， 得到活化的羟胺溶液，在向其中加入结构如式VI所示的化合物，回流反应3-5h，TLC跟踪反 应，反应结束后过滤并将得到的固体用蒸馏水洗涤，再将固体产物溶于无水乙醇，重结晶提 纯，制得结构如式VII所示的化合物。
8. 如权利要求2所述的制备含噻吩骨架的二氢吡唑氧肟酸留体皂苷苷元衍生物的方 法，其特征在于，所述步骤6进一步为： 在-20±5°C搅拌下，依次向反应容器中加入结构如式VII所示的化合物和二氯甲烷， 并滴加三溴化硼，搅拌〇. 5-lh，在室温下继续反应12±lh，TLC跟踪反应，反应结束后过滤， 将过滤得到的固体用蒸馏水洗涤，真空干燥，将固体溶于无水乙醇，重结晶提纯，得到目标 化合物。
9. 含噻吩骨架的二氢吡唑氧肟酸留体皂苷苷元衍生物在制备抗癌药物中的应用，其特 征在于，其结构如式VIII所示，
其中，&选自H、CH3;R2选自H、CH3。
10. -种抗癌药物，其特征在于，包括结构如式VIII所示的化合物及医学上可接受的 载体，
其中，&选自h、ch3;r2选自h、ch3。
【专利摘要】本发明公开了一种含噻吩骨架的二氢吡唑氧肟酸甾体皂苷苷元衍生物、其制备方法及应用，所述含噻吩骨架的二氢吡唑氧肟酸甾体皂苷苷元衍生物的结构如式VIII所示，其中，R1选自H、CH3；R2选自H、CH3。本发明对人乳腺癌细胞(MCF-7)、宫颈癌细胞(HeLa)、肺癌细胞(A549)和肝癌细胞(HepG2)有明显的抑制作用，同时对人肾上皮细胞(293T)表现出了相当或者优于阳性对照药物Celecoxib的细胞毒性，可以应用于制备抗肿瘤药物。
【IPC分类】A61K31-58, C07J71-00, A61P35-00
【公开号】CN104804063
【申请号】CN201510219303
【发明人】杨永安, 魏元刚, 金显友, 钟慧, 朱海亮
【申请人】江苏耐雀生物工程技术有限公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2015年4月30日