二氢吡唑gpr40调节剂的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 根据35U.S.C. § 119(e)，本申请要求2012年11月16日提交的美国临时专利申 请61/727, 262和2013年3月12日提交的美国临时专利申请61/777, 294的优先权；将这 些申请的全部内容通过引用的方式并入本申请。
技术领域
[0003] 本发明提供新颖的羧酸取代的二氢吡唑化合物及其类似物（其为GPR40蛋白偶联 受体调节剂）、含有它们的组合物和使用它们（例如）治疗或预防糖尿病及相关病状的方 法。
【背景技术】
[0004] 糖尿病是愈演愈烈的逐渐使人衰弱的病症，其导致各种微血管和大血管并发症及 发病率。糖尿病最常见类型2型糖尿病的特征在于与在一段时间的代偿性高胰岛素血症后 胰岛素分泌不足有关的渐增胰岛素抗性。已证明游离脂肪酸（FFA)主要通过增强葡萄糖刺 激胰岛素分泌（GSIS)来影响自β细胞的胰岛素分泌。已知β细胞中所表现的G-蛋白偶 联受体（GPCR)因应血浆葡萄糖含量的变化来调节胰岛素释放。GPR40(也称为脂肪酸受体 I(FFARl))为膜结合FFA受体，其优先地在胰岛中且具体而言在β细胞中表达并介导中链 到长链脂肪酸诱导的胰岛素分泌。GPR40还在其中活化促进诸如GLP-1、GIP、CCK和PYY等 肠促胰岛素激素的分泌的肠内分泌细胞中表达。为借助增强的血糖控制降低2型糖尿病的 医疗负担，GPR40调节剂化合物有希望发挥肠促胰岛素效应以促进GSIS以及与宽范围的抗 糖尿病药物的潜在组合。
[0005] 本发明涉及新颖的具有调节GPR40的能力的取代的二氢吡唑化合物。因此，上述 化合物潜在地可用于治疗或预防糖尿病及相关病状。
【发明内容】
[0006] 本发明提供可用作GPR40调节剂的取代二氢吡唑化合物及其类似物，包括其立体 异构体、互变异构体、药用盐或溶剂合物。
[0007] 本发明还提供制造本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂合 物的方法和中间体。
[0008] 本发明还提供药物组合物，其包括药用载体和至少一种本发明化合物或其立体异 构体、互变异构体、药用盐或溶剂合物。
[0009] 本发明还提供一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂合 物的结晶形式。
[0010] 本发明化合物可用于治疗和/或预防与GPR40有关的多种疾病或病症，例如糖尿 病及相关病况、与糖尿病相关的微血管并发症、与糖尿病相关的大血管并发症、心血管疾 病、代谢综合征及其组成病状、葡萄糖代谢障碍、肥胖症及其它疾病（malady)。
[0011] 本发明化合物可用于疗法中。
[0012] 本发明化合物可用于制造用以治疗和/或预防多种与GPR40相关的疾病或病症的 药物。
[0013] 本发明化合物可单独使用、与本发明其它化合物组合使用或与一或多种其它药剂 组合使用。
[0014] 由下列详细说明和申请专利范围，可明了本发明的其它特征和优点。
[0015] 附图简述
[0016] 通过参照下文所述附图来阐释本发明。
[0017] 图 1 显示 2- ((4S，5S) -I- (4- (((3R，4R) -1- (5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基）-3-甲 基哌啶-4-基）氧基）苯基）-4-甲基-3-(三氟甲基）-4,5-二氢-IH-吡唑-5-基）乙酸 (实施例81，异构体2)的形式N-I的实验（在室温）和模拟（在约23°C的温度（T))粉末 X射线衍射（PXRD)图（CuKa λ= 1.5418 A )。
[0018] 图2显示实施例81异构体2的形式N-I的差示扫描量热法（DSC)温度记录图。
[0019] 图3显示实施例81异构体2的形式N-I的热重分析（TGA)温度记录图。
[0020] 图4显示实施例81异构体2的形式N-I的等温吸湿曲线（moisture-sorption isotherm)〇
[0021] 图5显示在大鼠中实施例81异构体2与BMS DPP4i的急性组合研宄的葡萄糖波 动曲线。
[0022] 图6显示来自实施例81异构体2与BMS DPP4i的组合研宄在向大鼠给药后的血 浆GLP-I水平。
【具体实施方式】
[0023] I.本发明化合物
[0024] 在第一方面中，本发明特别提供式（I)化合物：
[0025]
【主权项】
1. 式（I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐， 其中：
R1独立地为取代有0-3个R6的苯基或取代有0-3个R6的吡啶基； R2在每次出现时独立地为卤素或C烷基； 妒独立地选自<?3、4-卤基-?11、4-〇^?11、4-〇)2((： 1_2烷基）-?11、2-卤基-4-〇^?11和嘧 啶-2-基； R12独立地为Ch烷基或环丙基甲基； R3在每次出现时独立地为卤素；且 R6在每次出现时独立地选自：〇H、卤素、CN、Ch烷基和Ch烷氧基。
2. 权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中该化合物具有式 (II)：
权利要求1或权利要求2的化合物，其中： R1独立地为取代有0-3个R6的苯基或取代有0-2个R6的吡啶基； R2独立地为卤素或C烷基； 妒独立地选自<?3、4-卤基-?11、4-〇^?11、4-〇)2((： 1_2烷基）-?11、2-卤基-4-〇^?11和嘧 啶-2-基； R2独立地为Ch烷基或环丙基甲基；且 R6在每次出现时独立地选自：卤素、CN、Ch烷基和Ch烷氧基。 2 权利要求1至3中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中该化 3 合物具有式（III):
5. 权利要豕1主4甲仕一坝的化甘物，共甲： R2独立地为卤素或C烷基； R4独立地为C烷基；且 R6在每次出现时独立地选自：卤素、CN、Ch烷基和Ch烷氧基。
6. 权利要求1至5中任一项的化合物，其中： R2独立地为C烷基；且 R6在每次出现时独立地选自：卤素、Ci_4烷基和Ci_4烷氧基。
7. 权利要求1至6中任一项的化合物，其中： R2为甲基； R4为甲基；且 R6在每次出现时独立地选自：C1和甲氧基。
8. 权利要求1的化合物或其立体异构体或药用盐，其中该化合物选自：
9.权利要求1的化合物或其立体异构体或药用盐，其中该化合物选自：
10.权利要求1的化合物或其立体异构体或药用盐，其中该化合物选自：
11. 药物组合物，其包含：药用载体和权利要求1至10中任一项的化合物或其立体异 构体、互变异构体或药用盐。
12. 权利要求11的药物组合物，其进一步包含一种或多种其它治疗剂：抗糖尿病剂、抗 高血糖剂、抗高胰岛素血症剂、抗视网膜病变剂、抗神经病变剂、抗肾病变剂、抗动脉粥样硬 化剂、抗缺血剂、抗高血压剂、抗肥胖剂、抗血脂异常剂、抗高血脂剂、抗高甘油三酯血症剂、 抗高胆固醇血症剂、抗再狭窄剂、抗胰腺炎剂、降脂剂、厌食剂、记忆增强剂、抗痴呆剂、认知 促进剂、食欲抑制剂、心力衰竭治疗剂、外周动脉病治疗剂和抗炎剂。
13. 权利要求11的药物组合物，其进一步包含二肽基肽酶-IV抑制剂和/或钠-葡萄 糖转运体-2抑制剂。
14. 权利要求1至10中任一项的化合物，其用于预防、调节或治疗以下疾病：糖尿病、 高血糖症、葡萄糖耐受不良、妊娠糖尿病、胰岛素抗性、高胰岛素血症、视网膜病变、神经病 变、肾病变、糖尿病性肾病、急性肾损伤、心肾性综合征、急性冠状动脉综合征、伤口愈合延 迟、动脉粥样硬化及其后遗症、心功能异常、充血性心力衰竭、心肌缺血、中风、代谢综合征、 尚血压、肥胖症、脂肪肝疾病、血脂异常、血脂异常、尚血脂、尚甘油二醋血症、尚胆固醇血 症、低的高密度脂蛋白、高的低密度脂蛋白、非心脏缺血、胰腺炎、脂质失调症、神经变性疾 病、认知损伤、痴呆、肝病和肝硬化。
15. 权利要求14的化合物的用途，其中权利要求1至10中任一项的化合物与另一治疗 剂同时、分开或依序使用。
【专利摘要】本发明提供式(I)化合物：或其立体异构体或药用盐，其中所有变量如本文中所定义。这些化合物为可用作药物的GPR40G蛋白偶联受体调节剂。
【IPC分类】A61K31-4155, C07D401-14, C07D401-12, A61P3-10
【公开号】CN104812748
【申请号】CN201380059799
【发明人】B·A·埃尔斯沃斯, 史俊, W·R·尤因, E·A·朱里卡, A·S·埃尔南德斯, 吴锡茂
【申请人】百时美施贵宝公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2013年11月15日
【公告号】CA2891574A1, EP2920165A1, US9133163, US20140142139, WO2014078610A1