一类含苯并二噁烷骨架的二氢吡唑磺胺衍生物的合成及在抗癌药物中的应用的制作方法
【专利摘要】一类含苯并二噁烷骨架的二氢吡唑磺胺衍生物的合成，其特征是有如下通式：。本发明的含苯并二噁烷骨架的二氢吡唑磺胺衍生物对人乳腺癌细胞(MCF-7)、宫颈癌细胞(HeLa)、肺癌细胞(A549)、肝癌细胞(HepG2)及基质金属蛋白酶-2(MMP-2)有明显的抑制作用，同时对人肾上皮细胞(293T)表现出了相当或者优于阳性对照药物的细胞毒性。因此本发明的含苯并二噁烷骨架的二氢吡唑磺胺衍生物可以应用于制备抗肿瘤药物。本发明公开了其制法和抗肿瘤生物活性。
【专利说明】一类含苯并二噁烷骨架的二氢吡唑磺胺衍生物的合成及在 抗癌药物中的应用
【发明内容】
[0001]
[0002] 本发明的目的在于提供一类含苯并二噁烷骨架的二氢吡唑磺胺衍生物的合成及 在抗癌药物中的应用
【背景技术】
[0003] 磺胺类药物具有多种生物活性，一直是药物化学领域研究的热点，在抗菌、降血 压、利尿等方面有广泛应用，但是，该类药物是抑菌剂，而无杀菌作用，易产生耐药性以及经 常使用会产生许多不良反应，从而使其应用范围受到了极大的限制。但是由于其易产生抗 药性，使用范围已逐渐减小。但是近年来的文献多次报道了其衍生物的具有除抗菌外其他 方面的活性，其中最显著的是抗肿瘤活性。
[0004] 吡唑是一类重要的杂环化合物，广泛分布在自然界中。自从含吡唑环的安替吡啉 具有镇痛消炎及退热作用被发现以来，该类化合物因其具有高效、低毒，以及其环上取代基 的多方位变换而在药物领域中得到广泛应用。研究发现吡唑类化合物具有消炎、止痛、抑 菌、杀菌、抗高血糖、抗癌、抗凝血剂等药理活性。近年来，许多新型吡唑类医药相继商品化， 对吡唑类化合物的深入研究已成为当今药物设计合成研究的热点之一。
[0005] 2H吡唑是极为重要的含氮的五元杂环化合物，它具有较强的生物活性，比如抗肿 瘤、抗菌、抗病毒、抗真菌、抗结核、杀虫等活性。它是一个具有各种药理特性的结构性存在 亚基，存在普遍药用生物活性的活性化合物先导。更为重要的是：因为2H吡唑多是手性的， 导致环上的取代及分子的构象具有更大的多变性，具有更好的生物活性潜质！ 2H吡唑类 化合物在有机合成和其他领域中的应用越来越广泛，且手性2H吡唑类化合物具有诸多生 物及药理性能，促进了药物的巨大发展，为以后的药物开发研究提供了很大的研究空间，发 展前景非常广阔，因此构建具有2H吡唑结构的杂环体系具有重要的意义，是近几年被关注 的热点。
[0006] 苯并二噁烷骨架中含有2个氧原子，易产生多种非共价键相互作用，如氢键与金 属离子配位等，据文献报道这两个氧原子对配体-受体的紧密结合起重要作用，这对提高 药物的靶向性有着重要意义，具有较大的发展潜力。此外，作为重要的活性中间体，苯并二 噁烷骨架是一种广泛存在于自然界的药效基团，具有抗癌、抗真菌、抗精神病等多种生理活 性。
[0007] 基于此，本发明将不同磺胺以及具有优秀生物活性的苯并二噁烷骨架引入到二氢 吡唑衍生物中，设计合成了一系列含苯并二噁烷骨架的二氢吡唑磺胺衍生物，期望具有更 好的生物活性、更高的选择性、更低的毒性、更长或更短的残效期等。
【发明内容】
[0008] 本发明的技术方案如下：
[0009] -类含苯并二噁烷骨架的二氢吡唑磺胺衍生物的合成，其特征是它有如下通式：
【权利要求】
1. 一类含苯并二噁烷骨架的二氢吡唑磺胺衍生物的合成，其特征是它有如下通式：
一种上述的含苯并二噁烷骨架的二氢吡唑磺胺衍生物的合成，它由下列步骤组成： 步骤1.将3,4二羟基苯甲醛（50臟〇1)溶于2501^无水01^中，然后加入70111111〇1的1， 2-二溴乙烷或者二溴甲烷及25mmol的无水碳酸钾，70°C加热反应30min。然后将反应混合 物加到冰水中，过滤，固体用蒸馏水（3 X 200mL)洗涤，柱层析（洗脱液为V : Vwm = 1 : 8)，得原料2-3。 步骤2.在室温搅拌下，依次向IOOmL的圆底烧瓶中加入不同取代基的苯乙酮 (10. Ommol)、40% KOH水溶液、不同苯并二噁烷甲醛（10. Ommol)、乙醇（50mL)，维持此温继 续搅拌反应4h后，将反应液倒入500mL烧杯中，lmol/L盐酸酸化，过滤，固体依次用lmol/L 盐酸（3 X IOOmL)、蒸馏水（3 X 150mL)、冷乙醇（3 X 50mL)、蒸馏水（3 X IOOmL)洗涤，干燥得 中间体4-38。 步骤3.依次将不同的查尔酮4-38 (4mmo 1)、无水乙醇（25mL)、对肼基苯磺酰胺 (4. 5mmol)、乙酸（I. OmL)加入到50mL的圆底烧瓶中，室温搅拌反应Ih后，仍有部分固体不 溶；将反应烧瓶转移到油浴锅中，回流反应6h，TLC跟踪反应（展开剂V AcOEt : Vpe=I : 2)， 反应结束后，过滤，固体依次用lmol/L盐酸（3X100mL)、蒸馏水（3X150mL)、冷乙醇洗涤 (3X50mL)洗涤，干燥，将得到的固体粗产物溶于无水乙醇重结晶得到晶体状目标化合物 39-73。
2.根据权利要求所述的含苯并二噁烷骨架的二氢吡唑磺胺衍生物的合成及在抗癌药 物中的应用。
【文档编号】C07D405/04GK104230905SQ201410442746
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年8月29日 优先权日:2014年8月29日
【发明者】朱海亮, 严晓强, 邱寒月, 王鹏飞, 王忠长 申请人:南京大学