甾体皂苷苷元衍生物,及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成领域，具体涉及一种含噻吩骨架的二氢吡唑磺胺C21甾体皂 苷苷元衍生物，及其制备方法与应用。
【背景技术】
[0002] 噻吩是含硫的杂环化合物，其广泛分布于Asteraceas科（菊科）的许多种中，包 括许多具有已知医药用途的种。据认为天然噻吩化合物在植物化学性防御食草性昆虫和其 它害虫中起着重要的作用。已有人描述天然噻吩在暴露于长波紫外光时具有细胞毒性活 性。光化学研宄表明，噻吩的光毒性主要是因为通过II型光动力学过程产生了毒性的单 氧。
[0003] 磺胺类药物具有多种生物活性，一直是药物化学领域研宄的，其在抗菌、降血压、 利尿等方面有广泛应用。但是，该类药物是抑菌剂，而无杀菌作用，易产生耐药性以及经常 使用会产生许多不良反应，从而使其应用范围受到了极大的限制。而且由于其易产生抗药 性，使用范围已逐渐减小。
[0004] C21甾体皂苷，是从中药通关藤中经过提取分离纯化得到的甾体皂苷类成分，其苷 元是由21个C原子构成的独特甾体皂苷结构，因此称其为C 21甾体皂苷。具有C21甾体皂苷 母核的化合物具有免疫调节、平喘等药理活性，在临床上已经作为药物的指标性活性成分 在临床上已经得到了较广泛的应用。
[0005] 吡唑是一类重要的杂环化合物，广泛分布在自然界中。自从含吡唑环的安替吡啉 被发现具有镇痛、消炎及退热作用以来，该类化合物因其具有高效、低毒，以及其环上取代 基的多方位变换的性质，而在药物领域中得到广泛应用。例如二氢吡唑，是极为重要的含氮 的五元杂环化合物，它具有很多优异的生物活性，比如抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗真菌、抗结 核、杀虫等活性。它是一个具有各种药理特性的结构性存在亚基，存在普遍药用生物活性的 活性化合物先导。除此之外，由于二氢吡唑多是手性的，可以导致环上的取代及分子的构象 具有更大的多变性，因而，具有更好的生物活性潜质。
[0006] 基于上述化合物的各自的特点，如果能够将具有优秀生物活性的噻吩骨架以及磺 胺基团引入到二氢吡唑衍生物中，同时结合具有很好活性的C 21留体皂苷苷元骨架，从而 得到一类新的化合物，并应用于抗癌领域，是值得人们研宄的课题。
【发明内容】
[0007] 发明目的：本发明合成了一系列的含噻吩骨架的二氢吡唑磺胺C21留体皂苷苷元 衍生物，并提供了该类化合物的制备方法以及其在抗肿瘤领域的应用。
[0008] 技术方案：本发明以具有C21留体皂苷母核的化合物为起始化合物，对其进行结构 修饰研宄，得到了一类含噻吩骨架的二氢吡唑磺胺C 21留体皂苷苷元衍生物，并通过药理研 宄，结果表明此类化合物具有显著的抗肿瘤活性。
[0009] 本发明公开了一系列的含噻吩骨架的二氢吡唑磺胺C21甾体皂苷苷元衍生物，该 类化合物具有以下通式：
[0010]
【主权项】
1. 一种含噻吩骨架的二氢吡唑磺胺C21留体皂苷苷元衍生物，其特征在于具有以下通 式：
其中，&为扎013、卩、(：1 或 ;r2Sh、ch3、f、ci 或 fc。
2. -种含噻吩骨架的二氢吡唑磺胺C21留体皂苷苷元衍生物的制备方法，其特征在于 包括以下步骤： 将结构式如式I所示的c21甾体皂苷与稀盐酸、无水乙醇反应，得到如式II所示的C 21 甾体皂苷苷元；将如式II所示的C21留体皂苷苷元与重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙醚 络合物反应，得到如式III所示的晶体状中间物；将如式III所示的中间物与KOH水溶液、 不同取代基的噻吩-2-甲醛、乙醇反应，得到如式IV所示的中间物；将如式IV所示的化合 物与无水乙醇、对肼基苯磺酰胺、乙酸反应，得到如式V所示的中间物；将如式V所示的中间 物与二氯甲烷、三溴化硼反应，得到如式VI所示的晶体状目标化合物，
其中，&为扎013、卩、(：1 或 ;r2Sh、ch3、f、ci 或 fc。
3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于按以下步骤进行： 步骤1，在室温搅拌下，向反应器中加入结构式如I所示的C21留体阜苷Tenacissoside A、稀盐酸、无水乙醇，搅拌0. 5~1. 5h后，接着回流反应7~9h，反应结束后，过滤，将所得 固体洗涤，干燥，重结晶，得到如式II所示的C21留体皂苷苷元； 步骤2,在冰水浴搅拌作用下，向反应器中加入重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙醚 络合物、如式II所示的C21甾体皂苷苷元，搅拌0. 2~lh左右后，再回流反应5~7h，反应 结束后，过滤，将所得固体洗涤，干燥，重结晶，得到如式III所示的中间物； 步骤3,在室温搅拌下，向反应器中加入如式III所示的中间物、KOH水溶液、不同取代 基的噻吩-2-甲醛、乙醇，搅拌反应3~5h后，稀盐酸酸化，调节pH为6~7,过滤，将所得 固体洗涤，干燥，得到如式IV所示的中间物； 步骤4,将如式IV所示的化合物、无水乙醇、对肼基苯磺酰胺、乙酸加入到反应器中，室 温搅拌反应〇. 5~1. 5h后，仍有部分固体不溶，接着回流反应5~7h，反应结束后，过滤，将 固体洗涤，干燥，重结晶，得到如式V所示的中间物； 步骤5，在-25~-15°C搅拌下，向反应器中加入如式V所示的中间物、二氯甲烷，并逐 步滴加三溴化硼，继续搅拌反应〇. 5~1. 5h左右后，室温继续反应10~14h，反应结束后， 过滤，将所得固体洗涤，真空干燥，重结晶，得到如式VI所示的晶体状目标化合物。
4. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的步骤1~步骤4中采用TLC跟踪反 应，展开剂VAeQEt:V PE= 1:2 ;所述的步骤5中采用TLC跟踪反应，展开剂VAeQEt:V正己1:2。
5. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述各步骤中洗涤的方法为：依次用稀 盐酸、蒸馏水、冷乙醇、蒸馏水洗涤。
6. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的重结晶的溶剂为无水乙醇。
7. -种如下式所示的C 21留体皂苷苷元衍生物的应用，其特征在于将其应用于制备抗 肿瘤药物中，
其中，&为扎013、卩、(：1 或 ;r2Sh、ch3、f、ci 或 fc。
【专利摘要】本发明公开了一类含噻吩骨架的二氢吡唑磺胺C21甾体皂苷苷元衍生物，及其制备方法与应用。本发明以具有C21甾体皂苷母核的化合物为起始化合物，对其进行结构修饰研究，得到了如下式所示的化合物其中，R1为H、CH3、F、Cl或Br；R2为H、CH3、F、Cl或Br。并通过药理研究，结果表明此类化合物对人乳腺癌细胞、宫颈癌细胞、肺癌细胞和肝癌细胞有明显的抑制作用。
【IPC分类】C07J71-00, A61P35-00
【公开号】CN104804061
【申请号】CN201510213097
【发明人】魏元刚, 严晓强, 金显友, 钟慧, 杨永安
【申请人】江苏耐雀生物工程技术有限公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2015年4月29日