含吲哚骨架的二氢吡唑氧肟酸甾体皂苷苷元衍生物、其制备方法及应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化学领域，尤其是一种含嘲噪骨架的二氨化挫氧朽酸酱体皂巧巧 元衍生物、其制备方法及应用。
【背景技术】
[000引 C,1酱体皂巧，是从中药通关藤中经过提取分离纯化得到的酱体皂巧类成分，其巧 元是由21个C原子构成的独特酱体皂巧结构，因此称其为C21酱体皂巧。具有021酱体皂巧 母核的化合物具有免疫调节、平喘等药理活性，在临床上已经作为药物的指标性活性成分 在临床上已经得到了较广泛的应用。
[0003] 经申请人深入研究发现，具有C,1酱体皂巧母核的化合物可能具有良好的抗肿瘤 的活性。当前对此类C21酱体皂巧的研究内容主要有：根据其理化性质对其进行分离纯化和 分析检测研究、针对其母核进行结构修饰研究、针对其结构特征进行药理活性研究等等。
[0004] 但是，现有的产物还存在生物活性和选择性较低、毒性较高等缺点。
【发明内容】
[0005] 发明目的；一个目的是提供一种含嘲噪骨架的二氨化挫氧朽酸酱体皂巧巧元衍生 物，W解决现有技术存在的上述问题。进一步的目的是提供一种制备所述含嘲噪骨架的二 氨化挫氧朽酸酱体皂巧巧元衍生物的方法。更进一步的目的是提供一种上述含嘲噪骨架的 二氨化挫氧目亏酸酱体皂巧巧元衍生物在制备抗癌药物中的应用。
[0006] 技术方案；一种含嘲噪骨架的二氨化挫氧朽酸酱体皂巧巧元衍生物，结构如式 vni所示，
[0007]
【主权项】
1. 一种含吲哚骨架的二氢吡唑氧肟酸留体皂苷苷元衍生物，其特征在于，结构如式 Vin所示，
其中，R1选自 H、CH3;R2选自 H、CH3;R3选自 H、F ;R4选自 H、CH3。
2. -种制备含吲哚骨架的二氢吡唑氧肟酸留体皂苷苷元衍生物的方法，其特征在于， 所述含吲哚骨架的二氢吡唑氧肟酸留体皂苷苷元衍生物的结构如式VIII所示，
其中，R1选自 H、CH3;R2选自 H、CH3;R3选自 H、F ;R4选自 H、CH3; 所述方法包括如下步骤： 步骤1 :依次向反应容器中加入结构如式I所示的化合物、盐酸水溶液和无水乙醇，充 分反应后，提取结构如式II所示的产物； 步骤2 :在冰水浴作用下，依次向反应容器中加入重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙 醚络合物，及结构如式Π 所示的化合物，制取结构如式III所示的化合物； 步骤3 :在室温搅拌下，依次向反应容器中加入结构如式III所示的化合物、KOH水溶 液、结构如式IV所示的化合物，以及乙醇，充分反应后提取结构如式V所示的化合物； 步骤4:依次将结构如式V所示的化合物、无水乙醇、对肼基苯甲酸甲醋，及冰醋酸加入 到反应容器中，待反应完成后，提取结构如式VI所示的化合物； 步骤5 :将结构如式VI所示的化合物加入到活化羟胺溶液中，充分反应，过滤并提纯结 构如式VII所示的化合物； 步骤6 :在-20±5°C搅拌下，依次向反应容器中加入结构如式VII所示的化合物和二氯 甲烷，并滴加三溴化硼，充分反应，提取目标化合物；
在式IV~式VII中，R1选自H、CH3;R2选自H、CH3;R 3选自H、F ;R4选自H、CH3。
3. 如权利要求2所述的制备含吲哚骨架的二氢吡唑氧肟酸留体皂苷苷元衍生物的方 法，其特征在于，所述步骤1进一步为：依次向反应容器中加入结构如式I所示的化合物、盐 酸水溶液和无水乙醇，搅拌2-3h，回流反应7-9h，TLC跟踪反应，待反应结束后过滤，并将得 到的固体产物依次用盐酸水溶液、蒸馏水、乙醇和蒸馏水洗涤，并将产物溶于无水乙醇，重 结晶提纯。
4. 如权利要求2所述的制备含吲哚骨架的二氢吡唑氧肟酸留体皂苷苷元衍生物的方 法，其特征在于，所述步骤2进一步为：在冰水浴作用下，依次向反应容器中加入重氮甲烷 乙醚混合液、三氟化硼-乙醚络合物，及结构如式II所示的化合物，反应20-40min，回流反 应5-7h，TLC跟踪反应，在反应结束后，过滤并将所得的固体产物依次用盐酸水溶液、蒸馏 水、乙醇和蒸馏水洗涤，再将固体产物溶于无水乙醇，重结晶提纯。
5. 如权利要求2所述的制备含吲哚骨架的二氢吡唑氧肟酸留体皂苷苷元衍生物的方 法，其特征在于，所述步骤3进一步为：在室温搅拌下，依次向反应容器中加入结构如式III 所示的化合物、KOH水溶液、结构如式IV所示的化合物，以及乙醇，搅拌反应3-6h，用盐酸调 节PH，过滤并将得到的固体依次用蒸馏水、乙醇和蒸馏水洗涤。
6. 如权利要求2所述的制备含吲哚骨架的二氢吡唑氧肟酸留体皂苷苷元衍生物的方 法，其特征在于，所述步骤4进一步为：依次将结构如式V所示的化合物、无水乙醇、对肼基 苯甲酸甲酯，及冰醋酸加入到反应容器中，在室温搅拌下，反应20-40min，回流反应5-8h， TLC跟踪反应，反应结束后过滤并将所得的固体产物依次用盐酸水溶液、蒸馏水、乙醇和蒸 馏水洗涤，再将其溶于无水乙醇，重结晶提纯。
7. 如权利要求2所述的制备含吲哚骨架的二氢吡唑氧肟酸留体皂苷苷元衍生物的方 法，其特征在于，所述步骤5进一步为：将等摩尔的盐酸羟按、甲醇钠加入无水甲醇中，加热 搅拌20-40min后，过滤掉固体，得到活化的羟胺溶液，在向其中加入结构如式VI所示的化 合物，回流反应3-5h，TLC跟踪反应，反应结束后过滤并将得到的固体用蒸馏水洗涤，再将 固体产物溶于无水乙醇，重结晶提纯。
8. 如权利要求2所述的制备含吲哚骨架的二氢吡唑氧肟酸留体皂苷苷元衍生物的方 法，其特征在于，所述步骤6进一步为：在-20±5°C搅拌下，依次向反应容器中加入结构如 式VII所示的化合物和二氯甲烷，并滴加三溴化硼，搅拌反应20-40min，在室温条件下反应 8-12h，TLC跟踪反应，反应结束后过滤并将得到的固体用蒸馏水洗涤，再溶于无水乙醇，重 结晶提纯。
9. 一种含吲哚骨架的二氢吡唑氧肟酸留体皂苷苷元衍生物在制备抗癌药物中的应用， 所述含吲哚骨架的二氢吡唑氧肟酸留体皂苷苷元衍生物的结构如式VIII所示，
其中，R1选自 H、CH3;R2选自 H、CH3;R3选自 H、F ;R4选自 H、CH3。
10. -种抗癌药物，其特征在于，包括结构如式VIII所示的化合物及医学上可接受的 载体，
其中，R1选自 H、CH3;R2选自 H、CH3;R3选自 H、F ;R4选自 H、CH3。
【专利摘要】本发明公开了一种含吲哚骨架的二氢吡唑氧肟酸甾体皂苷苷元衍生物、含吲哚骨架的二氢吡唑氧肟酸甾体皂苷苷元衍生物、其制备方法及应用，所述含吲哚骨架的二氢吡唑氧肟酸甾体皂苷苷元衍生物的结构如式VIII所示，其中，R1选自H、CH3；R2选自H、CH3；R3选自H、F；R4选自H、CH3。本发明对人乳腺癌细胞(MCF-7)、宫颈癌细胞(HeLa)、肺癌细胞(A549)和肝癌细胞(HepG2)有明显的抑制作用，同时对人肾上皮细胞(293T)表现出了相当或者优于阳性对照药物Celecoxib的细胞毒性，可以应用于制备抗肿瘤药物。同时，本发明具有更好的生物活性、更高的选择性、更低的毒性以及更短的残效期等优点。
【IPC分类】C07J75-00, A61P35-00, A61K31-58, C07J71-00
【公开号】CN104829684
【申请号】CN201510218935
【发明人】杨永安, 朱海亮, 严晓强, 俞海荣, 钟飞
【申请人】江苏耐雀生物工程技术有限公司
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2015年4月30日